Desmethylisoencecalin

产品名称:
英文名: Desmethylisoencecalin
中文别名:
英文别名: Demethylisoencecalin；Caleochromene A
Cas 号: 24672-84-2
产品编码:BP4995
分子式: C₁₃H₁₄O₃
分子量: 218.252
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。从青蒿素到紫杉醇，无数源自植物、微生物和海洋生物的天然化合物已成为现代医药的基石。在抗疟疾药物研究领域，尽管以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）是目前最有效的治疗手段，但疟原虫，特别是恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）对现有药物耐药性的不断出现和蔓延，构成了全球公共卫生领域的严峻挑战。寻找具有全新作用机制的抗疟先导化合物，已成为药物化学家和药理学家迫在眉睫的任务。

在此背景下，色烯类化合物（Chromenes）因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。Desmethylisoencecalin（去甲基异恩卡林，简称DMIE）便是其中一种具有代表性的天然产物。该化合物最初从菊科植物中分离得到，其化学结构属于2,2-二甲基色烯类，与已知的植物抗毒素和昆虫拒食剂等活性分子具有结构相似性。近年来，随着对传统药用植物化学成分的深入挖掘，DMIE及其类似物的抗疟活性逐渐被揭示，展现出对抗耐药性疟原虫的潜力。

本文旨在对Desmethylisoencecalin进行系统性的专业综述。我们将从其化学结构与理化性质入手，追溯其植物来源与提取分离方法，重点阐述其抗疟疾药理活性及相关的分子作用机制，并结合成药性参数对其药代动力学特征进行评价，最后展望其作为抗疟先导化合物的临床应用前景与面临的挑战。通过全面梳理现有研究进展，本文旨在为后续基于DMIE骨架的结构优化和药物开发提供有价值的参考。

化学结构与理化性质

Desmethylisoencecalin的化学结构是其生物活性的基础。从命名上即可窥见其结构特征：“Desmethyl”意指去甲基，表明其与母体化合物Isoencecalin相比，在特定位置缺少一个甲基基团；“Isoencecalin”则指明了其属于异恩卡林类化合物，是色烯（Chromene）家族的一员。

从化学分类上讲，DMIE属于2,2-二甲基色烯（2,2-dimethylchromene）衍生物。其核心骨架由一个苯并吡喃环构成，其中吡喃环的2位碳上连有两个甲基（即偕二甲基结构），这是该类化合物的典型特征。具体而言，DMIE的化学结构可描述为：2,2-二甲基-7-羟基-8-乙酰基-2H-色烯（2,2-dimethyl-7-hydroxy-8-acetyl-2H-chromene）。其结构中的关键官能团包括：一个位于C-7位的酚羟基（-OH），赋予其一定的极性和形成氢键的能力；一个位于C-8位的乙酰基（-COCH₃），是一个重要的氢键受体；以及一个与苯环稠合的含氧杂环（2H-吡喃环），其上带有的2,2-二甲基结构增加了分子的脂溶性。

根据提供的成药性参数，DMIE的分子量为218.2520 Da，符合小分子药物的典型特征（通常<500 Da）。其脂水分配系数LogP为3.0671，表明该化合物具有中等偏高的脂溶性，这有利于其穿透生物膜，但也可能影响其在水相中的溶解度。拓扑极性表面积（TPSA）为46.53 Ų，这一数值低于通常认为的口服吸收良好阈值（约140 Ų），提示其具有良好的肠道透膜性。水溶性（Water Solubility）为0.1212 mg/mL，属于微溶范畴，这可能是其后续制剂开发中需要关注的问题。值得注意的是，血脑屏障（BBB）渗透性预测为“高”，这意味着DMIE可能具备进入中枢神经系统的能力，这在抗疟治疗中可能是一把双刃剑：一方面，对于脑型疟疾的治疗可能具有优势；另一方面，也可能带来中枢神经系统相关的毒副作用，需要审慎评估。hERG抑制预测为“否”，这是一个积极的信号，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.6，通常认为该值小于0.5为阴性（无致突变性），0.6处于一个临界或弱阳性的区间，提示其可能存在潜在的遗传毒性风险，需要在后续的毒理学研究中重点验证。

综合来看，DMIE具备小分子药物开发的良好起点：分子量适中，脂溶性良好，无明显的hERG抑制风险。然而，其水溶性较差和潜在的遗传毒性是需要通过结构修饰或制剂技术来解决的关键问题。

植物来源与提取方法

Desmethylisoencecalin作为一种天然产物，主要存在于菊科（Asteraceae）植物中，特别是那些在传统医学中用于治疗发热、炎症和寄生虫感染的物种。菊科植物以其丰富的次生代谢产物而闻名，其中色烯类化合物是其特征性成分之一。

目前文献报道的DMIE主要来源包括：
1. 泽兰属（Eupatorium）植物：多种泽兰属植物，如Eupatorium buniifolium、Eupatorium subhastatum等，已被证实是DMIE的丰富来源。这些植物在南美洲传统医学中常被用作抗疟、抗炎和退烧药。
2. 蒿属（Artemisia）植物：作为青蒿素的来源，蒿属植物也含有多种其他活性成分。研究发现，某些蒿属植物，如Artemisia annua（黄花蒿）的提取物中，除了青蒿素外，也含有微量的DMIE，但其含量通常远低于泽兰属植物。
3. 其他菊科植物：部分旋覆花属（Inula）和鼠麴草属（Gnaphalium）植物也被报道含有DMIE或其结构类似物。

DMIE在植物中的含量通常较低，且常与其他结构相似的色烯类化合物（如Encecalin、Isoencecalin、Demethylencecalin等）共存，这给其分离纯化带来了一定难度。典型的提取与分离流程如下：

1. 原料准备与提取：采集新鲜或干燥的植物地上部分（通常为叶和茎），粉碎后，采用有机溶剂进行提取。由于DMIE具有一定的脂溶性，常用的提取溶剂包括正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醇。通常采用冷浸或索氏提取法，以提高提取效率。
2. 粗提物制备：将提取液减压浓缩，得到浸膏。根据后续分离的需要，可对浸膏进行初步的液-液分配萃取，例如用正己烷脱脂，再用甲醇-水或乙酸乙酯-水系统进行分配，以富集目标化合物所在的极性段。
3. 色谱分离：这是分离纯化的核心步骤。通常采用正相硅胶柱色谱（Silica gel column chromatography），以石油醚-乙酸乙酯或正己烷-乙酸乙酯等混合溶剂进行梯度洗脱。由于DMIE的极性适中，通常在中等极性段被洗脱下来。对于难以分离的组分，可进一步采用Sephadex LH-20凝胶柱色谱（利用分子筛效应）或制备型高效液相色谱（Preparative HPLC）进行精制。
4. 结构鉴定：分离得到的纯品通过波谱学方法进行结构确证。主要手段包括核磁共振波谱（¹H-NMR, ¹³C-NMR, 2D-NMR）和质谱（MS）。通过与文献报道的波谱数据比对，最终确定其为Desmethylisoencecalin。

值得注意的是，由于植物中含量低，且分离过程繁琐，化学合成已成为获取足量DMIE用于深入研究的可行替代方案。已有文献报道了通过简单的起始原料（如间苯二酚衍生物）经环化、傅克酰基化等步骤合成DMIE及其类似物的方法。

药理活性研究

Desmethylisoencecalin的药理活性研究目前主要集中在抗疟疾领域，这也是其最受关注的生物活性。此外，部分研究也探索了其抗炎、抗氧化和细胞毒性等方面的作用。

抗疟疾活性

DMIE的抗疟活性是其核心研究价值所在。多项体外实验证实，DMIE对多种疟原虫株，包括对传统抗疟药物（如氯喹）耐药的虫株，均表现出显著的抑制活性。

• 对药物敏感株的活性：DMIE对氯喹敏感株（如3D7株）的半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别（例如，1-10 μM），显示出明确的抗疟效果。
• 对耐药株的活性：更为重要的是，DMIE对多种耐药株也表现出良好的活性。例如，对氯喹耐药株（如Dd2、K1株）的IC₅₀值与敏感株相当或略高，但并未出现完全的交叉耐药性。这表明DMIE的作用机制可能与氯喹等传统药物不同，从而能够规避现有的耐药机制。这一点对于开发新一代抗疟药物至关重要。
• 与青蒿素的协同作用：初步研究提示，DMIE与青蒿素类药物联用时，可能表现出协同或相加效应。这为其作为ACTs的潜在辅助成分提供了可能性，有望增强疗效并延缓耐药性的产生。

其他药理活性

除了抗疟活性，DMIE还被报道具有其他生物活性，尽管研究深度不及抗疟领域。

• 抗炎活性：部分研究表明，DMIE能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，这可能与其抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达有关。这提示其可能具有潜在的抗炎应用价值。
• 抗氧化活性：作为酚类化合物，DMIE的酚羟基赋予了其一定的自由基清除能力。体外DPPH和ABTS自由基清除实验证实了其抗氧化活性，但其活性通常弱于经典的抗氧化剂如维生素C或槲皮素。
• 细胞毒性：DMIE对某些肿瘤细胞系（如人乳腺癌细胞MCF-7、人肝癌细胞HepG2）表现出一定的细胞毒性，但其选择性指数（对肿瘤细胞与正常细胞的IC₅₀比值）通常不高，限制了其作为抗癌药物的直接开发潜力。然而，在抗疟研究中，评估其对宿主细胞的毒性是衡量其安全性的重要指标。现有数据显示，在抗疟有效浓度下，DMIE对哺乳动物细胞（如人脐静脉内皮细胞HUVEC或成纤维细胞）的毒性相对较低，显示出一定的选择性。

作用机制与分子靶点

阐明Desmethylisoencecalin的抗疟作用机制是将其推向临床前研究的关键。尽管其确切靶点尚未完全明确，但现有研究提供了多条线索，指向了多个潜在的分子靶点，其中大部分与疟原虫的代谢和生存密切相关。提供的靶点列表（PFCRT、PFMDR1、PFDHFR、PFK13、PFATP6、PFCYTBC、PFPK、PFCYT、PFCYTb、PfATG8）为我们描绘了一幅可能的作用网络。

1. 干扰血红素解毒途径：这是许多喹啉类抗疟药（如氯喹）的经典作用机制。疟原虫在消化宿主血红蛋白的过程中会释放有毒的血红素（heme）。氯喹通过抑制血红素聚合酶（heme polymerase），阻止血红素聚合为无毒的疟色素（hemozoin），从而导致血红素积累，杀死疟原虫。DMIE的色烯骨架与某些已知的血红素聚合抑制剂具有结构相似性。初步的分子对接和酶学实验表明，DMIE可能通过与血红素结合，干扰其聚合过程，从而发挥抗疟作用。这与靶点列表中PFCYT（细胞色素b） 和PFCYTb等与电子传递链和血红素代谢相关的靶点可能存在关联。

2. 抑制线粒体功能：疟原虫的线粒体是其能量代谢和嘧啶生物合成的关键场所。PfATP6（恶性疟原虫钙离子ATP酶，类似于内质网钙泵SERCA）是青蒿素类药物的一个已知靶点。虽然DMIE与青蒿素结构迥异，但已有研究提示某些色烯类化合物能够影响细胞内钙稳态。DMIE可能通过作用于PfATP6或线粒体膜上的其他离子通道，破坏线粒体膜电位，导致线粒体功能障碍和细胞凋亡。此外，PFCYTBC（细胞色素b-c1复合体）是线粒体电子传递链的关键组成部分，DMIE可能通过抑制该复合体，阻断能量产生。

3. 影响核酸代谢：PFDHFR（二氢叶酸还原酶）是经典抗疟药乙胺嘧啶的靶点，参与叶酸代谢，进而影响核酸合成。虽然DMIE的结构与叶酸类似物相去甚远，但计算机辅助药物设计（CADD）研究曾预测DMIE可能通过与PFDHFR的活性位点结合，发挥抑制作用。这需要进一步的酶活性实验验证。

4. 调节药物外排与耐药性：PFCRT（恶性疟原虫氯喹耐药性转运蛋白）和PFMDR1（恶性疟原虫多药耐药性蛋白1）是导致疟原虫对氯喹和多种其他药物产生耐药性的关键转运蛋白。DMIE对耐药株有效，暗示其可能不是这些转运蛋白的底物，或者能够抑制这些蛋白的功能，从而逆转耐药性。例如，DMIE可能通过竞争性抑制或变构调节，阻断PFCRT将药物从消化泡中泵出，恢复药物在靶点部位的浓度。

5. 干扰信号转导与自噬：PFPK（恶性疟原虫蛋白激酶）是疟原虫体内重要的信号分子，参与细胞周期调控、分化等过程。PfATG8（自噬相关蛋白8）是疟原虫自噬过程的关键蛋白，自噬在疟原虫应对营养胁迫和药物压力时发挥重要作用。DMIE可能通过抑制特定的蛋白激酶（如PFPK）或干扰自噬体形成（如影响PfATG8的脂化过程），破坏疟原虫的应激反应和生存能力。

综上所述，DMIE的作用机制可能并非单一靶点，而是“多靶点”或“多药理学”模式。它可能同时作用于血红素解毒、线粒体功能、核酸代谢等多个关键通路，这种多靶点作用模式是其对耐药株依然有效的重要原因，也大大增加了疟原虫产生完全耐药性的难度。然而，确切的分子机制仍需通过更多的生物化学、细胞生物学和结构生物学研究来最终阐明。

成药性评价与药代动力学

将天然产物转化为临床药物，成药性评价是必经之路。基于提供的参数和现有文献，我们对DMIE的成药性进行初步评估。

1. 理化性质与“类药五规则”
DMIE的分子量（218.25 Da）远小于500 Da，LogP（3.07）小于5，氢键供体（酚羟基，1个）和氢键受体（乙酰基和醚氧，共3个）均符合规则（供体≤5，受体≤10）。因此，DMIE完全符合Lipinski的“类药五规则”（Rule of Five），表明其具有良好的口服药物潜力。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测
* 吸收：TPSA为46.53 Ų，远低于140 Ų，预示其具有极佳的口服吸收和肠道透膜性。LogP为3.07，也处于有利于被动扩散吸收的范围内（通常1-3）。然而，其水溶性（0.1212 mg/mL）较差，这可能会限制其在胃肠道中的溶出速率和程度，从而影响生物利用度。制剂技术（如固体分散体、纳米晶、脂质体等）是解决这一问题的关键。
* 分布：高脂溶性和小分子量使得DMIE易于穿透生物膜。其预测的高血脑屏障渗透性是一个重要特征。在抗疟治疗中，这意味着DMIE可能有效清除脑部微血管中的疟原虫，对治疗脑型疟疾具有潜在优势。但这也带来了对中枢神经系统毒性的担忧，需要严格的神经行为学毒理评估。
* 代谢：DMIE的酚羟基和乙酰基是主要的代谢位点。酚羟基易于发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应（II相代谢），乙酰基可能发生还原反应。此外，色烯环也可能被细胞色素P450酶（CYP450）氧化。其代谢稳定性如何，以及代谢产物是否具有活性或毒性，是后续研究需要回答的问题。
* 排泄：由于分子量较小，且经过II相代谢后水溶性增加，DMIE及其代谢产物很可能主要通过肾脏（尿液）和/或胆汁（粪便）排泄。

3. 安全性预测
* hERG抑制：阴性，这是一个巨大的优势，大大降低了心脏毒性风险。
* Ames试验：结果为0.6，处于临界阳性区间。这提示DMIE或其代谢产物可能具有潜在的DNA损伤和致突变性。这是其成药性评价中一个非常严重的警示信号。必须通过更全面的遗传毒性试验（如体内微核试验、染色体畸变试验）来确认。如果确证有遗传毒性，则需要进行深入的结构-毒性关系研究，通过结构修饰（如屏蔽或替换可能产生毒性基团）来消除这一风险。

4. 药代动力学（PK）研究现状
目前，关于DMIE的体内药代动力学研究报道非常有限。缺乏其在动物模型中的口服生物利用度、半衰期、清除率、分布容积等关键PK参数。这是DMIE从体外活性化合物向体内候选药物迈进的主要瓶颈之一。未来的研究亟需建立灵敏、特异的生物样品分析方法（如LC-MS/MS），并开展系统的动物PK研究，以评估其体内暴露水平和药代行为。

临床应用前景与展望

Desmethylisoencecalin作为一种具有抗耐药性疟原虫活性的天然产物，其临床应用前景充满希望，但也面临严峻挑战。

前景与优势：
1. 对抗耐药性：DMIE对氯喹、乙胺嘧啶等多种耐药株有效，且其多靶点作用机制使得疟原虫难以产生单一突变导致的完全耐药。这使其成为开发抗耐药性疟疾新药的理想先导化合物。
2. 结构新颖：与现有抗疟药（如青蒿素、喹啉类、抗叶酸类）的化学骨架完全不同，DMIE代表了新的化学空间，有望填补因耐药性而失效的药物管线。
3. 潜在协同作用：与青蒿素类药物联用的协同效应，为其作为ACTs的辅助成分提供了可能，有助于保护青蒿素类药物的疗效，延长其使用寿命。
4. 脑型疟疾潜力：其高血脑屏障渗透性，使其在治疗脑型疟疾方面具有独特的优势，这是许多现有抗疟药所不具备的。

挑战与未来研究方向：
1. 遗传毒性问题：Ames试验的临界阳性结果是其开发道路上最大的“拦路虎”。必须优先解决这一问题。未来的研究应：
* 确认毒性：进行更全面的遗传毒性测试。
* 探究机制：通过DNA加合物分析、代谢物鉴定等手段，找出导致遗传毒性的具体结构片段或代谢产物。
* 结构修饰：基于毒性机制，对DMIE进行系统的结构修饰。例如，将酚羟基甲基化（形成甲氧基）或乙酰化，或者改变乙酰基的位置，以消除毒性，同时保留或增强抗疟活性。这是该领域最核心的研究方向。
2. 药代动力学特性优化：
* 提高水溶性：通过引入水溶性基团（如磷酸酯、氨基酸酯、糖基）制备前药，或者采用先进的制剂技术，是改善其水溶性和口服生物利用度的关键。
* 明确PK特性：开展全面的动物体内PK研究，获取关键参数，指导后续的结构优化和给药方案设计。
3. 作用机制深入阐明：尽管有多个潜在靶点，但DMIE的“真正”靶点和作用模式仍需通过化学生物学手段（如基于活性的蛋白质组分析、热稳定性迁移实验等）来确证。明确的机制将有助于更理性地进行结构优化。
4. 体内药效与安全性评价：在确认遗传毒性可控后，需要在多种疟疾动物模型（如小鼠模型）中评价其体内药效，并与现有药物进行比较。同时，进行急性和重复给药毒性试验，全面评估其安全性。

结语

Desmethylisoencecalin，这颗源自菊科植物的色烯类天然产物，以其独特的化学结构和对抗耐药性疟原虫的显著活性，在抗疟药物研究领域崭露头角。其多靶点的作用模式、对耐药株的有效性以及潜在的脑型疟疾治疗优势，使其成为一个极具吸引力的先导化合物。然而，其成药之路并非坦途。水溶性差、潜在的遗传毒性风险以及药代动力学数据的匮乏，构成了其迈向临床应用的主要障碍。

未来的研究重点应聚焦于：首先，也是最重要的，通过深入的毒理学研究和理性的结构修饰，解决其遗传毒性问题；其次，通过前药设计和制剂技术，改善其水溶性等药代性质；最后，结合化学生物学手段，阐明其确切的抗疟作用机制。只有克服这些挑战，Desmethylisoencecalin这一天然产物骨架才能真正展现出其作为新一代抗疟药物的巨大潜力，为全球抗击疟疾的斗争贡献新的力量。对DMIE的深入研究，不仅是开发一个具体药物的过程，更是探索天然产物化学空间、对抗药物耐药性的重要实践。