4-Methoxycinnamyl alcohol

产品名称: 4-Methoxycinnamyl alcohol
英文名: 4-Methoxycinnamyl alcohol
中文别名:
英文别名: (E)-4-Methoxycinnamyl alcohol;trans-4-Methoxycinnamyl alcohol
Cas 号: 53484-50-7
产品编码:BP5000
分子式: C₁₀H₁₂O₂
分子量: 164.204
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。从传统草药的临床应用，到现代药物化学的精准开发，植物次生代谢产物始终是创新药物先导化合物的宝库。在众多具有生物活性的天然产物中，苯丙素类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。4-Methoxycinnamyl alcohol（4-甲氧基肉桂醇），作为一种典型的苯丙素类衍生物，近年来因其显著的抗癌活性而进入研究者的视野。

4-Methoxycinnamyl alcohol，化学名为(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇，是一种存在于多种药用植物中的天然小分子化合物。该化合物最初从伞形科植物茴香（Foeniculum vulgare）中分离鉴定，其结构特征在于一个甲氧基取代的苯环通过丙烯醇侧链连接。这种独特的结构赋予了它多样的生物活性，尤其是针对多种人类癌细胞系的细胞毒性作用。研究表明，4-Methoxycinnamyl alcohol对人乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞HeLa以及前列腺癌细胞DU145均表现出显著的生长抑制作用，其半数抑制浓度（IC50）分别为14.24、7.82和22.10 μg/mL。值得注意的是，该化合物诱导细胞死亡的方式并非经典的细胞凋亡，而是通过诱导细胞坏死，这一独特的机制为开发新型抗癌策略提供了新的思路。

除了抗癌活性外，初步的计算机辅助研究还提示4-Methoxycinnamyl alcohol可能具有抗菌潜力，其与多种细菌和真菌的关键靶点蛋白（如DNA旋转酶GyrA/GyrB、FtsZ、FabI、DHFR、MecA、PenA以及真菌CYP51、ERG11、CDR1等）存在潜在的相互作用。这些发现进一步拓展了该化合物的应用前景。然而，尽管其药理活性令人鼓舞，关于4-Methoxycinnamyl alcohol的系统性研究仍相对有限，尤其是在作用机制、体内药效学以及成药性评价等方面尚需深入探索。本文旨在对4-Methoxycinnamyl alcohol的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性进行全面的综述，以期为该天然产物的后续研究与开发提供系统的科学依据。

化学结构与理化性质

4-Methoxycinnamyl alcohol属于苯丙素类化合物，其核心骨架由C6-C3单元构成，即一个苯环（C6）连接一个三碳侧链（C3）。其化学结构式为C10H12O2，IUPAC命名为(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇。该分子由一个对位甲氧基取代的苯环与一个反式构型的丙烯醇侧链组成。丙烯醇部分的双键（C2=C3）为反式构型（E构型），这是天然肉桂醇衍生物中常见的立体化学特征。酚羟基被甲基化形成甲氧基（-OCH3），而侧链末端的羟基（-OH）是醇羟基，赋予了分子一定的极性和氢键供体/受体能力。

在理化性质方面，4-Methoxycinnamyl alcohol的分子量为164.2040 g/mol，属于小分子化合物范畴。其脂水分配系数（LogP）为2.1806，表明该化合物具有适中的亲脂性，这有利于其穿透生物膜，包括细胞膜和血脑屏障。事实上，成药性参数预测显示其具有高血脑屏障穿透能力，这提示该化合物可能具有中枢神经系统相关的药理活性，但也可能带来潜在的神经毒性风险。其拓扑极性表面积（TPSA）为29.4600 Ų，远低于口服药物通常要求的140 Ų上限，表明其具有良好的细胞膜渗透性和口服吸收潜力。水溶性方面，预测值为1.4367 mg/mL，属于微溶至可溶范围，这为其在生物体内的溶解和分布提供了基础。值得注意的是，该化合物不抑制hERG钾通道（预测结果为否），这在心脏安全性方面是一个积极信号，降低了引发QT间期延长等心脏毒性的风险。Ames试验预测值为0.9，表明其致突变性风险较低，遗传毒性较小。综合来看，4-Methoxycinnamyl alcohol具备较为理想的类药性特征，符合Lipinski的“五规则”（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10），是一个具有良好开发前景的先导化合物。

植物来源与提取方法

4-Methoxycinnamyl alcohol最初从伞形科植物茴香（Foeniculum vulgare Mill.）中分离得到。茴香是一种广泛分布于地中海地区及亚洲的多年生草本植物，其果实（俗称小茴香）和地上部分在传统医学中具有悠久的使用历史，常用于治疗消化不良、腹胀、咳嗽等疾病。茴香含有丰富的挥发油，其中主要成分包括茴香脑、茴香醛、茴香酸以及多种苯丙素类衍生物。4-Methoxycinnamyl alcohol作为其中一种微量或痕量成分，其含量通常较低，需要借助高效的分离纯化技术才能获得。

除了茴香，该化合物也可能存在于其他植物中。苯丙素类化合物是植物界广泛存在的次生代谢产物，尤其在伞形科、樟科、木兰科、胡椒科等植物中含量丰富。例如，肉桂（Cinnamomum cassia）和八角（Illicium verum）中也含有多种肉桂醇衍生物。然而，4-Methoxycinnamyl alcohol是否在这些植物中普遍存在，以及其含量水平如何，尚需进一步的植物化学研究来确认。

提取4-Methoxycinnamyl alcohol的经典方法通常包括溶剂提取、蒸馏和色谱分离。首先，将干燥的植物材料（如茴香果实）粉碎后，采用有机溶剂进行浸提。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。为了提高提取效率，可采用超声辅助提取或微波辅助提取技术。提取液经过滤、减压浓缩后得到粗提物。随后，利用液-液萃取（如石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性溶剂依次萃取）对粗提物进行初步分离，富集目标化合物所在的极性段。由于4-Methoxycinnamyl alcohol的LogP约为2.18，属于中等极性化合物，通常会在乙酸乙酯或氯仿萃取部位富集。

进一步的纯化主要依赖于各种色谱技术。硅胶柱层析是最常用的分离手段，采用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统。对于结构相似的苯丙素类同系物，可能需要结合更高效的分离技术，如高效液相色谱（HPLC），特别是反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水体系进行等度或梯度洗脱，从而获得高纯度的单体化合物。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，在分离中等极性的天然产物时也显示出独特的优势，能够避免样品在固定相上的不可逆吸附。最终，通过核磁共振波谱（NMR）和质谱（MS）等技术对分离得到的化合物进行结构鉴定，确认其为4-Methoxycinnamyl alcohol。

药理活性研究

抗肿瘤活性

4-Methoxycinnamyl alcohol最引人注目的药理活性是其抗肿瘤作用。现有研究已证实该化合物对多种人类癌细胞系具有显著的细胞毒性。具体而言，针对人乳腺癌细胞MCF-7、人宫颈癌细胞HeLa和人前列腺癌细胞DU145，4-Methoxycinnamyl alcohol的IC50值分别为14.24、7.82和22.10 μg/mL（对应摩尔浓度约为86.7、47.6和134.6 μM）。这些数据表明，该化合物对不同组织来源的癌细胞均表现出抑制活性，其中对HeLa细胞最为敏感，对DU145细胞相对不敏感。这种差异可能与不同癌细胞系的遗传背景、信号通路依赖性和药物敏感性有关。

值得注意的是，4-Methoxycinnamyl alcohol诱导细胞死亡的方式具有独特性。通过DNA片段化实验分析，该化合物处理癌细胞48小时后，并未观察到典型的凋亡特征——DNA梯状条带（DNA ladder），而是呈现出弥散的DNA降解模式，这是细胞坏死的典型标志。细胞坏死是一种非程序性的、被动性的细胞死亡方式，通常伴随着细胞膜的破裂、细胞器肿胀和炎症反应。这与大多数抗癌药物通过诱导细胞凋亡（程序性细胞死亡）来清除肿瘤细胞的机制截然不同。诱导坏死可能具有特殊的治疗优势，尤其是在肿瘤细胞对凋亡产生耐药性的情况下。许多癌细胞通过上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）或下调促凋亡蛋白（如Bax、Bak）来逃避凋亡，而坏死途径的激活可以绕过这些凋亡障碍，为治疗耐药性肿瘤提供了新的策略。然而，坏死引发的炎症反应是一把双刃剑，它可能激活抗肿瘤免疫，但也可能促进肿瘤生长或导致组织损伤，因此需要谨慎评估其体内效应。

抗菌活性

除了抗肿瘤活性，计算机辅助的分子对接研究揭示了4-Methoxycinnamyl alcohol潜在的抗菌作用。该化合物被预测能够与多种细菌和真菌的关键靶点蛋白结合，包括细菌的DNA旋转酶（GyrA、GyrB）、细胞分裂蛋白FtsZ、烯脂酰-ACP还原酶FabI、二氢叶酸还原酶DHFR、青霉素结合蛋白MecA和PenA，以及真菌的羊毛甾醇14α-去甲基化酶CYP51/ERG11和耐药相关蛋白CDR1。这些靶点分别涉及DNA复制、细胞分裂、脂肪酸合成、叶酸代谢、细胞壁合成和膜通透性等关键生命过程。这种多靶点结合的特性提示4-Methoxycinnamyl alcohol可能具有广谱的抗菌活性，并且不易产生耐药性。然而，需要强调的是，这些结果目前主要基于计算机模拟预测，尚缺乏直接的体外抗菌实验验证。未来的研究应通过标准的微量肉汤稀释法或琼脂扩散法，测定该化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌以及白色念珠菌等标准菌株的最低抑菌浓度（MIC），以确证其抗菌效力。

作用机制与分子靶点

诱导细胞坏死的分子机制

尽管4-Methoxycinnamyl alcohol诱导细胞坏死的现象已被观察，但其背后的精确分子机制尚不完全清楚。细胞坏死通常由多种因素触发，包括氧化应激、钙离子超载、ATP耗竭、线粒体功能障碍以及受体相互作用蛋白激酶（RIPK）介导的程序性坏死（necroptosis）。鉴于该化合物具有苯丙素类结构，其可能通过以下途径发挥作用：

1. 氧化应激诱导：苯丙素类化合物常具有抗氧化或促氧化双重活性。4-Methoxycinnamyl alcohol可能在细胞内被代谢或直接与线粒体电子传递链相互作用，导致活性氧（ROS）的过量产生。高水平的ROS会攻击脂质、蛋白质和DNA，引起线粒体膜电位丧失、膜通透性转换孔（mPTP）开放，最终导致细胞坏死。
2. 线粒体功能障碍：线粒体是细胞能量代谢的中心，也是细胞死亡调控的关键枢纽。该化合物可能直接靶向线粒体，抑制呼吸链复合物活性，导致ATP合成急剧下降。ATP耗竭是坏死的重要特征，因为凋亡过程需要ATP提供能量来执行半胱天冬酶（caspase）级联反应。当ATP水平低于阈值时，细胞无法启动凋亡，转而走向坏死。
3. 钙离子稳态失衡：内质网是细胞内主要的钙库。4-Methoxycinnamyl alcohol可能通过影响内质网上的钙通道（如IP3受体或Ryanodine受体），导致钙离子大量释放至胞浆。胞浆钙离子浓度持续升高会激活钙蛋白酶（calpain）、磷脂酶和核酸酶，破坏细胞骨架和DNA，并进一步加剧线粒体损伤，形成正反馈环，最终导致坏死。

抗菌作用的潜在靶点

分子对接研究为4-Methoxycinnamyl alcohol的抗菌机制提供了线索。该化合物与多种关键酶的结合模式提示其可能是一种多靶点抗菌剂。

• DNA旋转酶（GyrA/GyrB）：这是细菌DNA复制所必需的拓扑异构酶II。抑制该酶会导致DNA超螺旋结构异常，阻碍复制和转录。4-Methoxycinnamyl alcohol可能通过与GyrA或GyrB的ATP结合位点或DNA结合位点相互作用，发挥类似喹诺酮类药物的作用。
• FtsZ：FtsZ是细菌细胞分裂的关键蛋白，在分裂位点形成Z环。抑制FtsZ的聚合或GTP酶活性会阻断细胞分裂，导致细菌死亡。该化合物可能作为FtsZ抑制剂，干扰细菌的增殖。
• FabI：FabI是细菌脂肪酸合成途径中的关键还原酶，催化烯脂酰-ACP的还原。抑制FabI会阻断细胞膜磷脂的合成，是抗菌药物的重要靶点。
• DHFR：二氢叶酸还原酶是叶酸代谢的关键酶，参与核苷酸和氨基酸的合成。抑制DHFR会阻断DNA和蛋白质的合成，具有抑菌或杀菌作用。
• MecA/PenA：MecA是甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）中青霉素结合蛋白PBP2a的编码基因，PenA是β-内酰胺酶。该化合物与这些蛋白的结合可能有助于克服细菌的耐药性，恢复β-内酰胺类抗生素的敏感性。
• CYP51/ERG11：这是真菌细胞膜麦角固醇生物合成中的关键酶，也是唑类抗真菌药物的靶点。抑制CYP51会破坏真菌细胞膜的完整性和功能。
• CDR1：CDR1是白色念珠菌中的一种ABC转运蛋白，负责将药物泵出细胞外，是产生耐药性的重要机制。该化合物与CDR1的结合可能抑制其外排功能，从而增强其他抗真菌药物的效果。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算预测的成药性参数，4-Methoxycinnamyl alcohol表现出较为理想的类药性。其分子量（164.2 Da）和LogP（2.18）均符合Lipinski规则，提示其具有良好的口服吸收潜力。TPSA（29.46 Ų）较低，有利于被动扩散透过细胞膜。水溶性（1.44 mg/mL）处于可接受范围，但可能需要在制剂设计中加以改善，例如采用环糊精包合或固体分散体技术。

关键的毒理学预测结果令人鼓舞。hERG抑制风险为“否”，降低了心脏毒性风险。Ames试验结果为0.9（通常认为<0.5为阴性，0.5-1.0为弱阳性，>1.0为阳性），处于临界值，提示其遗传毒性风险较低，但仍需通过体内外实验进行确认。高血脑屏障穿透能力是一个双刃剑：一方面，这为治疗脑部肿瘤或中枢神经系统疾病提供了可能；另一方面，也可能导致中枢神经系统副作用，如头晕、嗜睡等，需要在后续开发中密切关注。

药代动力学特征预测

目前，关于4-Methoxycinnamyl alcohol的体内药代动力学（ADME）实验数据极为匮乏。基于其理化性质，可以对其ADME特征进行初步推测：

• 吸收（Absorption）：由于其适中的亲脂性和低分子量，该化合物预计在胃肠道中具有良好的被动吸收。LogP为2.18，有利于通过肠上皮细胞。预计口服生物利用度较高。
• 分布（Distribution）：低TPSA和高LogP意味着该化合物具有较大的分布容积，能够广泛分布于全身组织，包括脑组织。其与血浆蛋白的结合率尚不清楚，但预计不会太高。
• 代谢（Metabolism）：作为苯丙素类化合物，4-Methoxycinnamyl alcohol很可能在肝脏中经历I相和II相代谢。I相代谢可能包括侧链双键的环氧化、醇羟基的氧化（生成醛或酸）、以及苯环的羟基化。II相代谢则可能涉及葡萄糖醛酸或硫酸的结合反应。甲氧基也可能发生去甲基化反应，生成相应的酚类代谢物。这些代谢物可能具有不同的生物活性或毒性。
• 排泄（Excretion）：代谢产物和少量原形药物主要通过肾脏（尿液）和胆汁（粪便）排泄。由于分子量较小，原形药物也可能通过肾小球滤过。

临床应用前景与展望

4-Methoxycinnamyl alcohol作为一种具有独特作用机制（诱导坏死）和多靶点潜力的天然产物，在药物开发领域展现出诱人的前景，但也面临着诸多挑战。

抗癌应用前景

其诱导细胞坏死而非凋亡的特性，使其在治疗凋亡耐药的肿瘤方面具有独特优势。许多实体瘤（如黑色素瘤、肝癌、胰腺癌）和血液系统肿瘤（如某些白血病）在化疗或靶向治疗后，会通过上调抗凋亡机制产生耐药性。4-Methoxycinnamyl alcohol或其衍生物可以作为“坏死诱导剂”，与传统的凋亡诱导剂（如紫杉醇、顺铂）或靶向药物联合使用，通过激活不同的细胞死亡通路来克服耐药性，实现协同增效。此外，坏死细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可以激活机体的抗肿瘤免疫反应，这为将4-Methoxycinnamyl alcohol与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用提供了理论依据，有望将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，提高免疫治疗的效果。

抗菌应用前景

计算机预测的多靶点抗菌活性，特别是对耐药菌靶点（如MecA、CDR1）的潜在作用，使其成为开发新型抗菌药物的候选分子。鉴于抗生素耐药性问题的日益严峻，开发具有新机制、不易产生耐药性的抗菌药物迫在眉睫。4-Methoxycinnamyl alcohol的多靶点特性意味着细菌需要同时发生多个基因突变才能产生耐药性，这大大降低了耐药性出现的概率。未来研究应重点验证其体外抗菌活性，特别是对临床分离的耐药菌株（如MRSA、耐碳青霉烯类肠杆菌、多重耐药白色念珠菌）的活性，并深入探究其抗菌机制。

面临的挑战与未来方向

尽管前景广阔，但4-Methoxycinnamyl alcohol的临床转化仍面临重大挑战：

1. 作用机制不明：诱导坏死的具体分子靶点和信号通路尚待阐明。需要利用蛋白质组学、转录组学、化学蛋白质组学（如ABPP）等技术，系统鉴定其直接作用靶点。
2. 体内药效与毒性：目前所有活性数据均来自体外实验。必须开展系统的体内药效学研究，建立异种移植瘤模型（CDX/PDX）或细菌感染模型，评估其体内抗肿瘤或抗菌效果。同时，需要进行急性毒性、亚慢性毒性及生殖毒性等毒理学评价，特别是关注其高血脑屏障穿透性可能带来的神经毒性。
3. 药代动力学特性：缺乏体内ADME数据。需要开展大鼠或小鼠的药代动力学实验，测定其口服生物利用度、半衰期、分布、代谢和排泄特征。代谢稳定性可能是其面临的主要问题之一，因为苯丙素类化合物在体内通常代谢较快。
4. 结构优化：以4-Methoxycinnamyl alcohol为先导化合物，通过药物化学手段进行结构修饰，旨在提高其活性、改善代谢稳定性、降低毒性。例如，可以对侧链双键进行还原或环氧化，对醇羟基进行酯化或醚化，或在苯环上引入其他取代基，以探索构效关系（SAR）。
5. 来源问题：从天然植物中提取产量低、成本高。需要开发高效的化学合成路线，或利用生物技术（如基因工程微生物发酵）实现其规模化生产。

结语

4-Methoxycinnamyl alcohol作为一种源自茴香的天然苯丙素类化合物，以其独特的诱导细胞坏死抗癌机制和预测的多靶点抗菌活性，在天然产物药物发现领域占据了一席之地。其良好的类药性参数，如适中的分子量、脂水分配系数、低hERG抑制风险和低遗传毒性，为其作为先导化合物进行后续开发提供了有利条件。然而，目前对该化合物的研究仍处于非常初级的阶段，从实验室发现到临床应用之间存在着巨大的鸿沟。未来的研究必须聚焦于阐明其精确的分子机制、验证体内药效与安全性、揭示其药代动力学特征，并通过系统的构效关系研究进行结构优化。只有克服这些关键科学问题，4-Methoxycinnamyl alcohol才有可能从一种具有潜力的天然产物，真正转化为造福人类的创新药物。对这类具有独特作用模式的天然产物的深入挖掘，无疑将为攻克癌症和耐药菌感染等重大疾病提供新的思路和候选分子。