产品名称: 三七皂苷R4
英文名: Notoginsenoside R4
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 87741-77-3
产品编码:BP5263
分子式: C59H100O27
分子量: 1241.42
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
三七皂苷R4的HPLC图谱
三七皂苷R4的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
436.21
1.57
1.57
0.37
0.44
0.09
低
67.36
7.32
是
否
否
否
无
无
0.0
是
否
否
否
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病斗争的历史长河中扮演着不可替代的角色。其中，来源于五加科植物人参属（Panax）的皂苷类化合物，因其广泛的药理活性和悠久的药用历史，一直是天然产物化学与药理学研究的热点。三七皂苷R4（Notoginsenoside R4，简称NGR4）作为人参属植物中分离得到的一种重要达玛烷型三萜皂苷，近年来逐渐进入研究者的视野。尽管其发现时间较早，但相较于人参皂苷Rg1、Rb1等明星分子，针对NGR4的系统性研究相对滞后。然而，随着现代分离技术的进步和分子药理学的深入，NGR4独特的化学结构和潜在的生物活性正被逐步揭示，展现出在免疫调节、抗炎及抗肿瘤等多个疾病领域的应用潜力。
NGR4最初从三七（Panax notoginseng）的根茎中分离鉴定，亦存在于人参（Panax ginseng）等其他同属植物中。其化学结构属于原人参二醇型（PPD）皂苷，糖链部分由四个糖基组成，赋予其独特的理化性质和生物活性。早期的研究主要集中于其作为三七总皂苷中的一个组分，探讨其与总提物或其它单体皂苷的协同作用。近年来，得益于计算机辅助药物设计（CADD）技术的发展，特别是分子对接技术的应用，研究者发现NGR4能够与多个与免疫调控和细胞命运密切相关的关键蛋白，如信号转导和转录激活因子3（STAT3）、蛋白激酶B（AKT1）、HRas原癌基因（HRAS）、血管内皮生长因子A（VEGFA）以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）等表现出良好的结合能力。这些发现为深入理解NGR4的作用机制提供了重要的分子线索，并提示其可能通过多靶点、多通路的方式发挥药理效应。
本文旨在对三七皂苷R4的研究现状进行系统性的综述，内容涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的后续研究与开发提供全面的参考。
三七皂苷R4属于达玛烷型四环三萜皂苷，其化学结构的精确解析是理解其生物活性的基础。NGR4的苷元为20(S)-原人参二醇（Protopanaxadiol, PPD），这是人参属皂苷中常见的苷元类型之一。其结构特征在于，在苷元的C-3位和C-20位分别连接有糖链。具体而言，NGR4的C-3位糖链为β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基，而C-20位糖链则为β-D-吡喃木糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基。因此，其完整的化学名通常表述为：20(S)-原人参二醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-20-O-β-D-吡喃木糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷。这种四糖基的取代模式使其分子量高达1241.4220 Da，显著高于许多常见的人参皂苷单体（如Rb1分子量约为1109 Da）。
从理化性质来看，NGR4的高分子量和丰富的羟基（-OH）基团决定了其具有高度的亲水性。其计算得到的拓扑极性表面积（TPSA）高达436.21 Ų，远高于口服药物通常建议的小于140 Ų的标准，这强烈预示着其膜通透性较差，难以通过被动扩散方式透过细胞膜。其油水分配系数（LogP）为1.5698，该值处于中等亲脂性范围，但考虑到其巨大的分子量和极性表面积，实际的生物膜渗透能力可能非常有限。水溶性参数（0.3706 mg/mL）表明其在水中的溶解度较低，这在一定程度上限制了其生物利用度。此外，预测结果显示NGR4透过血脑屏障（BBB）的能力很低，这提示其药理作用主要集中在外周组织，对中枢神经系统的影响可能较小。在安全性早期评估中，NGR4对hERG钾通道的抑制风险为阴性，Ames试验结果也为0.0，表明其不具有明显的遗传毒性，这为其作为候选药物提供了初步的安全性保障。
三七皂苷R4的植物来源主要集中于五加科（Araliaceae）人参属（Panax）植物。其中，三七（Panax notoginseng）是NGR4的主要来源，其根茎中含量相对较高。此外，人参（Panax ginseng）和西洋参（Panax quinquefolius）中也含有该成分，但含量通常低于三七。NGR4在植物体内的生物合成途径属于三萜皂苷的经典甲羟戊酸（MVA）途径，经过一系列酶促反应，从2,3-氧化鲨烯环化形成达玛烯二醇，再经羟基化、糖基化等修饰最终生成。
由于NGR4在植物中的含量相对较低，且常与多种结构相似的皂苷共存，其提取和纯化具有一定的挑战性。传统的提取方法主要基于溶剂提取法。鉴于NGR4属于极性较大的皂苷，通常采用极性溶剂如水、甲醇、乙醇或其水溶液进行提取。例如，将干燥的三七根茎粉末用70%-80%的乙醇水溶液回流提取，减压回收溶剂后得到总皂苷粗提物。为了提高NGR4的提取效率，现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取和酶辅助提取等也被尝试应用。这些方法通过破坏细胞壁或增强传质过程，可以在较短时间内获得更高的提取率。
从总皂苷粗提物中分离纯化NGR4单体，通常需要结合多种色谱技术。大孔吸附树脂柱色谱（如D101、AB-8型）是初步分离纯化皂苷的常用手段，通过不同浓度的乙醇-水体系梯度洗脱，可以富集含有NGR4的流分。随后，需要采用正相硅胶柱色谱、反相ODS柱色谱以及高效液相色谱（HPLC）进行进一步的精细分离。由于NGR4与其同系物（如人参皂苷Rb1、Rd、Rg3等）结构相似，分离难度较大，常需要多次重复的柱色谱过程，并使用特定的溶剂系统（如氯仿-甲醇-水体系）进行洗脱。最终，通过制备型HPLC可以获得高纯度的NGR4单体，其结构可通过核磁共振波谱（NMR）和质谱（MS）等技术进行确证。
尽管三七皂苷R4的研究不如其他人参皂苷广泛，但现有证据已表明其具有多种值得关注的药理活性，尤其在免疫调节和抗肿瘤方面展现出潜力。
免疫调节活性是NGR4最受关注的药理作用之一。免疫系统的稳态对于维持机体健康至关重要。现有研究表明，NGR4可能通过影响多种免疫细胞的功能来发挥调节作用。例如，它可能影响巨噬细胞的极化状态，调节其向促炎（M1型）或抗炎（M2型）方向转变。在炎症模型中，NGR4被观察到能够抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生，同时可能促进抗炎细胞因子如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β1（TGFB1）的表达。此外，NGR4还可能影响T淋巴细胞的活化和分化，特别是对调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞17（Th17）之间的平衡产生影响，这对于控制自身免疫性疾病和炎症反应具有重要意义。分子对接结果提示其可能靶向TLR4、STAT3、NFKB1、FOXP3等免疫通路中的关键节点，这与其免疫调节活性高度吻合。
抗肿瘤活性是NGR4另一个重要的研究方向。分子对接结果揭示了NGR4与STAT3、AKT1、HRAS、VEGFA和CASP3等多个与肿瘤发生发展密切相关的蛋白存在潜在相互作用。STAT3和AKT1是经典的促癌信号通路，它们的异常激活与肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移密切相关。HRAS是RAS家族癌基因的一员，其突变在多种癌症中常见。VEGFA是促进肿瘤血管生成的关键因子。而CASP3则是细胞凋亡的执行者。NGR4对这些靶点的潜在调控作用提示其可能通过多途径抑制肿瘤。实验研究表明，NGR4可能通过抑制STAT3和AKT的磷酸化，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。同时，下调VEGFA的表达可能有助于抑制肿瘤新生血管的形成，进而限制肿瘤的生长和转移。此外，NGR4还可能通过激活CASP3来直接启动细胞凋亡程序。这些发现表明NGR4是一种潜在的、具有多靶点抗肿瘤活性的天然产物。
其他药理活性方面，初步研究还提示NGR4可能具有抗炎、抗氧化和神经保护等作用。例如，在氧化应激模型中，NGR4能够清除自由基，提高细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）的活性，从而减轻氧化损伤。其对心血管系统的潜在保护作用也值得进一步探索，可能与其抗炎和改善微循环的特性有关。
三七皂苷R4的药理活性与其对特定分子靶点的调控密切相关。现代分子生物学技术，特别是分子对接和网络药理学，为揭示其作用机制提供了有力工具。根据现有研究，NGR4的作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。
核心信号通路调控：STAT3和AKT1是NGR4作用网络中的两个关键节点。STAT3是JAK/STAT信号通路的核心成员，参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫应答等多种生理过程。在许多肿瘤和炎症性疾病中，STAT3被持续激活。NGR4可能通过直接结合STAT3蛋白，抑制其磷酸化，从而阻断其向细胞核的转位和下游靶基因（如Bcl-2、Cyclin D1、VEGFA）的转录。同样，AKT1是PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键激酶，调控细胞生长、代谢和存活。NGR4对AKT1的靶向作用，可能抑制其激酶活性，进而影响下游效应分子如mTOR和GSK-3β，最终抑制肿瘤细胞生长并诱导凋亡。
免疫调节机制：NGR4的免疫调节作用涉及多个靶点。TLR4是先天免疫系统中识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的关键受体。NGR4可能通过与TLR4相互作用，调节其下游的MyD88依赖性和非依赖性信号通路，进而影响NFKB1的活化。NFKB1是炎症反应的核心转录因子，调控大量促炎基因的表达。NGR4抑制NFKB1的活化，是其发挥抗炎作用的重要机制之一。此外，NGR4对TGFB1、IL10、FOXP3和CTLA4等靶点的潜在影响，提示其可能参与调节Treg细胞的分化和功能。Treg细胞是维持免疫耐受和抑制过度免疫反应的关键细胞亚群，FOXP3是其标志性转录因子。NGR4可能通过上调FOXP3和IL-10的表达，促进Treg细胞的生成，从而在自身免疫性疾病和移植排斥反应中发挥保护作用。同时，对STAT4和IFNG的调控则可能影响Th1型免疫应答。
抗肿瘤机制：除了STAT3和AKT1，NGR4对HRAS和VEGFA的靶向作用也至关重要。HRAS是RAS家族成员，其激活突变可导致MAPK和PI3K/AKT等信号通路持续激活，驱动肿瘤发生。NGR4可能通过直接结合HRAS，干扰其与下游效应分子的相互作用，从而抑制RAS驱动的肿瘤生长。VEGFA是肿瘤血管生成的主要驱动因子。NGR4通过下调VEGFA的表达，可以抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养和氧气供应，从而抑制肿瘤的生长和转移。CASP3是细胞凋亡的执行蛋白酶。NGR4可能通过激活CASP3，启动经典的线粒体凋亡通路或死亡受体通路，最终导致肿瘤细胞发生不可逆的凋亡。
综上所述，NGR4通过同时作用于STAT3、AKT1、HRAS、VEGFA、CASP3、TLR4、NFKB1、FOXP3等多个靶点，形成了一个复杂的调控网络。这种多靶点的作用模式使其能够同时干预炎症、免疫和肿瘤等多个病理过程，但也增加了其作用机制研究的复杂性。
将三七皂苷R4从天然产物开发为临床药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行严谨评价。如前所述，NGR4的分子量（1241.42 Da）和TPSA（436.21 Ų）均远超传统口服药物的“五规则”（Lipinski’s Rule of Five）阈值（MW < 500, TPSA < 140），这构成了其成药性的首要挑战。
吸收：NGR4的高分子量和极性使其难以通过被动扩散方式被胃肠道吸收。其水溶性（0.3706 mg/mL）也相对较差，进一步限制了其溶出和吸收。因此，NGR4的口服生物利用度预计会非常低。这可能是目前关于NGR4体内药代动力学研究报道较少的主要原因之一。为了克服这一障碍，可能需要采用药物递送系统，如脂质体、纳米粒、磷脂复合物或环糊精包合物等，以提高其溶解度和膜通透性。此外，探索非口服给药途径，如注射给药（静脉、皮下）、经皮给药或鼻腔给药，也可能是可行的策略。
分布：NGR4的低血脑屏障透过性表明其在中枢神经系统的分布有限，这既可能限制其在脑部疾病中的应用，也可能减少中枢神经系统相关的副作用。其高蛋白结合率（可推测）和巨大的分子体积可能导致其主要分布在血浆和细胞外液中，而难以进入细胞内。
代谢：皂苷类化合物在体内的代谢通常涉及肠道菌群的作用。口服后，NGR4可能首先在胃肠道中被肠道菌群产生的糖苷酶逐步水解，脱去糖基，生成次级苷或苷元（如原人参二醇）。这些代谢产物可能具有与原型药物不同的药理活性和药代动力学特征。例如，脱糖后的代谢产物分子量减小，脂溶性增加，可能更容易被吸收并进入细胞。因此，NGR4的体内药效可能部分归因于其活性代谢产物。肝脏细胞色素P450酶也可能参与其代谢，但具体代谢途径和代谢产物尚待阐明。
排泄：鉴于其高极性和大分子量，NGR4及其代谢产物很可能主要通过胆汁排泄进入肠道，最终随粪便排出体外。肾脏排泄可能不是其主要清除途径。
安全性：初步的毒理学预测结果令人鼓舞。hERG抑制风险为阴性，表明其引发心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其无致突变性。这些数据为NGR4的安全性提供了初步支持。然而，全面的毒理学评价，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性等，仍是其进入临床前研究不可或缺的一环。
尽管三七皂苷R4在成药性方面面临显著挑战，但其独特的药理活性和多靶点作用机制仍为其临床应用描绘了广阔的前景。
免疫相关疾病：鉴于NGR4强大的免疫调节活性，特别是其对Treg细胞分化和抗炎细胞因子产生的潜在促进作用，其在自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症）和器官移植排斥反应中具有潜在的应用价值。通过调节免疫平衡，抑制过度的炎症反应，NGR4或其衍生物可能成为一种新型的免疫调节剂。此外，在肿瘤免疫治疗领域，NGR4对CTLA4、FOXP3等免疫检查点相关分子的影响，提示其可能作为免疫检查点抑制剂的辅助用药，增强抗肿瘤免疫应答。
肿瘤治疗：NGR4对STAT3、AKT1、HRAS和VEGFA等多条促癌信号通路的抑制作用，使其成为一种有潜力的多靶点抗肿瘤候选药物。它可能适用于多种实体瘤，特别是那些对传统化疗药物耐药或存在RAS、STAT3突变的肿瘤。将NGR4与化疗药物或靶向药物联合使用，可能通过协同作用提高疗效，降低毒副作用。例如，联合使用NGR4和顺铂，可能通过同时抑制AKT和激活CASP3，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。
未来研究方向：为了推动NGR4的临床转化，未来的研究应聚焦于以下几个关键方向：
三七皂苷R4作为人参属植物中一种结构独特的达玛烷型三萜皂苷，凭借其多靶点的作用特征，在免疫调节和抗肿瘤领域展现出令人瞩目的研究价值。分子对接技术揭示了其与STAT3、AKT1、HRAS、VEGFA、CASP3以及TLR4、NFKB1、FOXP3等关键信号蛋白的潜在结合能力，为其广泛的药理活性提供了分子层面的合理解释。然而，其高分子量、高极性导致的低口服生物利用度是其从实验室走向临床应用的最大障碍。未来的研究重点应放在通过结构修饰和先进的药物递送技术来突破这一瓶颈，同时结合深入的药理学和毒理学研究，系统评估其成药潜力。尽管前路挑战重重，但NGR4独特的化学空间和生物活性谱，使其有潜力成为开发新型免疫调节剂和抗肿瘤药物的宝贵先导化合物。随着研究的不断深入，我们有理由期待三七皂苷R4及其衍生物能够在未来的临床实践中发挥其应有的价值。
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