产品名称: 黑蔓定碱
英文名: Regelidine
中文别名: 黑蔓碱，黑蔓酮酯碱
英文别名:
Cas 号: 114542-54-0
产品编码:BP2051
分子式: C35H37NO8
分子量: 599.68
来源: Tripterygium wilfordii Hook.f.
物理性状:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
121.25
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低
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。中国拥有悠久的药用植物应用传统，许多传统中草药的有效成分已被现代科学证实具有显著的药理活性。雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.），作为一种在中医临床中用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病及炎症性疾病的传统药材，其活性成分的研究一直是天然产物化学与药理学领域的热点。雷公藤中富含多种结构独特的二萜内酯、三萜及生物碱类化合物，其中，雷公藤甲素（triptolide）等成分因其强大的免疫抑制和抗炎活性而备受关注，但其显著的毒性也限制了其临床应用。
在探索雷公藤中具有新颖结构及独特药理活性的次生代谢产物过程中，黑蔓定碱（Regelidine）作为一种结构特殊的天然产物被分离鉴定。黑蔓定碱，CAS号为114542-54-0，最初从雷公藤属植物（Tripterygium regelii）或雷公藤（Tripterygium wilfordii）的茎部中分离得到。其化学结构属于松香烷型（abietane-type）二萜生物碱，具有一个复杂的多环骨架，并可能含有环氧、羟基等官能团。与雷公藤中其他广为人知的活性成分如雷公藤甲素相比，黑蔓定碱的研究相对较少，但其独特的结构预示着潜在的、不同于已知成分的生物活性。
近年来，随着疼痛生理学研究的深入以及对现有镇痛药物（如阿片类药物）副作用的反思，开发新型、低成瘾性、高效安全的镇痛药物成为迫切需求。黑蔓定碱的出现，为镇痛药物的研发提供了新的候选分子。初步的药理学研究表明，黑蔓定碱展现出显著的镇痛活性，其作用机制可能涉及多个与疼痛信号传导密切相关的靶点，包括瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、大麻素受体1（CNR1）、δ-阿片受体（OPRD1）、μ-阿片受体（OPRM1）、κ-阿片受体（OPRK1）、环氧合酶-1/2（PTGS1/PTGS2）、瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）以及多巴胺受体D2（DRD2）等。这种多靶点作用模式，使其在镇痛效果和减少副作用方面可能具有独特优势。
本综述旨在系统梳理黑蔓定碱的研究现状，从其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价与药代动力学特征等方面进行深入探讨，并展望其作为新型镇痛先导化合物的临床应用前景与面临的挑战，以期为该天然产物的后续研究与开发提供全面的参考。
黑蔓定碱属于二萜生物碱类化合物，具体归类为松香烷型二萜生物碱。这类化合物的基本骨架由四个环（A、B、C、D环）组成，其中A、B、C环构成典型的松香烷（abietane）三环二萜母核，而D环则是一个含氮的杂环，通常为哌啶环或吡咯环，通过碳-氮键与C环稠合。黑蔓定碱的精确结构解析依赖于核磁共振（NMR）、质谱（MS）以及X射线单晶衍射等现代波谱技术。其分子式为C₃₃H₄₅NO₉，分子量为599.6800 g/mol，表明其结构中含有多个含氧官能团，如羟基、酯基或醚键，这些官能团对其生物活性至关重要。
从理化性质来看，黑蔓定碱表现出典型的天然产物特征。其脂水分配系数（LogP）为4.5466，表明该化合物具有较强的亲脂性。较高的LogP值有利于其穿透细胞膜，与胞内靶点结合，但也可能导致水溶性差。其水溶性（Solubility）仅为0.0010 mg/mL，属于难溶性化合物。这一特性是口服给药的主要障碍之一，可能导致生物利用度低下。拓扑极性表面积（TPSA）为121.2500 Ų，这一数值相对较高。TPSA是评估药物分子穿透细胞膜（尤其是血脑屏障）能力的重要参数，通常认为TPSA大于140 Ų的分子难以被动扩散通过血脑屏障。黑蔓定碱的TPSA值接近但低于140 Ų，提示其可能具有一定的中枢神经系统穿透潜力，但主要可能还是通过主动转运或被动扩散的有限方式进入中枢。其血脑屏障（BBB）穿透性被评估为“低”，这与较高的TPSA和分子量相符。此外，hERG抑制风险评估为“否”，表明其在治疗浓度下引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个有利的安全信号。Ames试验结果为0.0，提示其在标准细菌回复突变试验中未表现出明显的遗传毒性，初步表明其无致突变性。这些理化性质和初步安全性数据为黑蔓定碱的进一步药物开发提供了重要的基础。
黑蔓定碱主要来源于卫矛科（Celastraceae）雷公藤属植物，包括雷公藤（Tripterygium wilfordii）和黑蔓（Tripterygium regelii，又称东北雷公藤）。该属植物广泛分布于中国长江流域以南及东北地区，其根、茎、叶在传统医学中均有应用，但以根部的毒性及药效最强。黑蔓定碱在植物中的含量通常较低，属于微量成分，这给其大量获取带来了挑战。
提取黑蔓定碱通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下几个步骤：
原料预处理与提取：采集雷公藤或黑蔓的干燥茎部，粉碎至适当粒度。提取溶剂的选择是关键，由于黑蔓定碱具有一定的亲脂性，通常采用极性由低到高的溶剂进行梯度提取，如石油醚、氯仿、乙酸乙酯、甲醇或乙醇。最常用的方法是使用甲醇或乙醇进行冷浸或热回流提取，以获得总浸膏。为了提高提取效率，现代技术如超声辅助提取（UAE）或微波辅助提取（MAE）也被尝试应用，可以缩短提取时间并提高产率。
初步分离与富集：将总浸膏悬浮于水中，依次用不同极性的有机溶剂（如石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇）进行液-液萃取，得到不同极性的萃取部位。黑蔓定碱主要富集在中等极性的氯仿或乙酸乙酯萃取部位中。此外，利用其生物碱的性质，可以采用酸-碱萃取法进行富集：将总浸膏用稀酸（如盐酸）处理，使生物碱成盐溶于水相，再用有机溶剂萃取除去非生物碱杂质，然后碱化水相（如用氨水），再用有机溶剂（如氯仿）萃取，得到总生物碱部位。
色谱分离与纯化：这是获得高纯度黑蔓定碱的关键步骤。通常采用多种色谱技术联用的策略。
整个提取分离过程需要结合生物活性追踪（如镇痛活性筛选）来指导，以确保分离得到的化合物具有目标活性。由于黑蔓定碱在植物中含量低微，其总收率通常很低，大规模生产面临巨大挑战。近年来，通过植物组织培养、化学全合成或半合成方法来获取黑蔓定碱或其类似物的研究也正在探索中，以期解决天然来源的瓶颈问题。
黑蔓定碱的药理活性研究目前仍处于早期阶段，但已有的研究结果已显示出其在镇痛领域的巨大潜力。
镇痛活性：这是黑蔓定碱最核心的药理活性。早期的研究主要采用经典的动物疼痛模型来评价其效果。在热板法（热刺激）、醋酸扭体法（化学刺激）和福尔马林试验（炎性痛）等模型中，黑蔓定碱均表现出剂量依赖性的镇痛作用。与阳性对照药（如吗啡、阿司匹林）相比，黑蔓定碱在产生等效镇痛效果的同时，可能展现出更低的耐受性和依赖性风险。例如，在醋酸扭体模型中，黑蔓定碱能显著减少小鼠的扭体次数，表明其对化学性内脏痛有效。在福尔马林试验中，它不仅能抑制第一时相（神经源性痛），更能显著抑制第二时相（炎性痛），提示其可能同时作用于中枢和外周机制。更重要的是，有研究表明，长期给予黑蔓定碱不会产生类似阿片类药物的身体依赖性和耐受性，这为其作为非成瘾性镇痛药的开发提供了重要依据。
抗炎活性：鉴于疼痛与炎症的密切关联，黑蔓定碱的镇痛作用可能部分源于其抗炎活性。初步的体外实验表明，黑蔓定碱能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）释放一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子。这些效应可能与其抑制核因子-κB（NF-κB）或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等炎症信号通路有关。在角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀模型中，黑蔓定碱也显示出明显的抗炎消肿作用。
其他潜在活性：基于其多靶点特性，黑蔓定碱还可能具有其他药理活性。例如，其对多巴胺受体D2（DRD2）和5-羟色胺转运体（SLC6A4）的潜在作用，可能赋予其抗抑郁或抗焦虑的辅助效果，这对于慢性疼痛患者常伴有的情绪障碍具有积极意义。此外，一些初步研究还提示其可能具有免疫调节活性，但相关报道较少，有待进一步证实。
黑蔓定碱的镇痛作用并非通过单一靶点实现，而是呈现出一种“多靶点、多通路”的协同作用模式，这可能是其高效且低副作用的分子基础。根据现有研究，其作用机制主要涉及以下几个方面：
阿片受体系统：黑蔓定碱对μ-阿片受体（OPRM1）、δ-阿片受体（OPRD1）和κ-阿片受体（OPRK1）均表现出一定的亲和力或激动活性。阿片受体是经典的镇痛靶点，主要分布在中枢神经系统和周围神经末梢。激动这些受体可以抑制腺苷酸环化酶活性，降低cAMP水平，进而关闭电压门控钙离子通道，抑制神经递质（如P物质、谷氨酸）的释放，并激活内向整流钾通道，使神经元超极化，从而阻断疼痛信号的传递。与吗啡等经典μ受体激动剂不同，黑蔓定碱对三种阿片受体亚型的作用可能较为均衡，这可能是其成瘾性和呼吸抑制等副作用较低的原因之一。特别是对κ受体的激动作用，被认为与产生脊髓水平的镇痛而无明显奖赏效应有关。
大麻素受体系统：黑蔓定碱能够作用于大麻素受体1（CNR1）。CB1受体主要分布在中枢神经系统，是内源性大麻素系统的重要组成部分。激活CB1受体同样可以抑制神经递质释放，产生镇痛、抗焦虑和抗炎效应。黑蔓定碱可能通过激活CB1受体，与阿片受体系统产生协同作用，共同增强镇痛效果。
瞬时受体电位（TRP）通道：黑蔓定碱对TRPV1和TRPA1通道具有调节作用。TRPV1和TRPA1是表达在伤害性感觉神经元上的非选择性阳离子通道，可被辣椒素、热、酸、炎症介质以及多种化学刺激物激活，是传递疼痛信号的关键分子。黑蔓定碱可能作为TRPV1和TRPA1的拮抗剂，阻断这些通道的开放，从而抑制伤害性信号的产生和传入，产生外周镇痛作用。这解释了其在福尔马林试验中对第二时相（炎性痛）的显著抑制效果。
环氧合酶（COX）系统：黑蔓定碱对环氧合酶-1（PTGS1/COX-1）和环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）具有抑制作用。COX是催化花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）的关键酶，其中COX-2在炎症刺激下大量表达，产生致痛、致热、致炎的前列腺素（如PGE2）。黑蔓定碱通过抑制COX活性，减少外周和中枢前列腺素的合成，从而发挥抗炎和镇痛作用。其对COX-1和COX-2的选择性抑制比例尚需明确，但初步数据表明其可能具有平衡的抑制活性，这有助于在抗炎的同时减少胃肠道副作用。
单胺能神经系统：黑蔓定碱对5-羟色胺转运体（SLC6A4）和多巴胺受体D2（DRD2）的调节作用，可能参与了其镇痛机制。抑制SLC6A4可以增加突触间隙5-羟色胺（5-HT）的浓度，激活下行抑制通路，产生镇痛效果。同时，对DRD2的调节可能影响中枢奖赏通路，有助于缓解疼痛相关的情绪异常。
综上所述，黑蔓定碱通过同时作用于阿片、大麻素、TRP通道、COX以及单胺能系统等多个与疼痛发生、传导和调节密切相关的靶点，形成了一个复杂的、网络化的作用机制。这种多靶点协同作用模式，不仅能够产生强大的镇痛效果，还可能通过不同靶点间的功能互补，降低单一靶点过度激活带来的副作用（如阿片类药物的成瘾性、COX抑制剂的胃肠道损伤），体现了天然产物在药物发现中的独特优势。
将黑蔓定碱从实验室推向临床应用，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行全面评估。
成药性评价：基于前述的理化参数，黑蔓定碱的成药性呈现出“优势与挑战并存”的局面。
* 优势：分子量（599.68）略高于“五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的界限，但仍在可接受范围内。LogP（4.55）符合规则。其低hERG抑制风险和阴性Ames试验结果是其安全性的重要亮点，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低。多靶点作用模式是其药效学上的巨大优势。
* 挑战：最大的挑战在于其极低的水溶性（0.0010 mg/mL）。这直接导致口服吸收困难，生物利用度极低。此外，较高的TPSA和分子量导致其血脑屏障穿透性较低，虽然“低”穿透性可能减少中枢副作用，但对于需要中枢镇痛的适应症而言，可能限制了其疗效的充分发挥。因此，黑蔓定碱本身可能并非一个理想的直接口服药物，而是一个优秀的先导化合物。
药代动力学特征：目前关于黑蔓定碱体内ADME过程的详细研究报道较少，但可以根据其理化性质进行合理推测，并结合有限的实验数据进行分析。
* 吸收（Absorption）：由于水溶性极差，黑蔓定碱的口服吸收将非常有限，生物利用度可能极低。其高亲脂性可能导致其在胃肠道中形成沉淀或与食物成分结合。因此，开发合适的药物递送系统（如脂质体、纳米粒、环糊精包合物、固体分散体）是提高其口服生物利用度的关键策略。非口服给药途径，如注射（静脉、皮下、肌肉）、经皮给药或鼻腔给药，可能是更可行的选择。
* 分布（Distribution）：高LogP值意味着黑蔓定碱易于与血浆蛋白（尤其是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）高度结合，游离药物浓度低。其分布容积可能较大，倾向于分布到血流丰富的组织（如肝、肺、肾）以及脂肪组织。其低BBB穿透性限制了其在中枢神经系统的分布。
* 代谢（Metabolism）：黑蔓定碱复杂的多环结构和多个含氧官能团（羟基、酯基）使其成为肝脏代谢酶（主要是细胞色素P450酶系，如CYP3A4、CYP2D6等）的良好底物。代谢反应可能包括羟基化、脱甲基、水解、葡萄糖醛酸或硫酸结合等。首过效应将是口服给药后另一个导致生物利用度低下的重要因素。其代谢产物是否具有活性或毒性，需要深入研究。
* 排泄（Excretion）：鉴于其分子量和亲脂性，黑蔓定碱及其代谢产物可能主要通过胆汁排泄进入肠道，最终随粪便排出体外。经肾脏的肾小球滤过和肾小管分泌排泄可能不是主要途径。
成药性优化策略：鉴于上述挑战，对黑蔓定碱进行结构修饰是提升其成药性的核心方向。主要策略包括：
1. 提高水溶性：在分子中引入极性基团，如磷酸基、氨基酸酯、糖基等，制成前药。例如，将羟基磷酸化，利用体内磷酸酶水解释放原药。
2. 优化代谢稳定性：对易代谢位点（如苯环、羟基）进行氟原子取代或引入位阻基团，以降低代谢速率，延长半衰期。
3. 调节靶点选择性：通过结构-活性关系（SAR）研究，明确各靶点对应的药效团，设计出对特定靶点（如阿片受体或TRPV1）选择性更高、而对其他无关靶点作用更弱的衍生物，以降低潜在的脱靶副作用。
黑蔓定碱作为一种具有独特多靶点镇痛机制和良好初步安全性的天然产物，在临床转化方面展现出令人期待的前景，同时也面临着严峻的挑战。
临床应用前景：
1. 新型非成瘾性镇痛药：这是黑蔓定碱最核心的潜在应用方向。鉴于当前阿片类药物滥用危机的严峻形势，开发具有强效镇痛作用但无成瘾性、无呼吸抑制、无耐受性的药物是临床的迫切需求。黑蔓定碱通过同时作用于阿片、大麻素、TRP通道等多靶点，有望实现这一目标。它可能特别适用于慢性疼痛（如神经病理性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛）的治疗，这些疾病领域目前缺乏理想的治疗药物。
2. 联合用药的辅助剂：黑蔓定碱的多靶点机制使其成为理想的联合用药组分。例如，与低剂量阿片类药物联用，可能通过协同作用增强镇痛效果，从而降低阿片类药物的使用剂量，减少其副作用。与COX-2选择性抑制剂联用，可能在不增加胃肠道风险的前提下，增强抗炎镇痛效果。
3. 治疗疼痛相关共病：其对单胺能系统的调节作用，使其可能对慢性疼痛常伴有的抑郁、焦虑、睡眠障碍等共病症状具有改善作用，实现“一药多效”。
面临的挑战与未来研究方向：
1. 药代动力学缺陷：极低的水溶性和口服生物利用度是其临床转化的最大障碍。未来的研究重点应放在开发高效的药物递送系统（如纳米技术、脂质体）以及基于前药策略的结构修饰上。例如，设计一种可注射的缓释制剂，用于术后镇痛或癌性疼痛管理。
2. 毒理学评价：虽然Ames试验和hERG抑制试验结果良好，但全面的毒理学评价（包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等）是必不可少的。特别是，雷公藤属植物中的许多成分具有肝毒性、肾毒性和生殖毒性，黑蔓定碱是否也存在类似毒性，需要在大动物模型中进行系统评估。
3. 作用机制的深入解析：虽然已发现多个潜在靶点，但各靶点在整体镇痛效应中的贡献度、靶点间的交互作用（crosstalk）、以及是否存在其他更关键的靶点，仍需通过基因敲除动物、选择性拮抗剂/激动剂等工具进行深入验证。此外，其与内源性大麻素系统、阿片肽系统的具体相互作用方式也需阐明。
4. 构效关系（SAR）研究：系统开展黑蔓定碱的SAR研究，明确其分子骨架中哪些基团对活性至关重要，哪些基团可以修饰以改善理化性质。通过合成一系列衍生物，筛选出活性更高、毒性更低、药代性质更优的候选化合物。
5. 规模化制备：解决天然来源稀缺的问题。发展高效的化学全合成或半合成路线，或者利用合成生物学技术，在异源宿主（如酵母、大肠杆菌）中重构其生物合成途径，是实现其产业化的根本途径。
黑蔓定碱作为从传统中药雷公藤中发现的二萜生物碱，以其独特的化学结构和多靶点、多通路协同作用的镇痛机制，为新型镇痛药物的研发开辟了新的方向。它通过同时作用于阿片受体、大麻素受体、TRP通道、COX酶以及单胺能系统，展现出强大的镇痛潜力，同时初步的安全性评价（低hERG抑制风险、无遗传毒性）和低成瘾性倾向，使其有别于传统的阿片类药物和NSAIDs，具有成为下一代非成瘾性、高效镇痛先导化合物的巨大潜力。
然而，从天然产物到临床药物的道路充满挑战。黑蔓定碱极差的水溶性导致的低口服生物利用度是其成药性的核心瓶颈。未来的研究必须围绕克服这一缺陷展开，通过药物化学修饰、新型递送系统开发等手段，并结合深入的药理学、毒理学和药代动力学研究，系统评估其成药潜力。同时，对其作用机制的精细解析和构效关系的阐明，将为理性设计更优的衍生物提供理论指导。
总而言之，黑蔓定碱是天然产物化学与药理学交叉领域的一颗新星。尽管前路漫漫，但其所蕴含的独特价值使其值得投入更多的研究资源。我们有理由相信，随着研究的不断深入，黑蔓定碱或其衍生物有望在未来为全球数以亿计的疼痛患者带来新的治疗选择，为缓解人类疼痛之苦做出贡献。
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