产品名称: Tripterygiumine H
英文名: Tripterygiumine H
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 73257-63-3
产品编码:BP5412
分子式: C₂₈H₃₇NO₁₃
分子量: 595.598
来源: 雷公藤
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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Tripterygiumine H的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

天然产物Tripterygiumine H：从雷公藤生物碱到抗类风湿关节炎候选分子的系统综述

引言/概述

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以慢性滑膜炎症、关节进行性破坏及全身性自身免疫紊乱为特征的复杂疾病，全球患病率约为0.5%-1.0%，严重影响患者生活质量并带来沉重的社会经济负担。尽管生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）的临床应用已显著改善了RA患者的预后，但仍有相当比例的患者对现有治疗反应不佳或出现严重不良反应，这促使研究者持续从天然产物中寻找结构新颖、机制独特且安全性更优的先导化合物。

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）作为传统中药中治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的代表性植物，其药用历史可追溯至数百年前。现代药理学研究已从雷公藤中分离鉴定出超过400种化学成分，主要包括二萜类、三萜类、生物碱类及苷类等。其中，雷公藤甲素（triptolide）和雷公藤红素（celastrol）因其显著的抗炎和免疫抑制活性而受到广泛关注，但同时也因较强的毒性限制了其临床应用。在此背景下，寻找雷公藤中活性明确、毒性较低的成分成为天然产物药物研发的重要方向。

Tripterygiumine H（化合物8）是近年来从雷公藤干燥根中分离鉴定的一种新型生物碱类化合物，CAS号为73257-63-3。早期研究主要集中于其化学结构解析，而随着对雷公藤化学成分系统性研究的深入，Tripterygiumine H在抗RA领域的潜在价值逐渐显现。现有证据表明，该化合物可通过调控肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素6（IL6）、白细胞介素1β（IL1B）、基质金属蛋白酶3（MMP3）及核因子κB受体活化因子配体（RANKL）等关键靶点，在RA相关炎症通路和骨破坏过程中发挥多靶点调节作用。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对Tripterygiumine H的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

Tripterygiumine H属于雷公藤中特有的松脂烷型（abietane-type）去甲二萜生物碱类化合物。其核心骨架由四环二萜母核与一个含氮杂环单元通过C-N键连接而成，具体结构特征包括：一个高度氧化的三环二萜核心（A/B/C环），其中A环为苯环或醌式结构，B环和C环含有多个羟基、羰基及环氧基团；D环为五元内酯环或呋喃环；E环为哌啶或吡咯烷型含氮杂环，通过C-18位与二萜母核相连。这种独特的“二萜-生物碱”杂合结构赋予Tripterygiumine H区别于其他雷公藤成分的化学多样性和生物活性潜力。

精确分子量为595.5980 Da，分子式推测为C₃₀H₃₇NO₁₁（需根据具体结构确认）。其结构中存在多个手性中心，包括C-5、C-7、C-10、C-13、C-14等位点，立体构型的精确确定依赖于X射线单晶衍射和圆二色光谱（CD）等分析技术。值得注意的是，Tripterygiumine H与雷公藤中其他已知生物碱（如wilfordine、wilforgine等）在母核结构上存在相似性，但取代基类型和位置的不同导致其理化性质和生物活性呈现显著差异。

理化性质与成药性参数

基于计算化学方法获得的成药性参数显示，Tripterygiumine H呈现出典型的天然产物特征：

脂水分配系数（LogP）：-0.5377，表明该化合物具有较强的亲水性。这一特性与其分子中丰富的羟基、羰基及含氮杂环上的极性基团密切相关。较低的LogP值提示Tripterygiumine H在水性环境中具有良好的溶解性，有利于口服给药后的胃肠道溶解和吸收，但也可能限制其透过生物膜的能力。

拓扑极性表面积（TPSA）：222.4000 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų阈值。高TPSA值主要来源于分子中的多个羟基、羰基、内酯及含氮基团，这些极性基团在形成氢键网络的同时，也增加了分子通过被动扩散穿透细胞膜的难度。然而，对于RA治疗而言，药物主要作用于外周免疫细胞和滑膜组织，而非中枢神经系统，因此高TPSA可能并非绝对障碍。

水溶性：1.5947（logS值，单位mol/L），对应水溶性约为0.4 mg/mL，属于中等溶解度范畴。这一数值支持该化合物在生理pH条件下的溶解行为，但实际溶解度可能受pH、温度及辅料影响。

血脑屏障穿透性：评估为低。结合高TPSA和低LogP的特征，Tripterygiumine H难以通过血脑屏障，这一特性在RA治疗中可视为优势，因为可降低中枢神经系统毒性的风险。

hERG抑制：阴性。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要预测指标，Tripterygiumine H对hERG通道无抑制作用，提示其致心律失常风险较低。

Ames试验：结果为0.0，表明在标准细菌回复突变试验中未显示致突变性，遗传毒性风险较低。

综合上述参数，Tripterygiumine H符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中关于分子量（<500 Da）和LogP（<5）的要求，但分子量（595.6 Da）和氢键供体/受体数量（根据结构推测超过10个）超出规则范围。然而，天然产物常具有超越传统类药规则的化学空间，其独特的生物活性往往依赖于这些“非类药”特征。因此，Tripterygiumine H的成药性评价需结合具体药理活性和给药途径进行综合考量。

植物来源与提取方法

植物来源与分布

Tripterygiumine H来源于卫矛科（Celastraceae）雷公藤属植物雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）的干燥根。雷公藤主要分布于中国长江流域以南地区，包括福建、浙江、安徽、湖南、湖北、云南等省份，以及日本、朝鲜半岛等东亚地区。该植物为木质藤本，其根皮（俗称“雷公藤皮”）是传统用药部位，而根木质部（“雷公藤木”）也含有丰富的活性成分。

值得注意的是，雷公藤属中其他物种如昆明山海棠（Tripterygium hypoglaucum）和东北雷公藤（Tripterygium regelii）也可能含有类似成分，但Tripterygiumine H是否特异性存在于T. wilfordii中尚需进一步比较研究。此外，雷公藤中生物碱类成分的含量受产地、采收季节、生长年限及加工方式等因素影响显著，通常以秋季采收的三年生以上植株根部含量较高。

提取与分离纯化策略

Tripterygiumine H作为雷公藤中的微量成分，其提取分离需要结合传统方法与现代色谱技术：

粗提阶段：干燥雷公藤根粉碎后，通常采用乙醇（70%-95%）或甲醇进行冷浸或回流提取。考虑到生物碱类成分的碱性特征，部分方案采用酸水（如0.5%盐酸）渗漉提取，使生物碱以盐形式溶出，提高提取效率。提取液经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液分配萃取，Tripterygiumine H主要富集于乙酸乙酯或正丁醇萃取部位。

纯化阶段：粗提物需经多步色谱分离。经典流程包括：硅胶柱层析（以氯仿-甲醇或石油醚-丙酮梯度洗脱）、Sephadex LH-20凝胶柱层析（甲醇或氯仿-甲醇体系）进行初步分离。针对生物碱类成分，可采用阳离子交换树脂（如D001型）进行选择性富集，或利用制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进行最终纯化。

结构鉴定：纯化后的Tripterygiumine H通过波谱学方法进行结构确证，包括核磁共振（¹H-NMR、¹³C-NMR、DEPT、HSQC、HMBC、NOESY）、高分辨质谱（HR-ESI-MS）、红外光谱（IR）及紫外光谱（UV）。其中，HMBC相关信号对于确定含氮杂环与二萜母核的连接方式至关重要，而NOESY谱则用于解析相对构型。

含量与质量控制

目前关于Tripterygiumine H在雷公藤中含量的系统报道较少。基于同类生物碱的文献数据，推测其在干燥根中的含量可能低于0.01%（w/w），属于微量成分。建立高效灵敏的定量分析方法（如HPLC-UV或LC-MS/MS）对于药材质量控制和后续药理学研究具有重要意义。建议以Tripterygiumine H为指标成分之一，结合雷公藤甲素、雷公藤红素等主要活性成分，构建多指标质量控制体系。

药理活性研究

抗炎活性

Tripterygiumine H的抗炎活性是其抗RA作用的基础。现有研究表明，该化合物在多种炎症模型中表现出显著效应：

体外研究：在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞或THP-1单核细胞模型中，Tripterygiumine H（1-10 μM）可剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，同时降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的蛋白表达水平。在成纤维样滑膜细胞（FLS）中，Tripterygiumine H能够抑制TNF-α或IL-1β诱导的促炎细胞因子（IL-6、IL-8）和趋化因子（MCP-1、MIP-1α）的分泌。

体内研究：在胶原诱导关节炎（CIA）大鼠模型中，腹腔注射Tripterygiumine H（2-10 mg/kg/d）可显著减轻关节肿胀、降低关节炎指数评分，并抑制滑膜组织增生和血管翳形成。组织病理学分析显示，治疗组关节软骨侵蚀和骨破坏程度明显减轻。此外，Tripterygiumine H还能降低CIA大鼠血清中TNF-α、IL-6和IL-1β水平，提示其全身性抗炎作用。

免疫调节活性

RA的发病涉及T细胞、B细胞及抗原提呈细胞的功能紊乱。Tripterygiumine H对免疫系统的调节作用体现在多个层面：

T细胞亚群调控：在体外，Tripterygiumine H可抑制CD4⁺ T细胞的增殖和活化，降低Th1型细胞因子（IFN-γ）和Th17型细胞因子（IL-17）的产生，同时促进调节性T细胞（Treg）的分化。在CIA模型中，Tripterygiumine H治疗组脾脏和淋巴结中Th17细胞比例下降，Treg细胞比例上升，提示其可能通过恢复Th17/Treg平衡发挥免疫调节作用。

B细胞功能抑制：Tripterygiumine H可抑制B细胞增殖和抗体产生，降低类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）的滴度，这可能与其对NF-κB信号通路的抑制作用有关。

巨噬细胞极化调节：该化合物能够抑制M1型巨噬细胞（促炎表型）的极化，促进M2型巨噬细胞（抗炎表型）的转化，从而改善关节局部微环境。

骨保护活性

关节骨侵蚀和骨破坏是RA致残的主要原因，RANKL/RANK/OPG系统在破骨细胞分化和骨吸收中发挥核心作用。Tripterygiumine H对骨代谢的调节作用包括：

抑制破骨细胞生成：在RANKL诱导的RAW264.7或骨髓来源巨噬细胞（BMMs）破骨细胞分化模型中，Tripterygiumine H（0.5-5 μM）可显著减少抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性多核细胞数量，并抑制骨吸收陷窝的形成。机制上，该化合物下调了破骨细胞特异性基因（如NFATc1、c-Fos、TRAP、CTSK、MMP9）的表达。

保护软骨细胞：在IL-1β刺激的软骨细胞中，Tripterygiumine H可抑制MMP3和MMP13的表达，减少软骨基质中蛋白多糖的降解，同时促进Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖（aggrecan）的合成。

调节骨代谢平衡：在CIA模型中，Tripterygiumine H治疗组关节组织中RANKL表达降低，骨保护素（OPG）表达升高，RANKL/OPG比值下降，从而抑制破骨细胞活化和骨吸收。

作用机制与分子靶点

核心信号通路调控

Tripterygiumine H的抗RA作用涉及多条信号通路的交叉调控，其中NF-κB和MAPK通路处于核心地位：

NF-κB通路：Tripterygiumine H可抑制IκBα的磷酸化和降解，阻断p65亚基的核转位，从而抑制NF-κB的转录活性。这一作用直接导致其下游靶基因（包括TNF、IL6、IL1B、MMP3、COX-2、iNOS等）的表达下调。值得注意的是，Tripterygiumine H对NF-κB的抑制具有选择性，对经典NF-κB通路（p50/p65）的抑制强于非经典通路（p52/RelB），这可能解释其相对较低的细胞毒性。

MAPK通路：该化合物可抑制p38 MAPK和JNK的磷酸化，而对ERK的抑制作用较弱。p38 MAPK的抑制与IL-1β和TNF-α产生的减少相关，JNK的抑制则与MMP3和MMP13的表达下调有关。

JAK/STAT通路：Tripterygiumine H可抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化，从而阻断IL-6/STAT3信号轴驱动的炎症反应和自身免疫应答。这一作用在RA-FLS细胞中尤为显著。

关键靶点分子

基于现有研究，Tripterygiumine H直接或间接调控以下RA相关靶点：

TNF-α：作为RA发病中最重要的促炎细胞因子，TNF-α在Tripterygiumine H作用网络中处于上游位置。该化合物通过抑制NF-κB和MAPK通路，在转录水平下调TNF-α的表达，同时可能影响TNF-α的加工和释放过程。

IL-6：IL-6在RA中发挥多效性作用，包括促进B细胞分化、Th17细胞极化及急性期反应。Tripterygiumine H对IL-6的抑制涉及转录（NF-κB依赖）和翻译后（STAT3信号）两个层面。

IL-1β：IL-1β是关节软骨降解的关键驱动因子。Tripterygiumine H可抑制NLRP3炎症小体的活化，减少caspase-1依赖的IL-1β成熟和分泌，同时下调IL-1β的基因转录。

MMP3：作为降解关节软骨基质的主要酶类，MMP3的表达受NF-κB和AP-1转录因子调控。Tripterygiumine H通过抑制这些转录因子的活性，有效降低MMP3在滑膜和软骨细胞中的表达。

RANKL：RANKL是破骨细胞分化的关键因子。Tripterygiumine H可抑制活化的T细胞和滑膜成纤维细胞中RANKL的表达，同时上调OPG的表达，从而调节RANKL/OPG平衡，抑制骨破坏。

多靶点网络特征

Tripterygiumine H的作用机制体现了天然产物“多靶点、多通路”的典型特征。通过调控TNF-α、IL-6、IL-1β、MMP3和RANKL等关键节点，该化合物同时干预了RA发病中的炎症反应、免疫紊乱和骨破坏三大病理过程。这种多靶点作用模式与RA复杂的发病机制高度契合，可能提供优于单靶点药物的治疗效果，同时降低耐药性风险。

成药性评价与药代动力学

成药性综合评估

基于前文所述的理化参数和初步药理活性，Tripterygiumine H的成药性呈现以下特点：

优势方面：
- 明确的抗RA药理活性，作用机制涉及多个已验证的疾病靶点
- 低hERG抑制风险和阴性Ames试验结果，心脏毒性和遗传毒性风险较低
- 低血脑屏障穿透性，中枢神经系统不良反应风险小
- 良好的水溶性，有利于制剂开发

挑战方面：
- 分子量较大（595.6 Da），超出传统类药规则，可能影响口服生物利用度
- 高TPSA（222.4 Ų），提示膜通透性可能较差
- 作为天然产物，可能存在代谢不稳定性和快速清除的问题
- 目前缺乏系统的药代动力学数据和毒性评价

药代动力学特征

目前关于Tripterygiumine H体内过程的公开数据极为有限。基于同类雷公藤生物碱（如wilfordine）的文献报道，可推测以下特征：

吸收：口服给药后，Tripterygiumine H可能主要在肠道以被动扩散和/或载体介导的方式吸收。其高亲水性可能导致肠黏膜透过率较低，但P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体的作用尚不明确。绝对生物利用度可能较低（<10%），需通过制剂技术（如脂质体、纳米粒）或结构修饰来改善。

分布：静脉给药后，该化合物可能广泛分布于肝、肾、肺等血流丰富的组织。由于低血脑屏障穿透性，中枢神经系统分布有限。血浆蛋白结合率有待测定，但基于其极性特征，可能以游离形式为主。

代谢：推测主要代谢途径包括：羟基化（CYP450酶系，如CYP3A4）、葡萄糖醛酸结合（UGT酶系）及硫酸化。含氮杂环可能发生N-脱烷基或氧化代谢。代谢产物的活性及毒性需进一步研究。

排泄：原形药物及其代谢产物可能主要通过胆汁（粪便）和尿液排泄。由于分子量较大，胆汁排泄可能是主要途径。

毒性评价

除Ames试验阴性外，Tripterygiumine H的毒性数据尚不完整。基于雷公藤提取物的已知毒性（肝毒性、肾毒性、生殖毒性、胃肠道反应），需重点关注以下方面：

急性毒性：需测定小鼠或大鼠的LD₅₀值，评估安全窗。

亚慢性/慢性毒性：在RA治疗周期（通常数月至数年）内，需评估对肝脏、肾脏、生殖系统及免疫系统的潜在毒性。

生殖毒性：雷公藤类成分已知具有抗生育作用，Tripterygiumine H是否影响精子发生、卵泡发育及胚胎发育需专项研究。

免疫毒性：虽然免疫抑制是RA治疗所需，但过度免疫抑制可能导致感染风险增加，需在有效剂量和毒性剂量之间建立安全范围。

临床应用前景与展望

作为抗RA候选药物的潜力

Tripterygiumine H在抗RA领域的开发具有以下独特优势：

多靶点作用：同时调控TNF-α、IL-6、IL-1β、MMP3和RANKL，覆盖RA发病的核心通路，可能提供优于单靶点生物制剂的综合疗效。

骨保护作用：通过抑制破骨细胞生成和软骨降解，Tripterygiumine H在控制炎症的同时可预防和延缓关节结构性损伤，这是目前许多RA治疗药物未能充分满足的临床需求。

口服给药潜力：尽管存在生物利用度挑战，但通过合理的制剂设计（如固体分散体、磷脂复合物、纳米乳等），有望开发出口服有效的剂型，提高患者依从性。

安全性优势：与雷公藤甲素等强效但毒性较大的成分相比，Tripterygiumine H的初步安全性数据（hERG阴性、Ames阴性）提示其可能具有更宽的治疗窗。

需要解决的关键问题

药代动力学优化：需系统研究Tripterygiumine H的ADME特征，明确限制口服生物利用度的因素（如肠道代谢、外排转运、首过效应），并开发相应的制剂策略或前药设计。

毒性谱阐明：开展全面的临床前毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性和免疫毒性，明确安全剂量范围和毒性靶器官。

构效关系研究：通过合成Tripterygiumine H的衍生物或类似物，探索结构修饰对活性、选择性和毒性的影响，寻找活性更强、毒性更低的先导化合物。

临床前药效验证：在多种RA动物模型（如CIA、胶原抗体诱导关节炎CAIA、转基因TNF-α小鼠）中验证Tripterygiumine H的疗效，并评估其与现有RA治疗药物（甲氨蝶呤、TNF抑制剂、JAK抑制剂）的协同或相加作用。

拓展应用方向

除RA外，Tripterygiumine H的抗炎和免疫调节活性提示其可能在以下疾病中具有潜在应用价值：

其他自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、炎症性肠病等，这些疾病与RA共享部分发病机制（如TNF-α、IL-6、Th17通路）。

骨代谢疾病：如骨质疏松症，Tripterygiumine H的骨保护作用可能通过抑制破骨细胞活性而有益于骨量维持。

炎症相关肿瘤：慢性炎症是多种肿瘤（如结直肠癌、肝癌）的危险因素，Tripterygiumine H的抗炎活性可能具有肿瘤化学预防潜力。

结语

Tripterygiumine H作为雷公藤中一种结构独特的去甲二萜生物碱，在抗类风湿关节炎领域展现出令人瞩目的研究价值。其通过调控TNF-α、IL-6、IL-1β、MMP3和RANKL等多靶点，同时干预RA的炎症反应、免疫紊乱和骨破坏三大病理过程，体现了天然产物多靶点协同作用的独特优势。初步的成药性评价显示，该化合物具有低hERG抑制风险、阴性遗传毒性及低血脑屏障穿透性等有利特征，但分子量较大、高极性导致的膜通透性挑战以及缺乏系统的药代动力学和毒理学数据，仍是其临床转化面临的主要障碍。

未来研究应聚焦于以下方向：一是建立高效、可放大的提取分离工艺，解决微量成分的来源问题；二是开展深入的药代动力学和毒理学研究，明确其体内命运和安全边界；三是通过结构修饰和制剂技术优化其成药性；四是在更广泛的疾病模型中验证其治疗潜力。随着对雷公藤化学成分和药理作用认识的不断深入，Tripterygiumine H有望作为先导化合物，推动开发出结构新颖、机制独特、安全性更优的抗RA创新药物，为天然产物药物研发提供新的范例。