扁蒴藤素

中文名：扁蒴藤素
英文名: Pristimerin
中文别名: 萹蒴藤素；扁塑藤素
英文别名:
Cas 号: 1258-84-0
产品编码：BP1144
分子式: C₃₀H₄₀O₄
分子量: 464.646
来源: 雷公藤

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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扁蒴藤素的HPLC图谱

扁蒴藤素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，三萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学和药理学研究的热点。扁蒴藤素（Pristimerin），一种从卫矛科（Celastraceae）和翅子藤科（Hippocrateaceae）植物中分离得到的醌甲基三萜类化合物，近年来因其卓越且多样的药理活性，特别是其显著的抗肿瘤潜力，引起了研究者的广泛关注。其CAS号为1258-84-0，分子量为464.6460。早期研究揭示了其抗炎、抗菌和抗疟活性，而近二十年的研究则将其推向了肿瘤药理学的前沿。尤为引人注目的是，扁蒴藤素被鉴定为一种高效且可逆的单酰基甘油脂肪酶（MGL）抑制剂，其IC50值达到93 nM。MGL是内源性大麻素系统降解2-花生四烯酸甘油（2-AG）的关键酶，其抑制与镇痛、抗炎及潜在的抗肿瘤效应相关。此外，研究已证实扁蒴藤素可通过作用于多个关键分子靶点，如MCL1、BCL2、STAT3、MMP2等，在多条信号通路上发挥抗肿瘤作用。本文旨在系统综述扁蒴藤素的化学结构、植物来源、药理活性、多靶点作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

扁蒴藤素属于醌甲基三萜家族，其化学名称为(20α)-3-羟基-2-氧代-24-去甲酯-1(10),3,5,7-弗里德兰四烯-29-酸。其核心结构为高度氧化的五环三萜骨架（A/B/C/D/E环），具体特征包括：A环上存在一个关键的邻醌甲基结构（醌-烯酮系统），这是其发挥多种生物活性的重要药效团；C-3位为羟基；C-23位通常以羧基形式存在，有时也以甲酯形式存在（即其类似物Celastrol，雷公藤红素）。其分子式为C30H40O4。

从理化性质分析，扁蒴藤素呈现出典型的疏水性特征。其计算脂水分配系数（LogP）为6.1196，表明其具有高度的亲脂性。与此一致，其水溶性极低，仅为0.0022 mg/mL，这为其制剂开发带来了首要挑战。其拓扑极性表面积（TPSA）为63.6 Ų，相对较小，进一步印证了其疏水特性。这些性质决定了扁蒴藤素在生物体内易于穿透细胞膜，但也可能导致其口服吸收差、体内分布具有组织选择性以及需要特殊剂型（如纳米制剂、脂质体）来提高生物利用度。初步的成药性预测显示，其具有较高的血脑屏障透过潜力，这为其应用于中枢神经系统相关疾病（如胶质瘤）提供了可能。此外，其hERG抑制风险预测为阴性，Ames试验预测值为0.0，提示其潜在的致心律失常和遗传毒性风险较低，为其安全性评价提供了初步的有利信息。

植物来源与提取方法

扁蒴藤素主要存在于卫矛科和翅子藤科的多种植物中。其名称来源于最初分离得到的植物来源，但实际分布更广。常见的富含扁蒴藤素的植物包括：
1. 扁蒴藤属（Pristimera spp.）：如Pristimera indica，是该化合物的经典来源。
2. 美登木属（Maytenus spp.）：例如Maytenus heterophylla（非洲美登木）、Maytenus senegalensis等。
3. 雷公藤属（Tripterygium spp.）：著名的药用植物雷公藤（Tripterygium wilfordii）中也含有扁蒴藤素及其类似物雷公藤红素。
4. 裸实属（Gymnosporia spp.） 和 Salacia spp. 等属植物。

从植物材料中提取扁蒴藤素通常采用有机溶剂萃取法。常见的流程如下：首先将干燥的植物根皮或茎皮粉碎，然后用中等极性到极性的有机溶剂（如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或不同比例的混合溶剂）进行浸提或回流提取。粗提物经过减压浓缩后，利用多种色谱技术进行分离纯化，包括硅胶柱层析、反相柱层析（如ODS）、高效液相色谱（HPLC）以及薄层色谱（TLC）等。由于其含量通常较低，且植物中常存在结构相似的醌甲基三萜类化合物（如雷公藤红素、Tingenone等），分离纯化过程需要精细的溶剂系统选择和多次色谱步骤。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等制备型分离技术也被应用于提高分离效率和产率。此外，为了满足深入研究的需求，全合成及结构修饰研究也在进行中，旨在解决天然来源有限的问题并优化其理化与药理性质。

药理活性研究

扁蒴藤素展现出广泛的药理活性，其中最为深入和引人瞩目的是其抗肿瘤作用。

1. 抗肿瘤活性：
大量体外和体内研究证实，扁蒴藤素对多种人类肿瘤细胞系具有强大的增殖抑制和诱导凋亡作用，包括但不限于：
- 乳腺癌：对雌激素受体阳性（ER+）和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞均有效，能抑制细胞增殖、迁移和侵袭。
- 前列腺癌：对雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌细胞均有毒性，可诱导细胞周期阻滞和凋亡。
- 卵巢癌：能克服化疗耐药，与常规化疗药物产生协同作用。
- 肺癌：抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌细胞的生长。
- 肝癌：通过诱导凋亡和自噬抑制肝癌细胞增殖。
- 血液系统恶性肿瘤：对多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤细胞表现出显著活性。
- 其他实体瘤：如胶质瘤、胰腺癌、结直肠癌等。

其抗肿瘤活性不仅体现在直接杀伤肿瘤细胞，还表现在抑制肿瘤血管生成、侵袭和转移等多个环节。

2. 抗炎与免疫调节活性：
扁蒴藤素通过抑制核因子κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等关键炎症转录因子的活性，下调环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及多种促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的表达，从而发挥强大的抗炎作用。这在类风湿性关节炎、骨关节炎和炎症性肠病等动物模型中得到了验证。

3. 抗菌与抗寄生虫活性：
早期研究显示，扁蒴藤素对某些革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和分枝杆菌有抑制作用。此外，它还具有抗疟原虫和抗利什曼原虫的活性。

4. 其他活性：
包括神经保护、抗肥胖（通过抑制MGL调节能量代谢）以及潜在的抗纤维化作用等。

作用机制与分子靶点

扁蒴藤素的药理作用，尤其是抗肿瘤作用，是通过作用于多个分子靶点和信号通路网络实现的，体现了天然产物多靶点作用的特性。

1. 核心酶抑制：单酰基甘油脂肪酶（MGL）抑制
扁蒴藤素是高效、可逆的MGL抑制剂（IC50 = 93 nM）。抑制MGL会导致内源性大麻素2-AG水平升高，从而激活大麻素CB1和CB2受体。在肿瘤微环境中，这不仅能产生直接的抗增殖和促凋亡效应，还能调节免疫细胞功能和抑制肿瘤相关炎症，是其多效性的重要基础之一。

2. 关键抗肿瘤作用靶点：
- 凋亡调节靶点：扁蒴藤素能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如BAX，破坏线粒体膜电位，导致细胞色素C释放，从而激活Caspase级联反应，诱导肿瘤细胞内在凋亡途径。
- 信号转导与转录激活靶点：扁蒴藤素是STAT3信号通路强有力的抑制剂。它能抑制STAT3的磷酸化（激活）、核转位及其下游靶基因（如Cyclin D1, BCL2, MMP2, VEGF）的转录，从而抑制细胞增殖、存活、血管生成和转移。
- 细胞周期与DNA损伤靶点：研究显示扁蒴藤素可抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性，干扰DNA复制与修复，导致DNA损伤和细胞周期阻滞（通常在G1或G2/M期）。
- 侵袭转移相关靶点：通过抑制基质金属蛋白酶-2和-9（MMP2, MMP9）的表达和活性，扁蒴藤素能有效降低肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
- 缺氧与应激反应靶点：扁蒴藤素可抑制缺氧诱导因子-1α（HIF1A）的稳定性和转录活性，从而削弱肿瘤细胞在缺氧环境下的适应能力和血管生成信号。
- 激酶与受体靶点：它能抑制细胞外信号调节激酶1/2（MAPK1/ERK2）的活性，干扰生长因子信号通路。此外，对雌激素受体（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的调节作用，是其用于激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）治疗的潜在机制。

3. 上游调控机制：
扁蒴藤素的许多作用可追溯至其对上游关键调节因子的影响。最突出的是其对蛋白酶体活性的抑制。扁蒴藤素能与20S蛋白酶体的β5亚基（糜蛋白酶样活性位点）结合，抑制其功能，导致细胞内错误折叠和调节蛋白（如IκBα、p27等）的积累，进而抑制NF-κB通路、诱导细胞周期阻滞和凋亡。此外，它还能诱导活性氧（ROS）的过量产生，导致氧化应激介导的细胞损伤。

综上所述，扁蒴藤素通过“一石多鸟”的方式，同时干扰肿瘤细胞的存活、增殖、代谢、侵袭和免疫逃逸等多个关键环节，这可能是其高效且不易产生耐药性的原因。

成药性评价与药代动力学

尽管扁蒴藤素在体外显示出卓越的生物活性，但其成药性（Drug-likeness）方面存在明显挑战，这主要源于其不利的理化性质。

1. 成药性挑战：
- 溶解性与渗透性：极高的LogP值和极低的水溶性是其面临的首要障碍。这导致其口服生物利用度极低，限制了传统口服给药途径的应用。
- 药代动力学性质：有限的动物药代动力学研究（主要在啮齿类动物中进行）表明，扁蒴藤素口服吸收差，体内清除较快，分布容积大，可能主要分布于脂肪组织、肝脏等。其代谢途径尚不完全清楚，可能涉及肝脏CYP450酶系的氧化还原反应以及葡萄糖醛酸结合等II相结合反应。
- 潜在毒性：作为强效的蛋白酶体抑制剂和ROS诱导剂，扁蒴藤素在有效剂量下可能对正常细胞，尤其是快速增殖的细胞（如骨髓细胞、胃肠道上皮细胞）产生毒性。其类似物雷公藤红素在临床试验中已观察到肝毒性和心脏毒性等副作用，提示扁蒴藤素也需进行系统的临床前安全性评价。

2. 制剂策略与结构优化：
为了克服这些障碍，研究者们主要从两个方面着手：
- 新型递药系统：这是目前最活跃的研究领域。利用纳米技术将扁蒴藤素封装于脂质体、聚合物纳米粒、胶束、纳米乳或固体脂质纳米粒中，可以显著提高其水溶性、稳定性，改善其药代动力学行为，实现靶向递送（如通过EPR效应被动靶向肿瘤，或通过表面修饰主动靶向），并可能降低全身毒性。例如，扁蒴藤素脂质体在乳腺癌和前列腺癌模型中显示出增强的抗肿瘤效果和降低的毒性。
- 结构修饰与类似物开发：通过对扁蒴藤素的母核结构进行化学修饰，如改造C-23位的羧基（成酯、成酰胺）、修饰A环的醌甲基结构或引入亲水性基团，旨在在保留或提高活性的同时，改善其水溶性和药代动力学性质。已有研究报道了一些具有改进活性和选择性的半合成衍生物。

临床应用前景与展望

扁蒴藤素作为一种多靶点、高活性的天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但转化之路仍需克服诸多挑战。

1. 潜在临床应用方向：
- 抗肿瘤治疗：这是最主要的应用方向。鉴于其多靶点特性，扁蒴藤素可能对多种难治性、耐药性或转移性肿瘤有效。它有望作为单一疗法或与现有化疗、靶向治疗及免疫治疗药物联合使用，以增强疗效、克服耐药。针对MGL的抑制，也为治疗与内源性大麻素系统失调相关的肿瘤提供了新思路。
- 抗炎与自身免疫性疾病：基于其强大的NF-κB和STAT3抑制活性，扁蒴藤素可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病等慢性炎症和自身免疫性疾病。
- 代谢性疾病：其MGL抑制活性提示其在调节能量平衡、治疗肥胖及相关代谢综合征方面具有潜力。
- 神经保护：其抗炎、抗氧化特性以及良好的血脑屏障透过性，使其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗中值得探索。

2. 未来研究重点与展望：
- 深入机制研究：进一步阐明其在不同疾病模型中的精确分子机制，特别是其多靶点之间的协同关系以及在不同细胞和组织环境中的特异性。
- 系统药代动力学与毒理学研究：开展符合GLP规范的临床前药代动力学、组织分布、代谢产物鉴定以及长期毒性、生殖毒性、遗传毒性等全面安全性评价，是推进其进入临床试验的必经之路。
- 先进制剂技术的临床转化：推动基于扁蒴藤素的纳米制剂、靶向制剂从实验室研究走向中试放大和临床前评价，解决其递送难题。
- 合理的联合用药策略：探索扁蒴藤素与现有标准疗法（如紫杉醇、顺铂、免疫检查点抑制剂等）的最佳联合方案、时序和剂量，以期在临床试验中取得突破。
- 生物标志物开发：寻找能够预测患者对扁蒴藤素治疗反应的生物标志物，有助于实现个体化精准医疗。

结语

扁蒴藤素作为一种源自植物的醌甲基三萜化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗肿瘤、抗炎等多个重大疾病领域展现出巨大的治疗潜力。其作为高效MGL抑制剂的新身份，更拓宽了其药理作用的维度。尽管其固有的理化性质缺陷和潜在的毒性构成了其向药物转化的主要瓶颈，但现代药剂学技术（尤其是纳米递药系统）和药物化学的结构修饰策略为克服这些障碍提供了有力工具。未来，通过多学科交叉合作，深入开展其系统药理学研究，优化其成药性，并探索合理的临床开发路径，扁蒴藤素有望从一种有前景的天然先导化合物，成功转化为用于临床治疗的创新药物，为人类健康事业贡献其独特价值。其研究历程也再次印证了从天然产物中发掘多靶点药物先导物，仍是应对复杂疾病挑战的有效策略之一。