大黄素蒽酮

产品名称: 大黄素蒽酮
英文名: Emodin anthrone
中文别名: 大黄素蒽酮,1,3,8-三羟基-6-甲基-10H-蒽-9-酮
英文别名: Emodin-9-anthrone;Frangula emodin anthrone
Cas 号: 491-60-1
产品编码:BP4493
分子式: C₁₅H₁₂O₄
分子量: 256.257
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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大黄素蒽酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，持续为现代医学提供结构新颖、活性多样的先导化合物。蒽醌类化合物作为其中一大类，广泛存在于多种药用植物中，具有泻下、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性。大黄素蒽酮（Emodin anthrone，亦称 Frangula emodin，CAS号：491-60-1）是蒽醌类化合物大黄素（Emodin）的还原形式，属于蒽酮衍生物。长期以来，含有大黄素蒽酮的植物（如鼠李皮）在传统医学中被用作泻药。随着现代药理学研究的深入，大黄素蒽酮的生物学活性谱已远超传统的泻下作用，展现出抗炎、抗肿瘤、抗病毒以及调节代谢等多方面的潜力。特别是在全球新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情背景下，其被鉴定为能够阻断SARS-CoV-2刺突蛋白与宿主细胞受体ACE2相互作用的活性化合物，引发了广泛关注。本文旨在系统综述大黄素蒽酮的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

大黄素蒽酮的化学名称为1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-二氢蒽-9-酮，分子式为C15H12O4，分子量为256.2570。其结构核心为蒽酮骨架，即一个中心醌式结构被还原为酮基，连接两个苯环（A环和C环）。A环上带有1,3位两个羟基，C环上带有8位一个羟基和6位一个甲基。这种三羟基一甲基的取代模式是其发挥多种生物活性的关键药效团基础。

在理化性质方面，大黄素蒽酮的脂水分配系数（LogP）为3.2225，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水。其拓扑极性表面积（TPSA）为77.7600 Ų，反映了分子中多个羟基带来的极性。水溶性数值为0.1252 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这对其制剂开发提出了挑战。该化合物通常呈黄色至橙黄色结晶或粉末。在空气中，蒽酮结构不稳定，易被氧化为其对应的蒽醌形式——大黄素，这一特性在提取、储存及体内代谢过程中需予以考虑。

植物来源与提取方法

大黄素蒽酮并非以游离形式广泛存在，它主要作为蒽醌苷类化合物的苷元前体或代谢中间体，存在于多种蓼科（Polygonaceae）、鼠李科（Rhamnaceae）和豆科（Fabaceae）植物中。常见的富含植物包括：
1. 药用大黄（Rheum officinale）、掌叶大黄（Rheum palmatum）：其根茎是传统泻下药“大黄”的主要来源，含有结合态的大黄素蒽酮苷（如番泻苷类），在肠道菌群作用下水解为活性苷元。
2. 欧鼠李（Frangula alnus）：其树皮（鼠李皮）是欧洲传统泻药，亦含有大量蒽醌苷，其名称“Frangula emodin”即来源于此。
3. 决明子（Cassia obtusifolia 或 Cassia tora）：种子中也含有此类成分。

提取方法通常遵循天然产物化学的常规流程。首先将植物材料干燥、粉碎，然后用有机溶剂（如甲醇、乙醇或不同比例的醇-水混合液）进行加热回流或超声辅助提取。粗提物经减压浓缩后，利用蒽醌类成分的酸性或两性特性，采用pH梯度萃取法进行初步分离：通常先用有机溶剂（如乙醚、氯仿）萃取游离蒽醌/蒽酮，再用碱性水溶液（如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠溶液）分级萃取不同酸性的成分。大黄素蒽酮因其酚羟基而具有弱酸性，可在较低浓度碱液中成盐溶解。进一步纯化则依赖于柱层析技术，如硅胶柱层析、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析等，以极性递增的溶剂系统（如石油醚-乙酸乙酯、氯仿-甲醇）进行洗脱。高效液相色谱（HPLC）和制备型薄层色谱（PTLC）是获得高纯度单体化合物的关键最终步骤。在整个提取纯化过程中，需注意避光、低温及惰性气体保护，以防止蒽酮的氧化。

药理活性研究

大量体外和体内研究揭示了大黄素蒽酮广泛而复杂的药理活性。

1. 泻下作用：这是其最经典、研究最深入的活性。大黄素蒽酮及其苷类成分通过刺激结肠推进性蠕动、抑制肠道水分和电解质的净吸收、促进肠腔分泌而发挥缓泻效果。其作用温和，但长期使用可能导致电解质紊乱和结肠黑变病。

2. 抗炎与免疫调节作用：大黄素蒽酮在多种炎症模型中显示出显著的抗炎效果。它能抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的过度产生。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等关键炎症信号通路密切相关。

3. 抗肿瘤活性：研究表明，大黄素蒽酮对多种癌细胞系（如肝癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、白血病等）具有增殖抑制和诱导凋亡的作用。其抗癌机制多样，包括诱导细胞周期阻滞（如G2/M期）、激活 caspase 级联反应、调节Bcl-2家族蛋白平衡、诱导线粒体功能障碍、产生活性氧（ROS）以及抑制肿瘤细胞侵袭和转移。

4. 抗病毒活性：近年来最引人注目的发现之一是其抗SARS-CoV-2病毒的潜力。研究证实，大黄素蒽酮能有效阻断病毒刺突蛋白（S蛋白）与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，从而在病毒入侵的初始环节发挥抑制作用。此外，其对其他病毒如柯萨奇病毒、流感病毒也显示出一定的抑制活性。

5. 代谢调节作用：在代谢性疾病研究中，大黄素蒽酮被鉴定为一种有效的选择性11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）抑制剂。11β-HSD1在肝脏和脂肪组织中将无活性的可的松转化为活性的皮质醇，局部放大糖皮质激素作用，与胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征相关。大黄素蒽酮对人和小鼠11β-HSD1的半数抑制浓度（IC50）分别为186 nM和86 nM，显示出良好的抑制效能。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，它能改善糖耐量、降低空腹血糖、减轻脂肪肝和胰岛素抵抗。

6. 激酶抑制活性：大黄素蒽酮还被报道为酪蛋白激酶2（CK2）的抑制剂。CK2是一种普遍表达且多功能的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞存活、增殖和应激反应中起核心作用，其过度活跃与多种癌症和炎症性疾病相关。抑制CK2可能贡献于其抗炎和抗癌效应。

作用机制与分子靶点

大黄素蒽酮的多重药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，构成了一个复杂的网络。

• 与泻下作用相关的靶点：其致泻作用涉及对肠道离子通道和转运蛋白的复杂调节。

  • CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）：可能通过激活或调节CFTR氯离子通道，增加肠上皮细胞氯离子分泌，继而带动钠离子和水分泌入肠腔。
  • SLC5A1（Na+/葡萄糖协同转运蛋白1）与 SLC12A2（Na+-K+-2Cl- 协同转运蛋白1）：可能抑制这些钠离子及伴随溶质的吸收转运体，减少肠道对水分和电解质的重吸收。
  • AQP3（水通道蛋白3）：可能影响结肠水通道蛋白的表达或功能，改变水的跨膜转运。
  • KCNJ13（内向整流钾通道亚家族J成员13）与 KCNMA1（大电导钙激活钾通道亚家族M α成员1）：可能通过调节钾离子通道活性，影响上皮细胞的膜电位和离子分泌。
  • SCNN1B（上皮钠通道β亚基）：可能抑制上皮钠通道（ENaC），减少钠离子的吸收。

• 关键酶与信号通路靶点：

  • 11β-HSD1：作为其选择性抑制剂，大黄素蒽酮直接结合并抑制该酶活性，降低局部组织（尤其是肝脏和脂肪）的皮质醇水平，从而改善糖脂代谢紊乱。这是其改善代谢综合征的核心分子机制。
  • CK2：通过抑制CK2的激酶活性，干扰其下游涉及细胞存活（如Akt、NF-κB）、增殖和DNA损伤修复的信号通路，从而诱导癌细胞凋亡并抑制炎症反应。
  • NF-κB 通路：通过抑制IκB激酶（IKK）活性或IκBα的降解，阻止NF-κB核转位，下调一系列促炎细胞因子和趋化因子的基因表达。
  • MAPK 通路：可抑制ERK、JNK和p38 MAPK的磷酸化激活，从而影响细胞增殖、分化和应激反应。
  • SARS-CoV-2 S蛋白-ACE2相互作用：通过分子对接和生物物理实验证实，其能直接与病毒S蛋白或宿主ACE2受体结合，空间位阻或变构干扰两者的高亲和力结合，阻断病毒入侵。

• 其他潜在靶点：还包括与细胞周期调控（如Cyclin B1/CDK1）、凋亡执行（Caspases, Bcl-2家族）以及氧化应激（Nrf2/ARE通路）相关的蛋白。其多靶点特性既是其发挥综合疗效的基础，也可能带来复杂的作用和潜在的副作用。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数和现有研究，对大黄素蒽酮的成药性进行初步评价：

• 类药性初步分析：分子量256 Da符合Lipinski“五规则”，LogP值约3.2处于理想范围（1-5），TPSA值77.8 Ų适中。这些参数提示其具有较好的口服吸收潜力。然而，水溶性较差（0.1252 mg/mL）是其主要缺陷，可能影响其生物利用度，需要通过制剂技术（如成盐、固体分散体、纳米晶、环糊精包合等）进行改善。

• 安全性初步评估：

  • hERG抑制：数据显示“否”，提示其引起心脏QT间期延长（尖端扭转型室性心动过速风险）的可能性较低，这是一个积极的 cardiac safety 信号。
  • Ames试验：值为1.2（通常以突变率比值MR表示，小于2为阴性），初步提示其无明显的细菌基因突变毒性，但需进一步哺乳动物细胞基因毒性试验确认。
  • 血脑屏障（BBB）透过性：预测为“低”，表明其不易进入中枢神经系统。这对于主要针对外周系统（如肠道、肝脏、脂肪、肺）的适应症（泻下、代谢病、抗病毒）而言，可能减少中枢副作用，是优势；但对于治疗中枢神经系统疾病则不利。

• 药代动力学特征：现有文献表明，大黄素蒽酮及其相关蒽醌类化合物的药代动力学行为复杂。

  • 吸收与分布：口服后，结合态的苷类在小肠吸收很少，主要到达结肠后被肠道菌群水解为苷元（如大黄素蒽酮）而吸收。游离苷元吸收率中等，但首过效应明显。其在体内分布较广，但由于BBB透过性低，在脑组织中浓度甚微。
  • 代谢：肝脏是主要代谢场所，通过葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应进行II相代谢，生成水溶性更高的结合物。蒽酮与蒽醌形式之间可能发生氧化还原转化。
  • 排泄：代谢产物主要经肾脏从尿液中排泄，原型药物及部分代谢物也可经胆汁排入肠道，存在肠肝循环，这可能延长其作用时间，但也可能增加肠道刺激。其本身的泻下作用也会加速其从肠道的排出。
  • 挑战：口服生物利用度可能不高，个体差异大（受肠道菌群影响），且存在潜在的药物-药物相互作用（影响代谢酶或转运体）。

临床应用前景与展望

大黄素蒽酮的多靶点、多活性特性为其在多个治疗领域的应用提供了可能，但也伴随着挑战。

1. 潜在临床应用方向：

   • 代谢性疾病：作为选择性11β-HSD1抑制剂，是治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖相关代谢综合征的极具吸引力的候选药物。其改善糖脂代谢和胰岛素抵抗的作用在动物模型中已得到验证。
   • 抗病毒治疗：针对COVID-19及其他依赖ACE2或类似机制入侵的冠状病毒，大黄素蒽酮可作为病毒入侵抑制剂的先导化合物进行开发，或作为辅助治疗药物。
   • 炎症性疾病：基于其强大的抗炎和免疫调节作用，可能用于治疗慢性炎症性疾病，如结肠炎、关节炎、皮炎等。
   • 肿瘤辅助治疗：其抗癌活性，特别是与CK2抑制相关的机制，使其可能作为化疗或靶向治疗的增敏剂或联合用药组分，用于某些恶性肿瘤的治疗。
   • 便秘治疗：作为传统泻下成分的活性形式，其相关制剂（如标准化的植物提取物）仍可用于短期、间歇性便秘的治疗，但需严格管理，避免滥用。

2. 面临的挑战与展望：

   • 选择性优化：其多靶点特性是一把双刃剑。在开发针对特定疾病（如代谢病）的药物时，需要优化结构，在保持对主靶点（如11β-HSD1）高效抑制的同时，尽可能减少对无关靶点（如肠道离子通道，以避免腹泻副作用）的干扰。
   • 成药性优化：首要任务是解决水溶性和口服生物利用度问题。通过结构修饰（制备前药、合成衍生物）或先进制剂策略进行改善。
   • 安全性深度评价：需要进行全面的临床前安全性药理、毒理学研究，特别是长期给药的慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性以及对肠道神经肌肉功能的潜在长期影响（与泻药滥用相关）。
   • 明确治疗窗口：需在临床试验中精确界定其治疗剂量与致泻剂量之间的窗口，确保疗效的同时最小化胃肠道不良反应。
   • 转化研究：加强从细胞和动物模型到人体试验的转化研究，验证其作用机制和疗效在人体内的真实性。

未来研究应聚焦于：①设计合成更具选择性和成药性的衍生物；②利用纳米递送系统等新技术提高靶向性和生物利用度；③开展严谨的随机对照临床试验，特别是在代谢性疾病和抗病毒领域的探索；④深入研究其与其他药物联用的相互作用和协同效应。

结语

大黄素蒽酮，这一源自传统泻药的天然蒽酮化合物，在现代科学研究的揭示下，已展现出远超其传统用途的丰富药理活性和复杂的分子作用机制。从抑制11β-HSD1改善代谢，到阻断病毒入侵，再到调控激酶和炎症通路，其多靶点作用特征体现了天然产物干预复杂疾病网络的独特优势。尽管在成药性方面面临溶解度、选择性和潜在副作用等挑战，但其明确的活性、相对清晰的靶点以及初步良好的安全性提示（如低hERG抑制风险），使其成为一个极具开发价值的先导化合物。通过合理的药物化学修饰、制剂学创新以及系统的临床开发，大黄素蒽酮及其优化衍生物有望在未来为代谢性疾病、病毒感染、炎症乃至肿瘤的治疗提供新的药物选择，成为连接传统医学智慧与现代药物研发的又一成功范例。