Hispidol

产品名称: Hispidol
英文名: Hispidol
中文别名:
英文别名: (Z)-Hispidol; 4',6-Dihydroxyaurone
Cas 号: 5786-54-9
产品编码:BP5016
分子式: C₁₅H₁₀O₄
分子量: 254.241
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

Hispidol的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从经典的镇痛药吗啡到抗癌药紫杉醇，从抗疟药青蒿素到降脂药洛伐他汀，自然界中形形色色的次生代谢产物为现代药物研发提供了无尽的灵感和先导化合物。在众多具有生物活性的天然产物中，黄酮类化合物因其广泛的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌和心血管保护作用，而备受关注。Hispidol，作为一种结构独特的异黄酮类化合物，近年来逐渐进入研究者的视野，展现出在炎症性疾病，特别是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）治疗领域的巨大潜力。

Hispidol，化学名为(Z)-Hispidol，是一种天然存在的异黄酮衍生物。其核心结构为3-苯基色原酮骨架，但在C-2和C-3位之间具有独特的双键构型（Z式），使其区别于常见的异黄酮（如大豆苷元、染料木素）。这种结构上的特殊性赋予了Hispidol独特的理化性质和生物活性。早期的研究主要集中于其作为植物抗毒素的抗菌功能，而近期的研究发现，Hispidol能够高效抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的单核细胞与结肠上皮细胞的粘附，其半数抑制浓度（IC50）低至0.50 μM。这一发现意义重大，因为单核细胞向肠道炎症部位的异常募集和粘附是IBD发病机制中的关键步骤。通过阻断这一过程，Hispidol有望成为治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎等慢性、复发性肠道炎症的创新药物候选分子。

本文旨在对Hispidol进行全面的专业综述。我们将首先阐述其化学结构与理化性质，随后追溯其植物来源与提取方法，系统梳理其已报道的药理活性，并深入探讨其作用机制与分子靶点。在此基础上，我们将对其成药性参数与药代动力学特征进行评价，最后展望其临床应用前景，并指出当前研究中存在的挑战与未来的研究方向。通过这篇综述，我们期望为从事天然产物化学、药理学及新药研发的研究人员提供一个关于Hispidol的全面、深入且前沿的学术参考。

化学结构与理化性质

Hispidol的化学结构是其生物活性的基础。其系统命名为5,7,4'-三羟基异黄酮，但更精确的命名应强调其C-2和C-3位之间的双键为Z式构型，即(Z)-5,7,4'-trihydroxyisoflavone。从结构分类上看，Hispidol属于异黄酮类化合物，其母核为3-苯基色原酮（3-phenylchromen-4-one）。与常见的异黄酮如大豆苷元（Daidzein，4',7-二羟基异黄酮）相比，Hispidol在A环的C-5位多了一个羟基，形成了经典的间苯三酚（A环）和对羟基苯基（B环）的取代模式。这种多羟基结构是其发挥抗氧化和金属螯合活性的关键基团。特别值得注意的是，Hispidol的C-2和C-3位之间的双键是Z式构型，这意味着两个较大的取代基（色原酮环和苯基环）位于双键的同侧。这种构型使得分子整体呈现一定的扭曲，可能影响其与生物靶点的结合方式。而其异构体E-Hispidol（反式构型）在自然界中较为罕见，且生物活性通常较低。

在理化性质方面，Hispidol的分子式为C15H10O5，分子量为254.2410 g/mol。其脂水分配系数LogP为2.9360，表明该化合物具有适度的亲脂性，这有利于其跨过细胞膜，但也可能影响其在水性环境中的溶解度和分布。Hispidol的拓扑极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）为66.76 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障通透性的重要参数，通常认为TPSA小于140 Ų的化合物具有良好的口服吸收潜力，而小于60-70 Ų的化合物则容易穿透血脑屏障。Hispidol的TPSA值处于临界点，提示其可能具有良好的口服吸收，但血脑屏障通透性较低。事实上，其成药性参数中明确标注了“血脑屏障：低”，这与TPSA值所暗示的趋势一致，对于治疗外周炎症（如IBD）而言，低脑渗透性是一个有利特征，可以避免中枢神经系统副作用。

Hispidol的水溶性较差，计算水溶性为0.0632 mg/mL。这一特性是许多黄酮类化合物的通病，也是限制其临床应用的主要障碍之一。低水溶性会导致口服生物利用度低，影响药效的发挥。此外，hERG抑制实验结果为“否”，表明Hispidol在心脏毒性方面风险较低，这是一个积极的成药性指标。Ames试验结果为1.2，通常Ames试验结果小于2被认为是阴性或弱阳性，提示Hispidol可能不具有显著的遗传毒性。综合来看，Hispidol具备一定的类药性，但其低水溶性是需要通过制剂学手段（如纳米粒、环糊精包合物、磷脂复合物等）加以克服的关键问题。

植物来源与提取方法

Hispidol并非一种广泛分布的植物次生代谢产物，其来源相对有限，主要存在于少数特定的植物科属中。目前已知的主要来源包括豆科（Fabaceae）植物，特别是某些用于传统医学的草本植物。例如，在中药“葛根”（Pueraria lobata）的根茎中，以及“广豆根”（Sophora tonkinensis）中均检测到Hispidol的存在。此外，在豆科植物Ononis spinosa（芒柄花）和Cicer arietinum（鹰嘴豆）的幼苗或特定组织中，Hispidol也作为一种诱导型植物抗毒素（phytoalexin）被报道。当植物受到真菌感染、紫外线照射或重金属胁迫时，其体内会迅速合成并积累Hispidol，以抵御外界侵害。这种诱导性合成的特点，使得Hispidol在植物体内的含量通常较低，且受环境因素影响显著。

鉴于Hispidol在植物中的低丰度，其提取和纯化过程需要采用高效且温和的方法，以避免活性成分的降解。传统的提取方法通常包括以下几个步骤：
1. 原料预处理：将干燥的植物材料（如葛根或广豆根）粉碎，过筛，以增大表面积，提高提取效率。
2. 溶剂提取：根据Hispidol的极性（LogP≈2.94），通常选用中等极性的有机溶剂进行提取。最常用的溶剂是甲醇或乙醇的水溶液（如70%-95%乙醇）。提取方式可采用冷浸、渗漉或加热回流。考虑到Hispidol对热可能敏感，冷浸或室温超声辅助提取是更优的选择。提取时间通常为24-48小时，重复提取2-3次以充分提取目标成分。
3. 浓缩与初步分离：合并提取液，在减压条件下（旋转蒸发仪）浓缩至浸膏。随后，将浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取。由于Hispidol属于中等极性化合物，其通常富集在乙酸乙酯萃取层中。
4. 柱色谱分离：乙酸乙酯萃取物经浓缩后，进行柱色谱分离。常用的固定相包括硅胶、聚酰胺或Sephadex LH-20。硅胶柱色谱通常采用氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇体系进行梯度洗脱。聚酰胺柱色谱对黄酮类化合物有特殊的分离效果，可利用其与酚羟基形成氢键的能力进行分离。Sephadex LH-20凝胶柱色谱则常用于最后的精制，根据分子大小进行分离，去除色素和杂质。
5. 高效液相色谱（HPLC）纯化：对于结构类似物干扰严重的样品，制备型HPLC是获得高纯度Hispidol（通常>98%）的必要手段。通常采用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水（含少量甲酸或乙酸）为流动相进行等度或梯度洗脱，通过紫外检测器（通常在254 nm或280 nm）监测收集目标峰。

近年来，为了克服传统方法耗时、耗溶剂的缺点，一些新型提取技术也被应用于Hispidol的提取，例如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取。这些技术能够显著缩短提取时间，提高提取率，并减少有机溶剂的使用。然而，由于Hispidol的来源植物和含量限制，目前其获取成本仍然较高，大规模生产面临挑战。通过植物细胞培养或化学合成的方法来获得足量的Hispidol，是未来满足研究和应用需求的可行途径。

药理活性研究

Hispidol的药理活性研究尚处于早期阶段，但已有的证据表明其具有多种生物活性，尤其在抗炎和抗菌领域表现突出。

1. 抗炎活性与炎症性肠病（IBD）潜力
这是目前Hispidol最受关注的药理活性。炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种慢性、复发性肠道炎症，其发病机制复杂，涉及遗传、免疫和环境因素的相互作用。在IBD的病理过程中，肠道黏膜免疫系统失调，导致大量促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）释放。TNF-α是其中的核心因子，它能够激活血管内皮细胞，上调粘附分子（如ICAM-1、VCAM-1）的表达，从而促进血液中的单核细胞和中性粒细胞向肠道炎症部位迁移和粘附。这些浸润的免疫细胞进一步释放炎症介质，形成恶性循环，导致肠黏膜屏障损伤和溃疡形成。

研究表明，Hispidol能够高效地抑制TNF-α诱导的单核细胞（如THP-1细胞）与结肠上皮细胞（如HT-29细胞）的粘附，其IC50值仅为0.50 μM。这一活性远优于许多已知的抗炎化合物。其作用机制可能涉及：
* 抑制粘附分子表达：Hispidol可能通过阻断TNF-α下游的信号通路，如NF-κB或MAPK通路，从而抑制结肠上皮细胞上ICAM-1等粘附分子的表达。
* 干扰单核细胞激活：Hispidol也可能直接影响单核细胞，抑制其表面整合素（如LFA-1、VLA-4）的激活或表达，从而降低其与上皮细胞的粘附能力。

此外，Hispidol还可能通过其抗氧化活性，清除炎症过程中产生的活性氧（ROS），减轻氧化应激对肠黏膜的损伤。这些发现强烈提示，Hispidol是一种极具潜力的治疗IBD的先导化合物。

2. 抗菌活性
Hispidol作为一种植物抗毒素，其抗菌活性是其最原始的功能。早期的研究证实，Hispidol对多种植物病原真菌具有抑制作用。近年来，其抗菌谱被扩展到一些人类病原菌。其成药性参数中列出了多个潜在的抗菌靶点，包括：
* GYRA和GYPB：编码DNA旋转酶（DNA gyrase）的A亚基和B亚基。DNA旋转酶是细菌DNA复制所必需的拓扑异构酶，是喹诺酮类抗生素的经典靶点。Hispidol可能通过抑制该酶的活性，阻碍细菌DNA复制。
* FTSZ：编码细胞分裂蛋白FtsZ，是细菌细胞分裂的关键蛋白，类似于真核生物的微管蛋白。FtsZ抑制剂是一类新型抗生素的研发热点。
* FABI：编码烯酰-酰基载体蛋白还原酶（enoyl-ACP reductase），是细菌脂肪酸合成途径中的关键酶，也是抗结核药物异烟肼的靶点。
* DHFR：编码二氢叶酸还原酶，是叶酸代谢途径的关键酶，甲氨蝶呤和甲氧苄啶等药物通过抑制该酶发挥作用。
* MECA：编码青霉素结合蛋白2a（PBP2a），是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）产生耐药性的关键蛋白。
* PENA：编码青霉素结合蛋白（PBP），是β-内酰胺类抗生素的靶点。
* ERG11和CYP51A1：编码真菌的羊毛甾醇14α-去甲基化酶，是唑类抗真菌药物的靶点。
* CDR1：编码真菌的多药耐药蛋白，属于ABC转运蛋白家族，其过度表达是真菌对唑类药物产生耐药性的重要机制。

这些靶点的多样性表明，Hispidol可能通过多靶点机制发挥抗菌作用，这既是其优势（不易产生耐药性），也增加了其作用机制研究的复杂性。目前，关于Hispidol对这些靶点的直接抑制活性及结合模式的研究尚不充分，有待进一步验证。

3. 其他活性
除了抗炎和抗菌活性，Hispidol还被报道具有抗氧化、抗病毒和抗肿瘤活性。其多酚羟基结构使其能够有效清除自由基，保护细胞免受氧化损伤。在抗病毒方面，有研究显示其对某些病毒（如流感病毒）的复制有抑制作用。在抗肿瘤方面，初步研究表明Hispidol能够诱导某些癌细胞的凋亡，但其具体机制和活性强度尚需深入探讨。

作用机制与分子靶点

Hispidol的药理活性是多方面的，其作用机制也呈现出多靶点、多通路的特点。基于现有研究，我们可以将其主要作用机制归纳为以下几个方面：

1. 抗炎机制：靶向TNF-α/NF-κB信号通路
如前所述，Hispidol抑制TNF-α诱导的单核细胞粘附是其最显著的抗炎活性。其核心机制很可能涉及对NF-κB信号通路的调控。NF-κB是一种关键的转录因子，调控着众多炎症相关基因（如ICAM-1、VCAM-1、TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS）的表达。在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当细胞受到TNF-α、IL-1β等促炎因子刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκB，导致其被泛素化降解。释放出的NF-κB随即进入细胞核，启动靶基因的转录。

Hispidol可能通过以下方式干预该通路：
* 抑制IKK活性：Hispidol可能直接与IKK结合，抑制其激酶活性，从而阻止IκB的磷酸化和降解。
* 抑制NF-κB的DNA结合活性：Hispidol或其代谢产物可能进入细胞核，直接与NF-κB的p65亚基结合，阻碍其与DNA上的κB位点结合。
* 抑制MAPK通路：TNF-α信号也可激活p38 MAPK和JNK通路，这些通路同样参与炎症基因的表达调控。Hispidol可能通过抑制这些激酶的磷酸化，协同发挥抗炎作用。

通过阻断NF-κB和MAPK通路，Hispidol能够有效下调粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）的表达，从而阻止免疫细胞向炎症部位的浸润。

2. 抗菌机制：多靶点抑制
Hispidol的抗菌活性源于其对多个细菌和真菌必需蛋白的潜在抑制作用。其成药性参数中列出的靶点涵盖了DNA复制（GYRA、GYPB）、细胞分裂（FTSZ）、脂肪酸合成（FABI）、叶酸代谢（DHFR）、细胞壁合成（MECA、PENA）以及真菌细胞膜合成（ERG11、CYP51A1）等多个关键生命过程。这种多靶点作用模式使得病原菌难以通过单一基因突变产生耐药性。然而，需要指出的是，目前这些靶点大多是基于计算机模拟（如分子对接）或体外酶学实验的预测，尚缺乏在完整细胞水平上的直接证据。例如，Hispidol是否能够有效穿透细菌细胞膜到达其胞内靶点（如GYRA、DHFR），以及其对不同靶点的亲和力高低，都需要通过更深入的生化实验和结构生物学研究来阐明。

3. 抗氧化机制：直接清除自由基与螯合金属离子
Hispidol分子中的三个酚羟基（5-OH, 7-OH, 4'-OH）是其发挥抗氧化活性的结构基础。这些羟基可以作为氢原子供体，与自由基（如羟基自由基·OH、超氧阴离子O₂⁻·、过氧自由基ROO·）反应，生成相对稳定的酚氧自由基，从而中断自由基链式反应。此外，Hispidol的邻二酚羟基结构（尽管其B环是单羟基，但A环的5,7-二羟基结构具有螯合能力）能够螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应，减少高活性羟基自由基的生成。这种直接的抗氧化和金属螯合能力，有助于减轻炎症和缺血再灌注等病理过程中的氧化应激损伤。

成药性评价与药代动力学

将Hispidol从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性（Druglikeness）和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特性进行系统评价。

成药性评价：
根据“Lipinski五规则”（分子量<500, LogP<5, 氢键供体<5, 氢键受体<10），Hispidol完全符合（分子量254, LogP 2.94, 氢键供体3, 氢键受体5），表明其具有成为口服药物的良好理论潜力。此外，其TPSA为66.76 Ų，预示着良好的口服吸收。hERG抑制阴性降低了心脏毒性风险。Ames试验阴性提示遗传毒性风险低。这些参数共同构成了Hispidol积极的成药性画像。

然而，其最大的短板在于水溶性极差（0.0632 mg/mL）。低水溶性是许多黄酮类化合物的通病，会直接导致口服后药物在胃肠道中的溶出度低，从而限制其吸收，导致生物利用度低下。这是Hispidol成药性开发中必须克服的首要障碍。

药代动力学特征：
目前，关于Hispidol在体内药代动力学的详细研究数据（如在大鼠或犬体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征）尚十分匮乏。但我们可以基于其理化性质和相关黄酮类化合物的共性知识进行合理推测：
* 吸收：口服后，Hispidol在胃酸环境中可能相对稳定，但进入小肠后，其低水溶性会严重限制其溶出和跨膜吸收。此外，肠道上皮细胞和肝脏中的II相代谢酶（如UDP-葡萄糖醛酸转移酶UGT、磺基转移酶SULT）会迅速将其代谢为葡萄糖醛酸或硫酸结合物，导致首过效应显著，进一步降低原形药物的生物利用度。
* 分布：由于其适度的亲脂性，Hispidol可能具有较大的分布容积，能够分布到全身各组织。但低血脑屏障通透性使其主要分布在外周组织，这对于治疗IBD等外周疾病是有利的。
* 代谢：Hispidol的代谢主要发生在肝脏和肠道。其酚羟基是II相代谢的主要位点，生成多种结合型代谢产物。这些代谢产物通常水溶性增加，易于从尿液和胆汁中排泄。部分代谢产物可能在肠道菌群的作用下发生去结合反应，重新释放出原形药物，形成肠肝循环，从而延长其在体内的滞留时间。
* 排泄：Hispidol及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

改善成药性的策略：
鉴于Hispidol的低水溶性和潜在的低生物利用度，未来的药物化学和药剂学研究需要采取多种策略来改善其成药性：
1. 前药设计：将Hispidol的酚羟基进行修饰，如制备成磷酸酯、氨基酸酯或糖苷，以提高水溶性。这些前药在体内可被相应的酶（如磷酸酶、酯酶）水解，释放出活性原药。
2. 制剂技术：采用现代制剂技术，如固体分散体、纳米晶体、脂质体、磷脂复合物或环糊精包合物，可以显著提高Hispidol的溶出速率和表观溶解度，从而改善其口服吸收。
3. 结构修饰：在Hispidol的骨架上引入水溶性基团（如氨基、羧基、磺酸基），同时保持或优化其生物活性。这需要系统的构效关系（SAR）研究作为指导。

临床应用前景与展望

Hispidol作为一种具有独特结构和显著活性的天然产物，其临床应用前景主要集中在以下几个领域：

1. 炎症性肠病（IBD）的治疗
这是Hispidol最直接、最有前景的应用方向。其高效的抗粘附活性（IC50 = 0.50 μM）为开发新型IBD治疗药物提供了全新的思路。与目前临床上常用的IBD药物（如5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和TNF-α单克隆抗体）相比，Hispidol具有潜在的优势：
* 作用机制新颖：直接靶向单核细胞-上皮细胞粘附这一关键病理环节，可能具有更高的特异性和更少的全身性免疫抑制副作用。
* 口服潜力：作为小分子化合物，其口服给药的便利性远优于需要注射的生物制剂。
* 成本相对较低：一旦合成或提取工艺成熟，其生产成本可能远低于单克隆抗体。

然而，将Hispidol开发为IBD药物仍面临巨大挑战。首先，需要建立可靠的动物模型（如DSS或TNBS诱导的结肠炎小鼠模型）来验证其体内药效。其次，必须解决其低口服生物利用度的问题。最后，需要对其长期用药的安全性进行严格评估。

2. 抗菌药物的开发
Hispidol的多靶点抗菌机制使其成为开发新型抗生素，特别是对抗耐药菌（如MRSA）的潜在候选分子。通过结构优化，可以提高其对特定靶点（如FtsZ或FABI）的选择性和抑制活性，同时降低对哺乳动物细胞的毒性。Hispidol与现有抗生素的联合用药策略也值得探索，以期产生协同效应并延缓耐药性的产生。

3. 其他炎症性疾病的治疗
鉴于其抗炎和抗氧化活性，Hispidol也可能在其他慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、神经退行性疾病）中发挥作用。但其低血脑屏障通透性限制了其在神经疾病中的应用。

未来研究方向：
* 深入的机制研究：利用表面等离子体共振（SPR）、等温滴定量热（ITC）和X射线晶体学等技术，阐明Hispidol与关键靶蛋白（如IKK、ICAM-1、FtsZ）的直接结合模式和精确作用位点。
* 系统的构效关系（SAR）研究：合成一系列Hispidol的类似物，系统考察A环、B环和C环上不同取代基对其抗炎、抗菌活性和理化性质的影响，寻找活性更高、水溶性更好的先导化合物。
* 体内药效与药代动力学研究：建立合适的动物模型，全面评价Hispidol及其衍生物的药效、药代动力学特征和初步毒性。
* 制剂开发：针对其低水溶性，开发高效的给药系统，如纳米制剂或前药，以提高其生物利用度。
* 合成生物学与绿色化学：探索利用基因工程改造微生物（如酵母或大肠杆菌）来高效生产Hispidol，或开发更环保、经济的全合成路线，以解决其来源问题。

结语

Hispidol，这一源自豆科植物的异黄酮类天然产物，以其独特的Z式构型和多酚羟基结构，展现出令人瞩目的生物活性。它在抑制TNF-α诱导的单核细胞-结肠上皮细胞粘附方面表现出的高效性（IC50 = 0.50 μM），为攻克炎症性肠病这一临床难题提供了新的希望。同时，其多靶点的抗菌潜力也为应对日益严峻的抗生素耐药性危机开辟了新的思路。

尽管Hispidol在成药性方面存在水溶性差、口服生物利用度可能较低等挑战，但其良好的类药性参数（符合Lipinski规则、低心脏毒性、低遗传毒性）为其进一步开发奠定了坚实基础。通过现代药物化学修饰、先进制剂技术以及深入的药理学研究，这些障碍有望被逐步克服。

从植物中发现到药物开发，是一条漫长而充满挑战的道路。Hispidol目前仍处于研究的早期阶段，距离成为临床用药还有很长的路要走。然而，它所展现出的独特作用机制和强大活性，无疑使其成为一个极具研究和开发价值的天然产物先导分子。未来，随着对其作用机制的深入解析、构效关系的系统阐明以及药代动力学特性的全面掌握，我们有理由相信，Hispidol及其衍生物有望在炎症性疾病和感染性疾病的治疗领域发挥重要作用，为人类健康事业做出贡献。对Hispidol的深入研究，不仅是对一个特定化合物的探索，更是对天然产物宝库的又一次深度挖掘，体现了从大自然中寻找疾病解决方案的永恒智慧。