产品名称: 姜烯酮A
英文名: Gingerenone A
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 128700-97-0
产品编码:BP5014
分子式: C21H24O5
分子量: 356.418
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
简介
美国立卫生研究所（NIA）专攻抗縗方面的专家Luigi Ferrucci，及其团队发现生姜相关提取物：6-姜烯酚和姜烯酮A，具有消除老化细胞的作用，并将该研究结果发布于权威学术期刊《PLOS ONE》上。
研究人员从生姜中提取出6-姜烯酚、姜烯酮A这两种化合物，按20μM浓度的配比后对人体老化细胞进行处理，发现其不仅显著消除了老化的细胞，还大幅提高了细胞分裂活性。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
75.99
3.40
3.40
0.02
8.66
8.16
高
93.01
2.34
是
是
否
否
无
无
0.0
否
是
否
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可或缺的角色。姜（Zingiber officinale Roscoe），作为一种全球广泛使用的药食两用植物，其根茎不仅赋予食物独特的辛辣风味，更在传统医学体系中用于治疗感冒、恶心、炎症及消化系统疾病等多种病症。现代药理学研究揭示了姜中富含多种生物活性成分，其中，姜辣素类化合物（Gingerols）及其脱水产物姜烯酚类化合物（Shogaols）被认为是其主要药效物质基础。然而，在姜的复杂化学成分中，一类结构更为独特的二芳基庚烷类化合物——姜烯酮类（Gingerenones），正逐渐引起研究者的高度关注。
姜烯酮A（Gingerenone A，简称GA）是姜烯酮家族中的代表性成员，其化学结构由两个芳香环通过一个七碳链连接而成，属于二芳基庚烷类化合物。与姜辣素和姜烯酚相比，姜烯酮A的研究起步相对较晚，但近年来，随着对其生物活性研究的不断深入，其多方面的药理潜力得以揭示。尤其引人注目的是，姜烯酮A被发现是一种可口服的核因子E2相关因子2（Nrf2）-谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）双重激活剂，这一独特的分子机制使其在调控细胞铁死亡（Ferroptosis）这一新型细胞死亡方式中扮演关键角色。铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化为特征的非凋亡性细胞死亡形式，与多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、缺血再灌注损伤及肝损伤等的发生发展密切相关。
姜烯酮A的药理活性谱十分广泛，涵盖了抗炎、抗糖尿病、抗肿瘤以及促衰老等多个领域。在抗肿瘤方面，研究表明姜烯酮A能够通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等多个与肿瘤增殖、凋亡、侵袭、转移及耐药相关的关键靶点，发挥其抗癌效应。尤为值得关注的是，姜烯酮A在肝损伤模型中展现出独特的双重作用：一方面，它通过激活Nrf2-Gpx4通路抑制铁死亡，从而保护正常肝细胞免受损伤；另一方面，在某些特定条件下，它又能诱导肿瘤细胞发生铁死亡，实现选择性杀伤。这种基于细胞类型和微环境差异的精细调控，为开发新型抗肿瘤和保肝药物提供了全新的思路。
本文旨在对姜烯酮A的研究现状进行系统综述，内容涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特性，并对其临床应用前景进行展望，以期为这一潜力天然产物的深入研究和开发利用提供全面的参考。
姜烯酮A（Gingerenone A）的化学名称为1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-羟基苯基)庚-4-烯-3-酮，其分子式为C21H24O5，分子量为356.4180 g/mol。从结构上看，GA属于二芳基庚烷类化合物，其核心骨架由一个七碳链（C7）连接两个芳香环（A环和B环）构成。具体而言，A环为4-羟基-3-甲氧基苯基（即香草基），B环为4-羟基苯基。七碳链中包含一个不饱和酮结构（4-烯-3-酮），这一α,β-不饱和酮结构单元被认为是其多种生物活性的关键药效团。该结构赋予了GA分子一定的刚性和反应活性，使其能够与多种生物靶点发生相互作用。
在理化性质方面，姜烯酮A表现出典型的亲脂性特征。其油水分配系数（LogP）为3.3987，表明其在有机相中的溶解度优于水相，这与其含有两个芳香环和一个长碳链的结构特点相符。较高的LogP值有利于GA穿透生物膜，包括细胞膜和血脑屏障（BBB）。事实上，其血脑屏障穿透能力被评估为“高”，这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能性。然而，亲脂性也带来了水溶性差的问题，GA的水溶性仅为0.0221 mg/mL，这在一定程度上限制了其生物利用度和制剂开发。极性表面积（TPSA）为75.9900 Ų，低于通常认为的被动吸收阈值（140 Ų），表明其具有良好的口服吸收潜力。
其他重要的成药性参数方面，hERG（人类ether-à-go-go相关基因）抑制预测结果为“否”，提示其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.0，表明其在标准细菌回复突变试验中未显示出致突变性，初步遗传毒性风险较低。这些参数共同勾勒出姜烯酮A作为一个先导化合物的初步轮廓：具有口服潜力、能进入中枢、心脏毒性风险低、无致突变性，但水溶性差是其面临的主要挑战。这些理化性质为后续的药物化学修饰和剂型设计指明了方向。
姜烯酮A主要来源于姜科植物姜（Zingiber officinale Roscoe）的根茎。姜原产于东南亚，现已在全球热带和亚热带地区广泛栽培。除了新鲜生姜，干姜和炮制后的生姜（如煨姜）中也含有GA。值得注意的是，GA在生姜中的含量通常低于姜辣素（如6-姜辣素）和姜烯酚（如6-姜烯酚），属于相对微量的活性成分。其含量受多种因素影响，包括姜的品种、产地、采收时间、加工方式（如干燥、加热）以及储存条件。例如，加热处理（如干燥或煎煮）可以促进姜辣素向姜烯酚的转化，但对GA含量的影响则较为复杂，可能涉及其他生物转化途径。
从植物化学分类学角度看，二芳基庚烷类化合物在姜科植物中分布较广，除姜属外，在姜黄属（Curcuma）、山姜属（Alpinia）等植物中也常有发现。因此，这些近缘植物也可能成为GA的潜在来源。
鉴于GA在天然植物中的含量较低，高效、专一的提取和分离纯化方法对于其研究和应用至关重要。目前，常用的提取方法包括：
溶剂提取法：这是最经典的方法。通常将干燥的生姜粉末用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液）进行浸泡或回流提取。由于GA具有一定的亲脂性，采用较高浓度的乙醇（如95%乙醇）或甲醇进行提取，可以获得较好的提取效率。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。
超声辅助提取法：利用超声波的空化效应和机械振动，可以加速植物细胞壁的破碎和有效成分的溶出，从而提高提取效率、缩短提取时间，并可在较低温度下进行，有利于保护热敏性成分。
超临界流体萃取法：以超临界CO₂为溶剂，通过调节压力和温度，可以选择性地萃取目标成分。该方法具有绿色、无溶剂残留、萃取效率高等优点，尤其适合提取脂溶性成分，但设备成本较高。
粗提物中含有大量的杂质，需要通过一系列的色谱技术进行分离纯化。常用的方法包括：
分离得到的化合物通常通过核磁共振波谱、质谱等波谱学方法进行结构鉴定，并与文献数据比对，最终确认为姜烯酮A。
姜烯酮A的药理活性研究近年来取得了显著进展，其在抗炎、抗糖尿病、抗肿瘤以及调控衰老等多个方面展现出潜力。
1. 抗炎活性
炎症是多种疾病的共同病理基础。研究表明，姜烯酮A能够有效抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。其抗炎机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活有关。在动物模型中，GA能够减轻角叉菜胶诱导的小鼠足趾肿胀和醋酸诱导的腹腔毛细血管通透性增加，显示出体内抗炎活性。
2. 抗糖尿病活性
糖尿病及其并发症是全球性的健康问题。研究发现，姜烯酮A能够改善胰岛素抵抗。在3T3-L1脂肪细胞和C2C12肌管细胞中，GA可以促进葡萄糖摄取，并增强胰岛素信号通路中关键蛋白（如Akt）的磷酸化。此外，GA还能抑制α-葡萄糖苷酶的活性，延缓碳水化合物的吸收，从而有助于控制餐后血糖。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中，口服GA能够显著降低空腹血糖水平，改善糖耐量，并减轻体重下降和氧化应激损伤。
3. 抗肿瘤活性
姜烯酮A的抗肿瘤活性是其研究热点之一。体外实验表明，GA对多种癌细胞系，如乳腺癌（MCF-7, MDA-MB-231）、前列腺癌（PC-3, LNCaP）、肺癌（A549）、结肠癌（HCT-116）和肝癌（HepG2）等，均表现出增殖抑制作用。其作用机制复杂，涉及多个方面：
- 诱导凋亡：GA能够上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，并激活Caspase-3/9，从而诱导癌细胞凋亡。同时，它还能抑制STAT3的磷酸化，阻断其介导的生存信号。
- 抑制侵袭和转移：GA通过下调基质金属蛋白酶2（MMP-2）的表达和活性，抑制癌细胞的迁移和侵袭能力。
- 抑制血管生成：GA能够抑制缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达，从而下调其靶基因血管内皮生长因子（VEGF），减少肿瘤新生血管的形成。
- 干扰DNA拓扑结构：GA被发现是拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的抑制剂，通过稳定DNA-拓扑异构酶复合物，导致DNA损伤，从而抑制癌细胞增殖。
- 调控激素信号：在激素依赖性乳腺癌中，GA能够下调雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的表达，发挥抗雌激素作用。
- 诱导铁死亡：这是GA抗肿瘤作用的一个独特机制。GA通过激活Nrf2-Gpx4通路，在某些癌细胞中反而促进了脂质过氧化和铁死亡的发生，这与其在正常肝细胞中抑制铁死亡的作用形成鲜明对比。这种“双刃剑”效应可能取决于细胞类型、氧化还原状态和铁代谢水平。
4. 促衰老作用
与通常认为的“抗衰老”不同，姜烯酮A被发现具有“促衰老”作用。研究表明，GA能够诱导某些细胞（如成纤维细胞）进入细胞衰老状态，其特征是细胞周期停滞、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性升高以及衰老相关分泌表型（SASP）的出现。这一作用的发现，提示GA可能在清除衰老细胞或调控组织再生方面具有潜在应用，但也需警惕其可能带来的促衰老副作用。
5. 对肝损伤的双重调控作用
姜烯酮A在肝损伤模型中展现出独特的双重调控作用。在正常肝细胞中，GA通过激活Nrf2-Gpx4通路，增强细胞的抗氧化防御能力，抑制铁死亡，从而保护肝细胞免受氧化应激和化学毒物（如对乙酰氨基酚、四氯化碳）诱导的损伤。然而，在肝癌细胞中，GA同样激活Nrf2-Gpx4通路，但最终却导致铁死亡，其机制可能与癌细胞中异常的脂质代谢和铁代谢有关。这种基于细胞状态的选择性调控，为开发既能保护正常肝脏又能杀伤肝癌细胞的药物提供了新策略。
姜烯酮A的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。
1. Nrf2-Gpx4信号通路的核心调控作用
Nrf2是细胞应对氧化应激的关键转录因子，调控一系列抗氧化酶和解毒酶的表达。Gpx4是一种硒蛋白，是直接将磷脂氢过氧化物还原为磷脂醇的关键酶，是铁死亡的核心负调控因子。姜烯酮A被证实是一种Nrf2和Gpx4的双重激活剂。其激活Nrf2的机制可能涉及与Keap1蛋白的相互作用，导致Nrf2从Keap1上解离并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游基因（如HO-1、NQO1、GCL等）的转录。同时，GA还能直接或间接上调Gpx4的表达和活性。通过增强Nrf2-Gpx4轴的功能，GA能够有效清除脂质过氧化物，抑制铁死亡的发生。然而，在某些癌细胞中，这种激活作用可能因细胞内部环境的改变（如高表达ACSL4、低表达FSP1）而走向反面，最终促进铁死亡。
2. 抗肿瘤相关靶点
- MCL1和BCL2：MCL1和BCL2是抗凋亡蛋白Bcl-2家族的重要成员，在多种肿瘤中高表达，与肿瘤的发生、发展和耐药密切相关。姜烯酮A能够下调MCL1和BCL2的蛋白水平，从而打破凋亡平衡，促进癌细胞凋亡。
- STAT3：信号转导及转录激活因子3（STAT3）是一个关键的致癌转录因子，持续激活的STAT3促进细胞增殖、抑制凋亡、促进血管生成和免疫逃逸。GA能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其二聚化和核转位，从而抑制其转录活性。
- MMP2：基质金属蛋白酶2（MMP-2）是降解细胞外基质的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起重要作用。GA通过抑制MMP-2的表达和活性，有效遏制癌细胞的迁移和侵袭。
- TOP1和TOP2A：DNA拓扑异构酶是DNA复制和转录所必需的酶。GA作为TOP1和TOP2A的抑制剂，能够稳定“切割复合物”，导致DNA双链断裂，从而抑制肿瘤细胞增殖。
- HIF1A：缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是肿瘤适应缺氧微环境的关键调控因子，驱动血管生成、糖酵解和转移。GA通过抑制HIF-1α的蛋白合成或促进其降解，削弱肿瘤的缺氧适应能力。
- MAPK1：丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1，即ERK2）是MAPK/ERK信号通路的核心成员，调控细胞增殖、分化和存活。GA能够影响ERK的磷酸化水平，从而干扰该通路的信号传导。
- ESR1和CYP19A1：雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）是激素依赖性乳腺癌的关键靶点。GA能够下调ESR1的表达，并抑制CYP19A1的活性，减少雌激素的合成，从而发挥抗雌激素作用。
3. 抗炎与抗糖尿病机制
GA的抗炎作用主要通过抑制NF-κB和MAPK通路实现。它能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而减少促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）和炎症介质（如NO, PGE2）的产生。在抗糖尿病方面，GA通过激活PI3K/Akt信号通路，促进GLUT4转位至细胞膜，增加葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗。同时，其对α-葡萄糖苷酶的抑制作用也贡献了降糖效果。
基于其理化性质和初步的药理活性，对姜烯酮A进行成药性评价是将其推向临床应用的关键一步。
1. 成药性优势
- 口服活性：多项动物实验证实，口服GA能够发挥药理作用，表明其具有良好的口服生物利用度潜力。其TPSA值（75.99 Ų）和LogP值（3.40）符合Lipinski五规则，预示其具有较好的被动吸收特性。
- 中枢神经系统渗透性：高血脑屏障穿透能力为其治疗脑部疾病（如脑肿瘤、神经退行性疾病）提供了可能。
- 低心脏毒性风险：hERG抑制阴性，降低了引发致命性心律失常的风险。
- 低遗传毒性：Ames试验阴性，初步排除了致突变性。
2. 成药性挑战
- 水溶性差：极低的水溶性（0.0221 mg/mL）是GA成药性的最大障碍。这会导致口服吸收不完全、生物利用度低，并给注射剂型的开发带来困难。
- 代谢稳定性：GA分子中含有酚羟基和α,β-不饱和酮结构，这些基团在体内易发生II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）和Michael加成反应，可能导致其代谢迅速，半衰期短。
- 生物利用度：尽管具有口服活性，但GA的绝对口服生物利用度可能不高，需要进一步的药代动力学研究来明确。
3. 药代动力学特征
目前关于GA药代动力学的系统研究尚不充分。初步研究提示，GA口服后能被快速吸收，但可能经历明显的首过效应。其在体内的分布广泛，能够进入肝脏、肾脏、肺等主要器官。代谢途径可能包括：酚羟基的葡萄糖醛酸化和硫酸化结合；α,β-不饱和酮与谷胱甘肽（GSH）的Michael加成反应；以及侧链的氧化降解。排泄途径可能以尿液和胆汁为主。
4. 改善成药性的策略
为克服上述挑战，可采取以下策略：
- 前药设计：将酚羟基进行酯化或醚化修饰，制成前药，以提高水溶性和脂溶性，改善口服吸收，并在体内经酶解释放出活性母药。
- 剂型优化：采用固体分散体、脂质体、纳米粒、环糊精包合物等现代制剂技术，提高GA的溶解度和溶出速率，增强其生物利用度。
- 结构修饰：在保留关键药效团（α,β-不饱和酮）的前提下，对分子进行合理的结构修饰，例如引入水溶性基团（如磷酸基、氨基酸），或替换易代谢位点，以提高代谢稳定性。
姜烯酮A作为一个具有独特作用机制的多靶点天然产物，展现出广阔的临床应用前景，但也面临着诸多挑战。
1. 潜在应用领域
- 肿瘤治疗：基于其诱导铁死亡和凋亡、抑制侵袭转移和血管生成的多重抗肿瘤机制，GA有望开发成为一种新型抗癌药物。尤其值得探索的是，其作为铁死亡诱导剂，可能对传统化疗耐药（如对凋亡耐药）的肿瘤有效。此外，GA与化疗药或免疫检查点抑制剂的联合应用，可能产生协同增效作用。其通过抑制TOP1/TOP2A的活性，也提示其可作为一类新型的拓扑异构酶抑制剂进行开发。
- 肝脏疾病：GA对肝损伤的双重调控作用，使其在治疗肝病方面独具优势。一方面，它可用于防治药物性肝损伤、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎，通过激活Nrf2-Gpx4通路保护肝细胞。另一方面，它可用于治疗肝癌，通过诱导铁死亡选择性杀伤肝癌细胞。这种“保肝”与“抗癌”的平衡，是其他药物难以比拟的。
- 代谢性疾病：GA的抗炎和抗糖尿病活性，使其有潜力用于治疗2型糖尿病及其并发症，如糖尿病肾病、糖尿病神经病变。其改善胰岛素抵抗和抑制α-葡萄糖苷酶的作用，为开发新型降糖药物提供了候选分子。
- 神经退行性疾病：鉴于其高血脑屏障穿透能力和抗炎、抗氧化活性，GA在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中可能具有保护作用。铁死亡在神经退行性疾病发病机制中的作用日益受到重视，GA作为铁死亡调控剂，可能通过调节神经元铁死亡来发挥神经保护作用。
2. 面临的挑战与未来研究方向
- 药代动力学优化：解决水溶性差和代谢不稳定的问题是GA走向临床的首要任务。需要系统开展其药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征，并在此基础上进行前药设计和制剂开发。
- 作用机制的深入阐明：虽然已发现GA调控Nrf2-Gpx4通路，但其如何实现“抑制正常细胞铁死亡”与“诱导癌细胞铁死亡”这种选择性调控的精确分子机制尚不清楚。需要深入研究不同细胞类型中Nrf2-Gpx4通路的下游效应、脂质代谢和铁代谢的差异，以及GA与其他信号通路（如p53、NF-κB）的交叉对话。
- 体内药效与安全性评价：需要更多、更严格的体内药效学研究，尤其是在原位肿瘤模型、人源肿瘤异种移植模型（PDX）和复杂肝病模型中验证其疗效。同时，必须进行全面的长期毒性评价，包括对正常组织（尤其是心脏、肾脏、神经系统）的潜在影响，特别是其“促衰老”作用在体内是否会导致不良后果。
- 构效关系研究：系统合成GA的类似物和衍生物，研究其化学结构与Nrf2-Gpx4激活、抗肿瘤、抗炎等活性之间的关系，寻找活性更强、选择性更高、药代性质更优的候选化合物。
姜烯酮A，这一源自传统药食两用植物姜的天然二芳基庚烷类化合物，正以其独特而复杂的药理活性谱，特别是作为Nrf2-Gpx4双重激活剂调控铁死亡的核心机制，吸引着越来越多的研究目光。它集抗炎、抗糖尿病、抗肿瘤、促衰老以及对肝损伤的双重调控作用于一身，展现出作为多靶点药物先导化合物的巨大潜力。其成药性评价初步显示出口服活性、低心脏毒性和低遗传毒性等优势，但水溶性差和潜在的代谢不稳定问题是其迈向临床的主要障碍。
未来，对姜烯酮A的研究应聚焦于：深入阐明其选择性调控铁死亡的分子机制；通过系统的药物化学和药剂学手段优化其成药性；并在多种疾病模型中开展严谨的体内药效和安全性评价。姜烯酮A的研究不仅为理解天然产物如何通过调控铁死亡等新型细胞死亡方式发挥药理作用提供了范例，也为开发针对肿瘤、肝病、代谢性疾病和神经退行性疾病的创新药物开辟了新的道路。从厨房香料到药物先导，姜烯酮A的探索之旅，正是天然产物药物发现魅力的生动体现。
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