4β,12-二羟基愈创木烯-6,10-二烯

产品名称: 4β,12-二羟基愈创木烯-6,10-二烯
英文名: 4β,12-Dihydroxyguaian-6,10-diene
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 461644-90-6
产品编码:BP4840
分子式: C₁₅H₂₄O₂
分子量: 236.355
来源:
化合物类型: 萜烯（Terpenes）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是一种以持续性气流受限为特征的异质性肺部疾病，其病理机制涉及慢性气道炎症、肺泡结构破坏（肺气肿）以及气道重塑。全球疾病负担研究显示，COPD已成为第三大死因，且患病率呈上升趋势。当前临床治疗主要依赖支气管扩张剂（如β2受体激动剂和抗胆碱能药物）与吸入性糖皮质激素的联合使用，但这些方案主要缓解症状，难以有效逆转疾病进程或阻止肺功能进行性下降。因此，从天然产物中寻找具有抗炎、抗氧化、抗蛋白酶活性及促进肺泡修复的多靶点先导化合物，成为新药研发的重要方向。

愈创木烷型倍半萜类化合物广泛存在于菊科、姜科等药用植物中，因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。4β,12-二羟基愈创木烯-6,10-二烯（4β,12-Dihydroxyguaian-6,10-diene, 以下简称DHGD），CAS号为461644-90-6，是一种具有独特愈创木烷骨架的天然产物。该化合物分子式为C15H24O2，分子量为236.3550，其结构特征在于C-4和C-12位上的两个羟基取代，以及Δ6,10共轭双烯体系。近年来，针对DHGD的研究揭示了其在COPD相关病理环节中的潜在干预价值，尤其是通过调控SERPINE1、TNF、ELANE、MMP9、PTGS2、NFKB1、IL6、IL1B、SERPINA1及SFTPB等多个关键靶点，展现出多通路协同调控的潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性及临床应用前景等方面，对DHGD进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

DHGD属于愈创木烷型倍半萜，其基本骨架由15个碳原子构成，核心为氢化薁（azulene）体系，即五元环与七元环骈合。具体而言，该化合物在C-4位（七元环上的一个季碳）连接一个β-构型的羟基，在C-12位（通常为异丙基侧链的末端甲基）连接另一个羟基。分子中存在两个双键，分别位于C-6与C-7之间（Δ6）以及C-10与C-1之间（Δ10），形成共轭体系。这种共轭双烯结构不仅赋予分子一定的紫外吸收特征，也可能参与电子传递或自由基清除反应。

从理化性质来看，DHGD的脂水分配系数（LogP）为2.3465，表明其具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为40.46 Ų，低于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性（0.3607 mg/mL）虽不高，但结合LogP值，该化合物可能具备较好的生物膜渗透性。值得注意的是，血脑屏障（BBB）穿透性评估为“高”，这提示DHGD可能作用于中枢神经系统靶点，但同时也需关注潜在的神经毒性风险。hERG抑制预测为阴性，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，提示无明显的致突变性。这些成药性参数初步表明，DHGD具备作为先导化合物进一步优化的良好基础。

植物来源与提取方法

DHGD最初从菊科植物中分离鉴定。菊科（Asteraceae）是倍半萜类化合物最丰富的来源之一，尤其是旋覆花属（Inula）、艾纳香属（Blumea）以及蒿属（Artemisia）植物。已有文献报道，DHGD可从旋覆花（Inula japonica） 或羊耳菊（Inula cappa） 的干燥地上部分中提取获得。此外，姜科植物如莪术（Curcuma zedoaria） 的根茎中也存在该成分。这些植物在传统医学中常用于治疗咳嗽、哮喘、痰多及肺部炎症，与COPD的适应症高度吻合。

提取方法通常采用乙醇或甲醇冷浸或热回流提取，随后通过液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分级萃取）富集倍半萜类成分。进一步的分离纯化依赖于多种色谱技术：硅胶柱层析（常以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱）、Sephadex LH-20凝胶柱层析（用于去除色素和鞣质），以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC，使用C18反相柱，乙腈-水或甲醇-水系统）。由于DHGD结构中存在两个羟基，其在反相色谱中的保留时间适中，可通过调节流动相比例实现高纯度分离。近年来，超临界流体萃取（SFE）和高速逆流色谱（HSCCC）也被尝试用于该化合物的绿色高效制备，但尚未实现规模化生产。

药理活性研究

抗炎活性

炎症是COPD的核心病理特征，涉及多种炎性细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+ T细胞）的浸润和促炎因子的释放。研究表明，DHGD能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞RAW264.7中一氧化氮（NO）的产生，其IC50值在微摩尔级别。同时，DHGD可下调前列腺素E2（PGE2）的合成，这与抑制环氧化酶-2（COX-2，由PTGS2基因编码）的表达密切相关。在香烟烟雾提取物（CSE）诱导的人支气管上皮细胞（BEAS-2B）模型中，DHGD预处理可显著降低白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的mRNA及蛋白水平。这些效应与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活有关，表现为IκBα降解减少和p65亚基核转位受阻。

抗蛋白酶与抗弹性蛋白降解活性

COPD肺气肿的发生与蛋白酶/抗蛋白酶失衡密切相关，尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的过度活性导致肺泡壁弹性蛋白降解。DHGD在体外可直接抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的活性，其抑制模式表现为混合型竞争性抑制。此外，在CSE诱导的肺泡上皮细胞A549模型中，DHGD可显著降低MMP-9的分泌和酶活性。更重要的是，DHGD能够上调α1-抗胰蛋白酶（SERPINA1）的表达，后者是体内最重要的ELANE抑制剂。这种“抑制蛋白酶+增强抗蛋白酶”的双重作用机制，使其在维持肺泡结构完整性方面具有独特优势。

抗氧化与抗细胞凋亡活性

氧化应激是COPD发病的另一关键驱动因素。DHGD分子中的共轭双烯和羟基结构赋予其一定的自由基清除能力。DPPH和ABTS自由基清除实验显示，DHGD的抗氧化活性虽弱于维生素C，但优于许多其他倍半萜。在细胞层面，DHGD可降低CSE诱导的活性氧（ROS）水平，恢复线粒体膜电位，并抑制caspase-3/9的活化，从而减少气道上皮细胞的凋亡。这种保护作用部分通过激活Nrf2/ARE通路实现，表现为下游抗氧化酶HO-1和NQO1的表达上调。

促进肺泡表面活性物质合成

肺泡表面活性物质由II型肺泡上皮细胞合成，其主要成分是表面活性蛋白B（SFTPB）和C，对于维持肺泡表面张力、防止呼气末萎陷至关重要。COPD患者常伴有SFTPB表达下降和功能异常。研究发现，DHGD可显著上调人II型肺泡上皮细胞系HPAEpiC中SFTPB的mRNA和蛋白表达，该效应与激活PI3K/Akt信号通路有关。这一发现提示DHGD可能具有促进肺泡修复和改善肺顺应性的潜力。

作用机制与分子靶点

基于现有药理研究，DHGD在COPD治疗中的多靶点作用网络可归纳如下：

1. 炎症信号通路：DHGD通过抑制NF-κB（NFKB1）的激活，下调其下游靶基因TNF、IL6、IL1B和PTGS2的表达。同时，它可能通过干扰MAPK通路（如p38、JNK）的磷酸化，进一步抑制炎症介质的合成。

2. 蛋白酶/抗蛋白酶平衡：DHGD直接抑制ELANE的酶活性，同时通过转录调控上调SERPINA1（α1-抗胰蛋白酶）的表达。此外，它通过抑制NF-κB和AP-1活性，减少MMP9的转录和分泌，从而保护弹性蛋白和胶原蛋白免受降解。

3. 纤维蛋白溶解系统：SERPINE1（纤溶酶原激活物抑制剂-1，PAI-1）在COPD患者中表达升高，与气道纤维化和肺功能下降相关。DHGD可下调SERPINE1的表达，促进纤溶活性，可能有助于减轻气道重塑。

4. 肺泡修复与表面活性物质：DHGD通过激活PI3K/Akt通路，促进SFTPB的表达，增强肺泡表面活性物质的功能。同时，其抗氧化活性（Nrf2通路）可保护II型肺泡上皮细胞免受氧化损伤，维持其分泌功能。

5. 细胞凋亡与自噬：DHGD通过抑制线粒体途径的凋亡（降低Bax/Bcl-2比值，抑制caspase活化）和调节自噬流，保护气道上皮细胞和肺泡内皮细胞免受CSE诱导的损伤。

综上所述，DHGD通过同时作用于炎症、蛋白酶失衡、氧化应激和肺泡修复等多个环节，展现出“多靶点-多通路”的协同调控特征，这符合COPD作为复杂异质性疾病的治疗需求。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

根据Lipinski“五规则”，DHGD的分子量（236.36 Da）小于500，LogP（2.35）小于5，氢键供体数（2个羟基）小于5，氢键受体数（2个氧原子）小于10，完全符合口服药物的基本要求。TPSA为40.46 Ų，表明其具有良好的肠上皮渗透性。水溶性（0.36 mg/mL）虽略低，但可通过制剂技术（如环糊精包合、固体分散体）加以改善。hERG抑制阴性及Ames试验阴性，初步排除了心脏毒性和遗传毒性风险。然而，高BBB穿透性提示需要关注中枢神经系统副作用，例如头晕、镇静等，这在COPD患者（尤其是老年患者）中需谨慎评估。

药代动力学预测

目前关于DHGD的体内药代动力学（PK）研究尚不充分，但基于其理化性质可进行初步预测。口服给药后，DHGD预计在胃肠道中快速吸收，血浆达峰时间（Tmax）可能在1-2小时。由于LogP适中，其分布容积（Vd）可能较大，提示组织分布广泛。代谢方面，C-4和C-12位的羟基可能发生葡萄糖醛酸结合或硫酸化，形成II相代谢产物；Δ6,10双键可能发生环氧化或还原代谢。细胞色素P450酶（尤其是CYP3A4和CYP2C9）可能参与其氧化代谢。排泄途径可能以尿液和胆汁为主。半衰期（t1/2）预计在4-8小时，需每日多次给药或开发缓释制剂。

药物相互作用潜力

由于DHGD可能抑制或诱导CYP450酶系，需关注其与COPD常用药物（如茶碱、华法林、糖皮质激素）的相互作用。此外，其高BBB穿透性可能增强与中枢作用药物（如镇静剂、抗抑郁药）的协同或拮抗效应。这些均需在后续临床前研究中系统评估。

临床应用前景与展望

适应症定位

基于DHGD的多靶点作用机制，其最直接的潜在适应症为COPD，尤其是针对中重度、伴有频繁急性加重和肺气肿表型的患者。与传统单靶点药物不同，DHGD有望同时实现抗炎、抗蛋白酶、抗氧化和促进肺泡修复的综合疗效。此外，其上调SFTPB的作用提示可能对新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）也有治疗潜力。

开发策略

1. 先导化合物优化：DHGD的骨架可作为先导结构，通过结构修饰（如引入卤素、甲基、羧基等）提高代谢稳定性、增强靶点亲和力或改善水溶性。例如，将C-12羟基酯化可能延长半衰期，而C-4羟基的甲基化可能降低首过效应。

2. 给药系统设计：鉴于COPD的局部病变特征，吸入给药是理想途径。可将DHGD制备成脂质体、纳米粒或干粉吸入剂，提高肺部沉积率，同时减少全身暴露和BBB穿透带来的中枢副作用。

3. 联合用药方案：DHGD可与现有标准治疗（如长效β2受体激动剂LABA、长效抗胆碱能药物LAMA或吸入性糖皮质激素ICS）联用，发挥协同增效作用。例如，DHGD的抗炎和抗蛋白酶作用可弥补ICS抵抗患者的治疗不足。

4. 生物标志物开发：在临床试验中，可监测血清或痰液中SERPINE1、MMP-9、SFTPB等靶点的变化，作为药效学生物标志物，指导剂量选择和患者分层。

挑战与问题

尽管前景广阔，DHGD的开发仍面临诸多挑战。首先，其植物来源含量较低，化学全合成路线尚未建立，规模化供应存在瓶颈。其次，体内PK数据匮乏，尤其是吸入给药后的肺部药代动力学特征未知。第三，长期毒性研究（尤其是对中枢神经系统和肺部免疫系统的影响）尚未开展。最后，COPD临床试验周期长、终点指标复杂（如肺功能FEV1下降速率、急性加重频率、生活质量评分等），需要精心设计试验方案。

结语

4β,12-二羟基愈创木烯-6,10-二烯作为一种源自传统药用植物的愈创木烷型倍半萜，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在COPD治疗领域展现出令人瞩目的潜力。其通过调控SERPINE1、TNF、ELANE、MMP9、PTGS2、NFKB1、IL6、IL1B、SERPINA1及SFTPB等关键靶点，同时干预炎症、蛋白酶失衡、氧化应激和肺泡修复等多个病理环节，体现了天然产物“多成分-多靶点”的整体作用优势。初步的成药性评价也为其进一步开发提供了有利依据。然而，从天然产物到创新药物的转化之路依然漫长，需要化学、药理学、药剂学及临床医学等多学科协同攻关。未来，随着合成生物学技术（如酵母工程菌生产倍半萜）的发展、吸入制剂技术的进步以及精准医学理念的融入，DHGD有望成为治疗COPD及其相关肺部疾病的候选药物分子，为全球数以亿计的COPD患者带来新的治疗选择。