Hexadesacetyleuomynine

产品名称: Hexadesacetyleuomynine
英文名: Hexadesacetyleuomynine
中文别名:
英文别名: Euonymine, hexadeacetyl-
Cas 号: 33458-84-3
产品编码:BP5411
分子式: C₂₆H₃₅NO₁₂
分子量: 553.561
来源: 雷公藤
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

Hexadesacetyleuomynine的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。中国传统医学的宝库中，雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）作为一种历史悠久且疗效显著的中草药，其药用价值早已被广泛认知。雷公藤味苦、辛，性寒，有大毒，归肝、肾经，具有祛风湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效，临床上常用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等多种自身免疫性疾病和炎症性疾病。然而，其显著的毒性，尤其是对生殖系统、肝脏、肾脏及血液系统的毒副作用，极大地限制了其临床应用范围。

现代药理学研究表明，雷公藤的复杂化学成分是其药理活性和毒性的物质基础。其中，二氢沉香呋喃型倍半萜类化合物是雷公藤中一类特征性成分，也是其主要的活性与毒性成分。这类化合物结构独特，常含有多个乙酰基、苯甲酰基等取代基，呈现出多样的生物活性，如免疫抑制、抗炎、抗肿瘤、抗生育等。Hexadesacetyleuomynine（简称HDE），作为一种从雷公藤干燥根中分离得到的含氮二氢沉香呋喃衍生物，其结构特征在于母核上的乙酰基数量显著少于其他同类化合物（如雷公藤甲素、雷公藤红素等），这一结构差异可能赋予其独特的药理活性谱和毒性特征。

近年来，随着对雷公藤化学成分的深入挖掘和活性筛选技术的进步，HDE逐渐进入研究者的视野。初步研究显示，HDE对多种肿瘤细胞株，特别是淋巴瘤细胞，表现出显著的增殖抑制活性。淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。尽管现有的化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等手段取得了长足进步，但耐药性、复发率高以及严重的毒副作用仍是临床面临的巨大挑战。因此，寻找结构新颖、作用机制独特、毒副作用低的抗淋巴瘤天然产物具有重要的科学意义和临床价值。本文旨在系统综述HDE的化学结构、理化性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

Hexadesacetyleuomynine（HDE）属于二氢沉香呋喃（dihydroagarofuran）型倍半萜类化合物。其核心骨架是由一个六元环（A环）和一个五元环（B环）骈合而成的氢化萘结构，其中B环含有一个氧桥，形成呋喃环。与雷公藤中常见的多乙酰基取代的二氢沉香呋喃（如雷公藤甲素含有三个乙酰基）不同，HDE的命名“Hexadesacetyl”即意味着其母核上的乙酰基数量显著减少。具体而言，HDE的母核上通常连接有多个羟基（-OH）或甲氧基（-OCH₃）等极性基团，而非乙酰基（-OCOCH₃）。此外，HDE结构中还含有一个氮原子，通常以吡啶环或类似含氮杂环的形式存在，通过酯键或醚键连接在母核的特定位置（如C-8或C-9位）。这种含氮取代基的存在是HDE区别于其他二氢沉香呋喃类化合物的显著特征，可能对其与生物靶标的相互作用至关重要。

从理化性质来看，HDE的分子式为C₂₈H₃₅NO₁₁，分子量为553.5610 g/mol。其脂水分配系数LogP为-0.8269，表明该化合物具有较高的亲水性，在水相中的溶解性优于脂相。这一特性与其分子中含有多个羟基和含氮基团的结构特征相符。计算得到的拓扑极性表面积（TPSA）为216.3300 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其可能具有较低的膜通透性。水溶性预测值为2.1851 mg/mL，属于中等水溶性。这些理化性质共同决定了HDE的体内行为：高亲水性和低脂溶性使其难以被动扩散通过细胞膜的脂质双分子层，但其良好的水溶性又有利于其在血液和细胞外液中分布。此外，预测结果显示HDE的血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这提示其在中枢神经系统产生毒副作用的风险可能较低，但也限制了其在脑部肿瘤治疗中的应用潜力。hERG抑制预测为阴性，Ames试验结果为0.0，初步表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，但这仍需通过严格的实验验证。

植物来源与提取方法

HDE主要来源于卫矛科（Celastraceae）植物雷公藤（Tripterygium wilfordii）的干燥根。雷公藤主要分布于中国长江流域以南地区及日本、朝鲜等地。其根、茎、叶均可入药，但以根部的木质部（去皮后的根心）药用价值最高，毒性也相对较小。HDE在雷公藤根中的含量通常较低，属于微量成分，这给其分离纯化带来了一定挑战。

提取HDE的经典流程通常遵循天然产物化学的通用策略，并结合二氢沉香呋喃类化合物的特性进行优化。基本步骤如下：
1. 原料预处理：将雷公藤干燥根粉碎至适当粒度（如20-40目），以提高提取效率。
2. 溶剂提取：采用极性溶剂进行提取。鉴于HDE含有多个羟基，极性较大，常选用甲醇、乙醇或含水乙醇作为提取溶剂。通常采用冷浸法或加热回流法，提取多次（如3次），合并提取液。
3. 浓缩与初步分离：将提取液减压浓缩至浸膏。浸膏可分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取，以实现初步的组分分离。HDE因其中等极性，可能主要富集于乙酸乙酯萃取层或正丁醇萃取层。
4. 色谱分离：这是获得纯化HDE的关键步骤。通常采用正相硅胶柱色谱，以氯仿-甲醇、二氯甲烷-甲醇或石油醚-丙酮等溶剂系统进行梯度洗脱。根据薄层色谱（TLC）检测结果，合并含有HDE的流分。随后，可结合反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）、Sephadex LH-20凝胶柱色谱、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等多种现代色谱技术进行进一步的精细分离和纯化。由于HDE与雷公藤中其他结构类似的二氢沉香呋喃类化合物（如雷公藤甲素、雷公藤内酯甲等）极性相近，分离难度较大，需要反复的色谱操作和精细的条件优化。
5. 结构鉴定：最终获得的纯品通过波谱学方法进行结构确证，主要包括核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR）、高分辨质谱（HR-ESI-MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等，并与文献报道的数据进行比对。

值得注意的是，由于雷公藤药材本身的毒性，提取操作过程中需严格遵守安全规范，做好个人防护。此外，不同产地、不同采收季节的雷公藤中HDE的含量可能存在差异，建立稳定、可控的原料来源和标准化的提取工艺是保障后续研究可重复性的基础。

药理活性研究

现有研究证据表明，HDE展现出多方面的药理活性，其中以抗肿瘤活性，特别是针对淋巴瘤的作用最为突出。

抗肿瘤活性

HDE对多种肿瘤细胞系表现出抑制增殖和诱导凋亡的活性。在淋巴瘤领域，研究显示HDE能够以剂量和时间依赖性的方式抑制多种淋巴瘤细胞株（如Raji、Jurkat、U937等）的增殖。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别，显示出较强的体外活性。与雷公藤甲素相比，HDE的细胞毒性可能相对较低，提示其可能具有更好的治疗窗口。除了淋巴瘤，HDE对其他实体瘤细胞，如乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌等也显示出一定的抑制作用，但其敏感性和选择性有待进一步系统评价。

免疫调节与抗炎活性

作为雷公藤的活性成分，HDE可能也继承了其母体植物的免疫抑制和抗炎特性。初步研究表明，HDE能够抑制T淋巴细胞的活化和增殖，降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。这一活性可能与其抗肿瘤作用相互关联，因为慢性炎症和免疫失调是肿瘤发生发展的重要微环境因素。然而，关于HDE在免疫调节方面的具体效应和机制，目前的研究尚不深入，需要更多实验证据支持。

其他活性

鉴于二氢沉香呋喃类化合物结构的多样性，HDE可能还具有其他潜在的药理活性，如抗病毒、抗菌、神经保护等。但这些领域的研究目前几乎空白，是未来值得探索的方向。

作用机制与分子靶点

HDE发挥其药理活性，尤其是抗淋巴瘤作用的分子机制，是其研究中的核心问题。基于现有文献和化合物信息中提供的相关靶点，可以勾勒出HDE可能的作用网络。

诱导细胞凋亡

诱导肿瘤细胞凋亡是HDE抗肿瘤作用的主要机制之一。其作用涉及内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条凋亡通路。
- 调控BCL-2家族蛋白：信息中提及的靶点MCL1和BCL2是BCL-2家族中关键的抗凋亡蛋白。HDE可能通过下调MCL1和BCL2的表达，或通过激活BH3-only蛋白（如BIM、BAD）来中和其抗凋亡功能，从而打破线粒体外膜的稳定性，促进细胞色素c释放，激活Caspase级联反应。CASP8（Caspase-8）作为外源性凋亡通路的启动Caspase，其激活可能参与了HDE诱导的凋亡过程。
- 激活TP53信号通路：TP53（p53蛋白）是重要的肿瘤抑制因子，可响应DNA损伤等应激信号，转录调控下游一系列促凋亡基因（如BAX、PUMA、NOXA）。HDE可能通过激活p53信号通路，增强其对凋亡的诱导作用。信息中TP53作为靶点，提示HDE可能直接或间接影响p53的活性或表达。
- 抑制STAT3信号通路：STAT3是一种转录因子，在多种肿瘤（包括淋巴瘤）中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。HDE可能通过抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点）和核转位，降低其转录活性，从而下调其靶基因（如MCL1、BCL2、Cyclin D1等）的表达，发挥抗肿瘤效应。

调控细胞周期

除了诱导凋亡，HDE还可能通过干扰细胞周期进程来抑制肿瘤细胞增殖。靶点CDC25B是一种细胞周期磷酸酶，负责激活CDK1/Cyclin B复合物，是G2/M期转换的关键调控因子。HDE可能通过抑制CDC25B的活性，导致细胞周期阻滞于G2/M期，从而抑制细胞分裂。TOP2A（拓扑异构酶IIα）是DNA复制和转录所必需的酶，也是多种化疗药物（如依托泊苷、阿霉素）的靶点。HDE可能通过抑制TOP2A的活性，导致DNA损伤，进而触发细胞周期检查点和凋亡。

其他潜在机制

• 影响免疫微环境：靶点PTPRC（CD45）是一种在白细胞表面广泛表达的蛋白酪氨酸磷酸酶，对淋巴细胞信号转导至关重要。HDE可能通过调节CD45的活性，影响淋巴瘤细胞与肿瘤微环境中免疫细胞的相互作用，从而改变免疫监视和免疫逃逸。
• 干扰核受体信号：RXRB（类视黄醇X受体β）是核受体超家族成员，参与多种生理过程。HDE可能作为配体或调节剂，影响RXRB介导的转录调控，但其具体意义尚不明确。
• 影响微管稳定性：MAPT（Tau蛋白）是微管相关蛋白，主要在中枢神经系统表达。HDE对MAPT的影响可能与其对微管动力学的干扰有关，但这在淋巴瘤细胞中的意义有限。

综上所述，HDE的抗淋巴瘤作用机制是多靶点、多通路的复杂网络。它可能通过同时作用于凋亡、细胞周期、信号转导等多个关键节点，协同发挥抗肿瘤效应。这种多靶点特性既是其优势（不易产生耐药性），也为其机制研究带来了挑战。未来需要利用基因敲除/敲入、蛋白质组学、ChIP-seq等现代分子生物学技术，进一步阐明其直接作用靶点和精细的分子调控网络。

成药性评价与药代动力学

将HDE从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行全面评估。

成药性评价

基于Lipinski“五规则”等经典成药性评价标准，HDE的分子量（553.56 Da）略高于500 Da的阈值，LogP值（-0.83）小于5，氢键供体（羟基）和受体（羰基、醚氧、氮原子）数量较多，TPSA（216.33 Ų）远高于140 Ų。这些数据表明，HDE不符合传统口服药物的成药性规则，其口服生物利用度可能较低。高极性和大TPSA导致其膜通透性差，难以通过被动扩散被肠道吸收。因此，HDE可能不适合开发为口服制剂，而更适合通过注射给药（如静脉注射、肌肉注射）或局部给药（如外用制剂）途径使用。

然而，成药性规则并非绝对。随着药物化学的发展，许多成功上市的药物（如大环内酯类抗生素、某些抗肿瘤药）也突破了这些规则。对于HDE，可以通过前药设计（如将羟基酯化，提高脂溶性）、纳米制剂（如脂质体、聚合物胶束）或与其他药物联用等策略来改善其药代动力学特性和生物利用度。

药代动力学特性

目前，关于HDE体内药代动力学的公开研究数据非常有限。根据其理化性质可以进行一些合理推测：
- 吸收：口服吸收差，生物利用度低。静脉注射可能是主要的给药途径。
- 分布：由于其高亲水性，HDE主要分布在血浆和细胞外液中，组织分布可能受到限制。BBB穿透性低，不易进入中枢神经系统。其表观分布容积（Vd）可能较小。
- 代谢：HDE含有多个羟基和酯键，可能在肝脏中经历广泛的I相代谢（如氧化、还原、水解）和II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。其代谢产物可能具有活性或毒性，需要进行代谢物鉴定和活性研究。
- 排泄：HDE及其代谢产物可能主要通过肾脏（尿液）和/或胆汁（粪便）排泄。

成药性参数中的hERG抑制预测为阴性，这是一个积极的信号，表明HDE引起心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其无明显的致突变性，遗传毒性风险较低。这些初步的安全性评价结果为HDE的进一步开发提供了有利条件。但必须强调的是，这些预测结果不能替代严格的体内外毒理学实验。未来需要系统开展HDE的急性毒性、长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等研究，全面评估其安全性。

临床应用前景与展望

HDE作为一种结构独特、作用机制新颖的天然产物，在抗淋巴瘤及其他肿瘤治疗领域展现出诱人的应用前景。

作为抗淋巴瘤候选药物的潜力

淋巴瘤的治疗已进入精准医疗时代，但耐药性问题依然严峻。HDE的多靶点作用机制，特别是同时作用于BCL-2、STAT3、CDC25B等多个与淋巴瘤发生发展密切相关的关键靶点，使其具有克服传统单靶点药物耐药性的潜力。例如，对于对BCL-2抑制剂（如Venetoclax）耐药的淋巴瘤患者，HDE可能通过同时抑制STAT3或激活p53通路来发挥疗效。此外，HDE较低的预测心脏毒性和遗传毒性，使其在安全性方面可能优于某些现有化疗药物。

面临的挑战与解决策略

尽管前景光明，HDE的开发仍面临诸多挑战：
1. 药代动力学缺陷：口服生物利用度低是最大的障碍。解决策略包括：a) 结构修饰：通过药物化学手段，在保持活性的前提下引入提高脂溶性的基团，或设计成前药；b) 新型给药系统：利用脂质体、纳米粒、微乳等载体技术，提高其溶解度和靶向递送效率；c) 改变给药途径：开发成注射剂或透皮贴剂。
2. 来源限制：HDE在雷公藤中含量低，天然提取成本高，难以满足大规模生产和临床需求。解决策略包括：a) 全合成或半合成：发展高效的化学合成路线，是解决来源问题的根本途径；b) 生物合成：利用合成生物学技术，在微生物或植物细胞工厂中异源合成HDE或其前体；c) 组织培养：优化雷公藤细胞或毛状根培养体系，提高HDE的产量。
3. 作用机制不清：目前对HDE的直接分子靶点和详细信号网络认识有限。未来需借助化学生物学手段（如基于活性的蛋白质组分析，ABPP）来鉴定其直接结合的蛋白靶点，并利用基因编辑、组学技术深入解析其作用机制。
4. 毒性问题：虽然初步预测毒性较低，但雷公藤的毒性背景不容忽视。必须对HDE进行系统、严格的毒理学评价，明确其毒性靶器官、毒性机制及安全剂量范围。特别是要评估其对肝脏、肾脏和生殖系统的潜在影响。

未来研究方向

未来关于HDE的研究应聚焦于以下几个方面：
- 深化机制研究：利用ABPP、CRISPR-Cas9文库筛选等技术，鉴定HDE的直接作用靶点，并阐明其与已知靶点（如MCL1、STAT3）相互作用的分子细节。
- 优化先导化合物：以HDE为先导，进行系统的构效关系（SAR）研究，设计合成一系列结构类似物，筛选出活性更强、选择性更高、药代特性更优的候选化合物。
- 体内药效与安全性评价：建立多种淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等）的体内异种移植瘤模型，系统评价HDE及其衍生物的抗肿瘤疗效、药代动力学和毒理学特性。
- 联合用药策略：探索HDE与现有化疗药物（如阿霉素、顺铂）、靶向药物（如伊布替尼、Venetoclax）或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的协同效应，以期提高疗效、降低毒性、延缓耐药。
- 拓展适应症：在抗淋巴瘤研究的基础上，探索HDE对其他血液系统恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、白血病）以及实体瘤的治疗潜力，并深入研究其免疫调节和抗炎作用。

结语

Hexadesacetyleuomynine作为雷公藤中一种独特的含氮二氢沉香呋喃衍生物，以其区别于其他同类化合物的结构特征和潜在的多靶点抗肿瘤活性，特别是针对淋巴瘤的作用，引起了研究者的关注。其通过调控BCL-2家族、STAT3、p53、CDC25B等多个关键靶点，诱导肿瘤细胞凋亡和周期阻滞的机制，为其作为新型抗淋巴瘤候选药物奠定了理论基础。尽管HDE在口服生物利用度、天然来源等方面存在挑战，但其较低的预测心脏毒性和遗传毒性，以及多靶点作用带来的克服耐药潜力，使其具有重要的开发价值。

未来，通过药物化学修饰、新型制剂技术、深入的机制研究和系统的体内外评价，有望克服HDE的现有缺陷，将其开发成高效低毒的抗肿瘤药物。对HDE的深入研究，不仅可能为淋巴瘤患者提供新的治疗选择，也将进一步揭示雷公藤这一传统中药的科学内涵，为从天然产物中发现创新药物提供范例。从实验室的发现到临床的应用，HDE的转化之路任重而道远，但其蕴含的科学潜力和临床价值值得研究者们持续探索和投入。