6'-O-咖啡酰熊果苷

产品名称: 6'-O-咖啡酰熊果苷
英文名: 6'-O-Caffeoylarbutin
中文别名: 乌金苷；6'-O-咖啡酰基熊果苷；6'-O-咖啡酰基熊果酸
英文别名: Robustaside B
Cas 号: 136172-60-6
产品编码:BP5408
分子式: C₂₁H₂₂O₁₀
分子量: 434.397
来源:
化合物类型: 酚类(Phenols)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

6'-O-咖啡酰基熊果苷的核磁图谱

6'-O-咖啡酰基熊果苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然酚类化合物中，熊果苷（Arbutin）及其衍生物因其显著的酪氨酸酶抑制活性和抗氧化特性而备受关注。熊果苷作为一种天然存在的氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷，广泛存在于杜鹃花科、蔷薇科等植物中，长期以来被用作皮肤美白剂和泌尿系统抗菌药物。然而，随着研究的深入，科学家们发现，将熊果苷与其它具有药理活性的酚酸类结构单元进行酯化修饰，可以产生一系列具有更优生物活性和药代动力学特性的新型化合物。其中，6'-O-咖啡酰熊果苷（6'-O-Caffeoylarbutin）便是这类结构修饰产物中的一颗新星。

6'-O-咖啡酰熊果苷，其化学结构为熊果苷的6'-位羟基与咖啡酸（Caffeic acid）通过酯键结合而形成的天然酯类化合物。咖啡酸本身是一种广泛存在于植物中的羟基肉桂酸衍生物，具有强大的抗氧化、抗炎、抗病毒及抗肿瘤活性。将咖啡酰基引入熊果苷分子，不仅融合了两种活性单元的潜在优势，还可能产生协同增效作用，甚至赋予其全新的药理功能。该化合物在自然界中虽含量较低，但其独特的化学结构和潜在的生物活性已引起药物化学、天然产物化学及药理学领域学者的广泛兴趣。

近年来，针对6'-O-咖啡酰熊果苷的研究逐渐增多，主要集中在其抗氧化、抗炎、抗黑色素生成以及神经保护等方面。初步的药理学评价显示，该化合物在抑制酪氨酸酶活性、清除自由基、抑制炎症因子表达以及保护神经细胞免受氧化应激损伤等方面表现出优于母体化合物熊果苷或咖啡酸的潜力。更为重要的是，其成药性参数，如适中的脂水分配系数（LogP 0.6851）、较高的极性表面积（TPSA 166.14）、良好的水溶性（2.6321 mg/mL）以及低血脑屏障透过性，预示着其可能具有较低的毒性和较好的局部或系统性应用安全性。此外，hERG抑制阴性及Ames试验阴性结果进一步支持了其作为先导化合物进行后续开发的潜力。

本文旨在对6'-O-咖啡酰熊果苷的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景进行全面而系统的综述，以期为该天然产物的深入研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

6'-O-咖啡酰熊果苷的化学结构由两部分核心单元构成：熊果苷母核和咖啡酰基团。熊果苷（Arbutin，化学名为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷）由一分子对苯二酚（氢醌）与一分子β-D-葡萄糖通过糖苷键连接而成。咖啡酸（Caffeic acid，化学名为3,4-二羟基肉桂酸）则是一种含有邻二酚羟基的苯丙烯酸。在6'-O-咖啡酰熊果苷中，咖啡酸的羧基与熊果苷葡萄糖基的6'-位伯羟基发生酯化反应，形成稳定的酯键。因此，其完整化学名称为：4-羟基苯基-6-O-[(2E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷，或简写为6'-O-Caffeoylarbutin。

从分子式来看，该化合物的分子式为C₂₁H₂₂O₁₀，分子量为434.3970 g/mol。其结构中富含酚羟基和羧酸酯基团，赋予其独特的理化性质。首先，多个酚羟基的存在使其具有较强的极性，这反映在其较高的拓扑极性表面积（TPSA）上，达到166.14 Ų。高TPSA值通常意味着化合物具有良好的水溶性，实验数据也证实了这一点，其水溶性为2.6321 mg/mL，属于中等偏上水平，有利于其在生物体内的溶解和转运。其次，其脂水分配系数LogP为0.6851，表明该化合物亲水性略强于亲脂性，但处于一个相对平衡的范围，这有利于其在生物膜上的穿透和分布，但又不至于过度富集于脂肪组织。这种适中的LogP值也与其低血脑屏障（BBB）透过性相符，因为BBB对极性较大的化合物具有天然的屏障作用，这在一定程度上降低了其中枢神经系统毒性的风险。

在光谱特征方面，6'-O-咖啡酰熊果苷的紫外-可见吸收光谱通常会在约280-330 nm范围内显示两个主要的吸收峰，分别对应于熊果苷部分（约280 nm）和咖啡酰基部分的肉桂酰基发色团（约320-330 nm）。其红外光谱中，酯羰基（C=O）的伸缩振动峰通常出现在约1700 cm⁻¹附近，而酚羟基（-OH）的宽峰则在3200-3600 cm⁻¹区域。核磁共振氢谱（¹H NMR）和碳谱（¹³C NMR）是鉴定其结构的关键手段，通过分析糖端基质子、咖啡酰基烯烃质子以及芳香环质子的化学位移和耦合常数，可以明确酯键的连接位置（6'-位）和化合物的构型。高分辨质谱（HR-MS）则可提供精确的分子离子峰信息，用于分子量的确认。

植物来源与提取方法

6'-O-咖啡酰熊果苷作为一种天然存在的次生代谢产物，其分布相对有限，主要存在于某些特定科属的植物中。目前文献报道的主要来源包括：

1. 杜鹃花科（Ericaceae）植物：该科植物是熊果苷及其衍生物的丰富来源。例如，越橘属（Vaccinium）植物，如越橘（Vaccinium vitis-idaea）、蓝莓（Vaccinium corymbosum）等的叶片和果实中已被检测到含有6'-O-咖啡酰熊果苷。此外，杜鹃花属（Rhododendron）植物，如某些种类的杜鹃花叶中也可能含有该成分。
2. 蔷薇科（Rosaceae）植物：梨属（Pyrus）植物，特别是西洋梨（Pyrus communis）的叶片和果实中，是6'-O-咖啡酰熊果苷的另一个重要来源。此外，苹果属（Malus）植物中也有发现。
3. 其他科属：在菊科（Asteraceae）的某些植物，如蒲公英（Taraxacum officinale）中，以及唇形科（Lamiaceae）的某些植物中，也有零星报道。

值得注意的是，6'-O-咖啡酰熊果苷在植物中的含量通常较低，远低于其母体化合物熊果苷。其含量受植物种类、生长阶段、组织部位（如叶、果皮、果肉）、采收季节以及环境因素（如光照、温度、水分胁迫）的影响显著。例如，在梨叶片中，其含量可能随叶片成熟度而变化；在越橘果实中，其含量可能与果实的成熟度和品种有关。

针对6'-O-咖啡酰熊果苷的提取，通常采用经典的天然产物提取方法，并结合现代分离纯化技术。主要流程包括：

1. 原料预处理：将新鲜或干燥的植物材料（如叶片、果实）粉碎，以增加提取溶剂与原料的接触面积。
2. 溶剂提取：根据目标化合物的极性（LogP 0.6851），通常选择极性较大的溶剂或混合溶剂。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙醇-水混合液（如70%乙醇）、丙酮-水混合液等。提取方式可采用冷浸、渗漉、超声辅助提取或微波辅助提取。超声辅助提取因其高效、快速、低温的特点，尤其适用于热敏性酚类化合物的提取。
3. 初步纯化：提取液经减压浓缩后，得到粗提物。粗提物中常含有大量杂质，如糖类、脂质、叶绿素等。常用的初步纯化方法包括液-液萃取（如用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性溶剂进行分级萃取）或大孔吸附树脂柱色谱（如AB-8、D101型树脂），通过梯度洗脱（如乙醇-水体系）富集目标成分。
4. 精细分离与纯化：经初步纯化后的富集组分，需进一步通过现代色谱技术进行分离。高效液相色谱（HPLC）是分离纯化6'-O-咖啡酰熊果苷最有效的手段之一，通常采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常添加少量甲酸或乙酸）作为流动相进行等度或梯度洗脱。此外，制备型薄层色谱（PTLC）和高速逆流色谱（HSCCC）也可用于该化合物的分离。最终获得的纯品可通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术进行结构确证。

药理活性研究

近年来，针对6'-O-咖啡酰熊果苷的药理活性研究取得了显著进展，主要集中在以下几个方面：

1. 抗氧化活性

抗氧化是6'-O-咖啡酰熊果苷最核心的药理活性之一。其分子结构中含有多个酚羟基，特别是咖啡酰基上的邻二酚羟基（儿茶酚结构），是高效的氢原子供体，能够直接清除多种自由基，如1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基、羟基自由基（•OH）和超氧阴离子自由基（O₂⁻•）。多项体外研究表明，6'-O-咖啡酰熊果苷的DPPH自由基清除能力显著强于母体化合物熊果苷，甚至可与阳性对照维生素C或咖啡酸相媲美。这种增强的抗氧化活性归因于咖啡酰基的引入，增加了分子中酚羟基的数量和供氢能力。此外，该化合物还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），从而抑制Fenton反应介导的氧化损伤。

2. 酪氨酸酶抑制与美白活性

熊果苷是著名的酪氨酸酶抑制剂，被广泛用于化妆品美白领域。6'-O-咖啡酰熊果苷同样表现出显著的酪氨酸酶抑制活性。研究表明，其对蘑菇酪氨酸酶的单酚酶活性和二酚酶活性均具有抑制作用，且抑制效力通常优于熊果苷。其抑制机制可能涉及与酪氨酸酶活性中心的铜离子螯合，以及竞争性结合底物结合位点。在细胞水平上，使用B16F10小鼠黑色素瘤细胞模型，6'-O-咖啡酰熊果苷能够显著抑制α-黑色素细胞刺激激素（α-MSH）诱导的黑色素合成，且其细胞毒性较低。这种兼具抗氧化和酪氨酸酶抑制活性的特性，使其成为开发新型、高效、低毒的美白活性成分的理想候选物。

3. 抗炎活性

炎症是多种疾病（如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病）的共同病理基础。6'-O-咖啡酰熊果苷在抗炎方面也展现出潜力。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，该化合物能够显著抑制促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。同时，它还能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达，从而减少一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的释放。这些抗炎效应可能与其抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活有关。

4. 神经保护活性

鉴于其强大的抗氧化和抗炎能力，6'-O-咖啡酰熊果苷的神经保护作用也引起了关注。研究表明，该化合物能够保护神经细胞（如PC12细胞、SH-SY5Y细胞）免受由过氧化氢（H₂O₂）、6-羟基多巴胺（6-OHDA）或β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的氧化应激损伤和细胞凋亡。其保护机制包括：降低细胞内活性氧（ROS）水平、恢复线粒体膜电位、抑制caspase-3的激活以及调节凋亡相关蛋白（如Bax/Bcl-2）的表达。此外，其低血脑屏障透过性虽然限制了其直接作用于中枢神经系统的能力，但可能通过调节外周炎症反应或作用于血脑屏障本身来间接发挥神经保护作用，或通过局部给药（如鼻腔给药）实现脑靶向。

5. 其他活性

初步研究还提示6'-O-咖啡酰熊果苷可能具有其他药理活性，例如：
- 抗菌活性：对某些革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）表现出一定的抑制作用，但其抗菌谱和效力有待进一步明确。
- 抗病毒活性：有报道称其可能对某些病毒（如流感病毒）有抑制作用，但相关研究较少。
- 抗糖尿病活性：通过抑制α-葡萄糖苷酶活性，可能有助于延缓碳水化合物的吸收，从而调节餐后血糖水平。

作用机制与分子靶点

6'-O-咖啡酰熊果苷的药理活性是其多靶点、多途径作用的结果。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 直接自由基清除与金属螯合

这是其抗氧化活性的直接分子基础。分子中的邻二酚羟基（儿茶酚结构）是高效的电子供体，能够与自由基（如DPPH•、ABTS⁺•、•OH、O₂⁻•）反应，将其还原为稳定产物，从而中断自由基链式反应。同时，邻二酚羟基还能与过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺）形成稳定的螯合物，抑制Fenton反应（Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + •OH + OH⁻）的发生，从而减少高活性羟基自由基的生成。

2. 调控氧化还原敏感的信号通路

6'-O-咖啡酰熊果苷通过调节细胞内氧化还原状态，进而影响多条信号通路。
- 核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路：该化合物可能通过激活Nrf2，促使其从Keap1蛋白上解离并转位进入细胞核，与ARE结合，从而上调一系列抗氧化酶基因的表达，如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等。这构成了细胞对抗氧化应激的适应性防御机制。
- 核因子-κB（NF-κB）通路：在炎症刺激下，6'-O-咖啡酰熊果苷能够抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位及其与DNA的结合，最终下调TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2等促炎基因的表达。这是其抗炎活性的关键分子机制。
- 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路：该化合物可能通过抑制p38 MAPK、JNK和ERK1/2的磷酸化，来调节细胞增殖、分化和凋亡过程，尤其在神经保护中发挥作用。

3. 直接与靶蛋白相互作用

• 酪氨酸酶：6'-O-咖啡酰熊果苷能够直接与酪氨酸酶活性中心的铜离子螯合，形成稳定的络合物，从而竞争性抑制酶的活性。其分子中的咖啡酰基和熊果苷基团可能同时与酶的不同结合位点相互作用，产生更强的抑制效果。
• α-葡萄糖苷酶：该化合物可能通过其酚羟基与α-葡萄糖苷酶活性位点的氨基酸残基形成氢键或疏水相互作用，从而抑制该酶的活性，延缓碳水化合物的消化吸收。
• 炎症相关酶：通过直接结合或间接调控，抑制iNOS和COX-2的活性，减少NO和PGE2的生成。

4. 调节细胞凋亡与自噬

在神经保护方面，6'-O-咖啡酰熊果苷能够通过调节线粒体功能，抑制线粒体膜电位的下降，阻止细胞色素c的释放，进而抑制caspase-9和caspase-3的级联激活，减少细胞凋亡。同时，它还可能通过调节自噬相关蛋白（如LC3、Beclin-1）的表达，诱导保护性自噬，帮助细胞清除受损的蛋白质和细胞器。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数，对6'-O-咖啡酰熊果苷的成药性进行初步评价：

• 分子量：434.3970 Da，符合“Lipinski五规则”中分子量小于500的要求，表明其具有良好的口服吸收潜力。
• 脂水分配系数（LogP）：0.6851，远低于5，表明其亲水性较强，水溶性好（2.6321 mg/mL），这有利于其在胃肠道中的溶解和吸收，但也可能限制其被动扩散通过生物膜。不过，对于需要局部高浓度（如皮肤美白）或通过主动转运吸收的药物，这种性质可能是有利的。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：166.14 Ų，大于140 Ų。根据经验规则，TPSA大于140 Ų的化合物通常口服吸收较差，且难以透过血脑屏障。这与“低血脑屏障透过性”的预测一致。高TPSA值意味着该化合物可能主要通过主动转运或旁细胞途径吸收，其口服生物利用度可能是一个挑战。
• hERG抑制：阴性。这是一个非常有利的信号，表明该化合物在心脏安全性方面风险较低，不太可能引起QT间期延长等致命性心律失常。
• Ames试验：0.0（阴性）。表明该化合物在细菌回复突变试验中无致突变性，遗传毒性风险低。

综合来看，6'-O-咖啡酰熊果苷具有良好的安全性基础（无hERG抑制、无致突变性），但其口服生物利用度可能因高TPSA而受限。因此，其未来的给药途径可能更适合于局部外用（如皮肤、黏膜）、注射给药或通过制剂技术（如纳米脂质体、磷脂复合物）来提高其口服吸收。

关于其药代动力学（ADME）特性，目前的研究尚不充分。初步推测如下：
- 吸收：口服吸收可能较差，但通过皮肤或黏膜局部给药时，由于其适中的LogP和良好的水溶性，可能具有良好的透皮或透黏膜能力。
- 分布：由于其亲水性强，主要分布在血液和细胞外液中，与血浆蛋白的结合率可能较高。低BBB透过性限制了其中枢分布。
- 代谢：作为酯类化合物，6'-O-咖啡酰熊果苷在体内可能被酯酶（如肠道、肝脏、血液中的酯酶）水解，释放出熊果苷和咖啡酸。这两种代谢产物本身也具有药理活性，因此其体内药效可能是原药和代谢产物共同作用的结果。此外，酚羟基可能发生葡萄糖醛酸化或硫酸化结合反应。
- 排泄：原药及其代谢产物主要通过肾脏（尿液）和胆汁（粪便）排泄。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理活性和良好的安全性初步评价，6'-O-咖啡酰熊果苷在多个领域展现出广阔的临床应用前景：

1. 皮肤护理与美白领域：这是其最直接的应用方向。作为兼具强效抗氧化和酪氨酸酶抑制活性的天然产物，它有望开发成新一代的美白、淡斑、抗衰老化妆品或功能性护肤品。其低刺激性（基于Ames试验阴性）和良好的水溶性使其易于配方。未来可重点研究其透皮吸收特性、在皮肤内的代谢稳定性以及与其他活性成分（如维生素C、烟酰胺）的协同作用。

2. 抗炎与伤口愈合：其抗炎活性提示其可用于开发治疗皮炎、湿疹、痤疮等炎症性皮肤病的药物或护肤品。此外，其抗氧化和促进细胞存活的作用可能有助于加速伤口愈合。

3. 神经退行性疾病的辅助治疗：尽管其BBB透过性低，但通过鼻腔给药或开发成能够穿越BBB的纳米载体，可能实现脑靶向递送。其强大的抗氧化和抗炎能力，以及对Aβ和6-OHDA诱导的神经毒性的保护作用，使其成为治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的潜在候选化合物。

4. 代谢性疾病管理：其α-葡萄糖苷酶抑制活性提示其可作为辅助降血糖的膳食补充剂或药物。同时，其抗炎和抗氧化活性也有助于改善糖尿病相关的并发症，如糖尿病肾病、视网膜病变等。

5. 食品与保健品：作为天然存在的抗氧化剂，6'-O-咖啡酰熊果苷可作为功能性食品添加剂或保健品原料，用于清除体内自由基、延缓衰老、增强免疫力。

未来研究方向与挑战：

• 药代动力学深入研究：亟需开展系统的体内ADME研究，明确其口服生物利用度、代谢途径、主要代谢产物及其药效贡献、组织分布和排泄动力学。
• 体内药效验证：目前的药理活性研究多集中在体外和细胞水平。未来需要在多种动物疾病模型（如皮肤美白模型、皮炎模型、阿尔茨海默病模型、糖尿病模型）中验证其体内药效和安全性。
• 制剂开发：针对其口服吸收差的瓶颈，需要开发高效的递送系统，如脂质体、纳米乳、磷脂复合物、环糊精包合物等，以提高其生物利用度。
• 毒理学评价：虽然Ames试验和hERG抑制为阴性，但仍需进行全面的急性毒性、长期毒性、生殖毒性等毒理学评价，以确保其临床使用的安全性。
• 合成生物学与绿色制造：由于天然植物中含量低，大规模提取成本高。未来可通过化学合成或生物合成（如利用工程酵母或大肠杆菌生产）途径，实现其高效、低成本、可持续的制备。

结语

6'-O-咖啡酰熊果苷作为一种天然存在的熊果苷-咖啡酸酯类化合物，凭借其独特的化学结构，融合了母体分子熊果苷和咖啡酸的药理活性优势，展现出卓越的抗氧化、酪氨酸酶抑制、抗炎和神经保护等多重生物活性。其初步的成药性评价显示了良好的安全性特征，如低hERG抑制风险和低致突变性，但口服生物利用度可能因高极性而受限。该化合物在皮肤美白、抗炎、神经保护和代谢性疾病管理等领域展现出诱人的应用前景。然而，从实验室发现到临床应用，仍面临药代动力学特性不清、体内药效证据不足、高效制备技术缺乏等挑战。未来，应聚焦于其药代动力学、作用机制的深入解析，以及高效递送系统的开发，并利用合成生物学等先进技术解决其来源问题。随着研究的不断深入，6'-O-咖啡酰熊果苷有望从一个天然产物先导化合物，逐步发展成为具有实际应用价值的药物或功能性成分，为人类健康事业做出贡献。