N-去甲基加兰他敏

产品名称: N-去甲基加兰他敏
英文名: N-Desmethyl Galanthamine
中文别名: N-去甲基加兰它敏氢溴酸盐
英文别名: Norgalantamine; Norgalanthamine；N-Desmethylgalantamine
Cas 号: 41303-74-6
产品编码:BP4434
分子式: C₁₆H₁₉NO₃
分子量: 273.332
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

N-去甲基加兰他敏的HPLC图谱

N-去甲基加兰他敏的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease, AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其复杂的病理机制，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化、胆碱能神经传递缺陷、神经炎症及氧化应激等，给全球公共卫生带来了严峻挑战。在众多治疗策略中，基于胆碱能假说的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）是当前AD对症治疗的一线药物。加兰他敏（Galanthamine），一种源于石蒜科植物的异喹啉类生物碱，因其独特的双重作用机制——可逆性抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）及变构调节神经元烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），已成为临床广泛应用的标准治疗药物之一。

在药物的体内代谢过程中，其代谢产物往往不仅是消除的终末产物，也可能具有独立的生物活性，甚至可能贡献或影响母体药物的整体疗效与安全性。N-去甲基加兰他敏（N-Desmethyl Galanthamine，亦称N-Norgalanthamine，CAS号：41303-74-6）正是加兰他敏在人体内的主要活性代谢物之一。早期研究已证实，N-去甲基加兰他敏本身即表现出对电鳗乙酰胆碱酯酶（EeAChE）的抑制活性（IC50 = 2.76 μM），提示其在AD治疗中可能具有直接贡献。随着对AD病理网络认识的深化，研究发现N-去甲基加兰他敏的作用可能超越了单纯的胆碱酯酶抑制，涉及对AMPK、Bcl-2家族、Notch等多个与AD病理进程密切相关的分子靶点的潜在调控。

本文旨在对N-去甲基加兰他敏这一重要的天然产物代谢物进行系统综述，从其化学本质、来源、药理活性、多靶点作用机制、成药性特征等方面进行深入探讨，并展望其作为新型AD治疗先导化合物或辅助治疗策略的临床应用前景。

化学结构与理化性质

N-去甲基加兰他敏是加兰他敏在肝脏经细胞色素P450酶系（主要为CYP2D6和CYP3A4）催化发生N-去甲基化反应后形成的代谢产物。其化学名称为(4aS,6R,8aS)-3-羟基-1,2,4a,5,6,7,8,8a-八氢-6-甲基吡咯并[3,2,1-de]菲啶-9-醇。与母体化合物加兰他敏相比，其分子结构中最显著的区别在于叔胺氮原子（N-甲基）上的甲基被移除，转化为仲胺结构。

这一结构变化直接影响了其理化性质。其分子量为273.3320，略低于加兰他敏（287.35）。计算所得的脂水分配系数（LogP）为1.5044，表明其具有适度的亲脂性，但相较于加兰他敏（LogP约1.8），因去甲基后极性略有增加，亲脂性稍有下降。拓扑极性表面积（TPSA）为50.72 Ų，反映了分子中两个羟基和一个仲胺氮原子所提供的氢键结合能力。预测的水溶性数值为6.0636 mg/L，属于微溶范畴，但其在生理pH条件下因氮原子质子化而形成盐，实际溶解度可能提高，这有利于其在体内的分布。

尤为关键的是，基于其结构特征和计算模型预测，N-去甲基加兰他敏具有较高的血脑屏障（BBB）透过能力。这是其能够在中枢神经系统发挥药理作用，用于AD研究的先决条件。此外，初步的成药性风险评估显示，其hERG抑制风险为阴性，Ames试验结果也为0.0（阴性），提示其潜在的致心律失常和遗传毒性风险较低，为其进一步开发提供了有利的安全性起点。

植物来源与提取方法

N-去甲基加兰他敏作为加兰他敏的体内代谢物，其直接植物来源报道较少。然而，其母体化合物加兰他敏广泛存在于多种石蒜科（Amaryllidaceae）植物中，例如：
1. 雪片莲属：如夏雪片莲（Leucojum aestivum）是加兰他敏商业提取的主要植物来源。
2. 石蒜属：如黄花石蒜（Lycoris aurea）、红花石蒜（Lycoris radiata）。
3. 水仙属：如黄水仙（Narcissus pseudonarcissus）。
4. 加兰属：如沃氏加兰（Galanthus woronowii）等。

在植物体内，N-去甲基加兰他敏可能以微量生物碱形式存在，但更主要的是通过加兰他敏的提取后修饰或全合成途径获得。
* 提取与分离：若从含加兰他敏的植物材料中直接寻找，其流程与加兰他敏提取类似：干燥植物材料粉碎后，用醇类（如甲醇、乙醇）或稀酸溶液浸提，浓缩后经碱化处理，再用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）萃取总生物碱。随后利用硅胶柱层析、高效液相色谱（HPLC）或逆流色谱等技术进行精细分离，通过质谱（MS）和核磁共振（NMR）进行结构鉴定。但由于其在植物中含量极微，此途径效率低下。
* 生物转化与化学合成：更具实用价值的方法是生物转化（利用微生物或酶体系对加兰他敏进行特异性N-去甲基化）和化学合成。化学合成通常以廉价易得的原料（如胡椒醛等）为起点，通过多步反应构建其四环骨架，并选择性引入羟基和仲胺官能团。全合成路线能够实现克级甚至更大规模的制备，是满足药理学研究需求的主要手段。

药理活性研究

N-去甲基加兰他敏的核心药理活性源于其对胆碱酯酶的抑制能力。实验证实，它对电鳗乙酰胆碱酯酶（EeAChE）的半数抑制浓度（IC50）为2.76 μM。虽然其抑制效力弱于加兰他敏（IC50约0.35 μM），但其活性依然显著，意味着在服用加兰他敏后，体内产生的N-去甲基加兰他敏能够持续贡献对AChE的抑制，延长并可能增强母体药物的胆碱能增强效应。

除了经典的胆碱酯酶抑制活性，越来越多的研究暗示N-去甲基加兰他敏可能具备更广泛的神经保护与疾病修饰潜能，这与AD的多靶点病理机制相契合：
1. 神经保护作用：在细胞模型中，N-去甲基加兰他敏可能通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时抑制促凋亡信号，减轻由Aβ寡聚体、谷氨酸兴奋毒性或氧化应激诱导的神经元凋亡。
2. 对Aβ病理的影响：作为AChE抑制剂，它可能间接影响Aβ代谢，因为AChE本身能促进Aβ聚集成斑块。此外，有研究推测其可能通过调节APP加工酶（如BACE1）的活性或表达，影响Aβ的生成。
3. 抗炎与免疫调节：通过潜在调节TLR4/NF-κB等炎症信号通路，N-去甲基加兰他敏可能抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，减轻神经炎症。其对IDO1的潜在影响也暗示其可能参与色氨酸代谢和免疫调节。
4. 代谢与清除调控：对AMPK和ABCA1等靶点的潜在作用，提示其可能影响细胞能量稳态和胆固醇逆向转运，后者与Aβ的清除密切相关。

作用机制与分子靶点

N-去甲基加兰他敏的作用机制呈现多靶点特性，不仅限于胆碱酯酶抑制，可能构成一个协同作用的网络：

1. 核心靶点：乙酰胆碱酯酶（AChE）

   • 作用：可逆性结合AChE的催化活性位点，阻止乙酰胆碱（ACh）水解，提升突触间隙ACh水平，直接改善胆碱能神经传递缺陷。

2. 神经保护与凋亡调节相关靶点

   • Bcl-2家族（Bcl-2, Mcl-1）：上调这些抗凋亡蛋白的表达，稳定线粒体外膜通透性，阻止细胞色素C释放，从而抑制神经元的内在凋亡通路。
   • AMPK（PRKAA1）：AMPK是细胞能量传感器。其激活可能通过促进自噬、改善线粒体功能、抑制mTOR通路等机制，增强神经元对代谢应激的抵抗，并可能促进Aβ清除。
   • Notch1：Notch信号通路在神经发育、突触可塑性和细胞命运决定中起关键作用。在AD中，Notch信号失调可能与认知障碍相关。调节Notch1可能有助于维持神经元功能和存活。

3. Aβ代谢与清除相关靶点

   • BACE1：β-分泌酶，是生成Aβ的关键限速酶。潜在的下调BACE1活性或表达，可直接减少Aβ的产生。
   • ABCA1：胆固醇转运蛋白，介导胆固醇和磷脂从细胞外向载脂蛋白A-I的流出，是形成高密度脂蛋白的关键步骤。在脑中，ABCA1促进Aβ的脂化并加速其通过血脑屏障的清除。上调ABCA1表达是潜在的疾病修饰策略。
   • APP：可能通过非淀粉样源性途径影响APP的加工。

4. 神经炎症与免疫相关靶点

   • TLR4：模式识别受体，识别Aβ等损伤相关分子模式，触发NF-κB介导的炎症反应。抑制TLR4信号可减轻神经炎症。
   • IDO1：吲哚胺2,3-双加氧酶1，催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢。在AD中，IDO1激活导致神经毒性代谢物积累和色氨酸耗竭，参与免疫抑制和神经毒性。抑制IDO1可能具有神经保护作用。

5. 核受体靶点

   • RARA：视黄酸受体α。视黄酸信号在记忆形成、突触可塑性及Aβ清除中发挥重要作用。作为潜在的RARA调节剂，N-去甲基加兰他敏可能通过该通路发挥神经保护作用。

这种多靶点作用谱使其有望同时干预AD的多个核心病理环节，从症状改善（胆碱能增强）向疾病修饰（神经保护、减少Aβ、抗炎）延伸。

成药性评价与药代动力学

基于计算和有限的实验数据，N-去甲基加兰他敏展现出一定的成药潜力。

• 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测：

  • 吸收：适中的LogP和TPSA表明其可能具有良好的口服生物利用度，能够通过被动扩散被肠道吸收。
  • 分布：较高的血脑屏障透过性预测是其作为中枢神经药物的最大优势，确保其能有效分布至脑组织靶点。分子量小、亲脂性适中是其BBB穿透能力的基础。
  • 代谢：作为加兰他敏的代谢产物，它本身可能进一步发生葡萄糖醛酸化或硫酸化结合反应，生成极性更大的代谢物经肾脏排泄。其仲胺结构可能使其代谢途径与母体有所不同，需要进一步的体外肝微粒体实验验证。
  • 排泄：预计主要通过肾脏以原型或结合物形式排出。

• 安全性初步评估：

  • hERG抑制阴性：降低了引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险，这是许多药物研发失败的重要原因。
  • Ames试验阴性：初步表明无直接的遗传毒性，安全性较好。
  • 仍需进行的评价：需要进行全面的临床前毒理学研究，包括亚急性/慢性毒性试验、生殖毒性、安全药理学（对心血管、呼吸、中枢神经系统的详细影响）等。

• 与加兰他敏的PK/PD关系：在加兰他敏的临床治疗中，N-去甲基加兰他敏作为主要活性代谢物，其血药浓度与母体药物存在相关性。它的存在可能有助于平滑加兰他敏的药时曲线，延长作用时间，并对整体疗效和安全性（尤其是胆碱能副作用）产生影响。个体间CYP2D6代谢酶的基因多态性会影响加兰他敏转化为N-去甲基加兰他敏的比例，可能是导致加兰他敏疗效和不良反应个体差异的因素之一。

临床应用前景与展望

N-去甲基加兰他敏的临床应用前景可以从以下几个维度进行展望：

1. 作为加兰他敏疗效的协同贡献者与PK优化切入点：在现有加兰他敏治疗方案中，明确N-去甲基加兰他敏的暴露量-效应关系，有助于更精准地理解加兰他敏的总体疗效。通过调整给药方案或开发缓释制剂，优化母体药与代谢物的比例，可能获得更稳定、持久的临床效果，并减少因血药浓度波动引起的副作用。

2. 作为新型多靶点AD治疗先导化合物：其独特的多靶点作用机制（胆碱酯酶抑制、神经保护、潜在抗Aβ、抗炎）使其具备了开发为新一代疾病修饰疗法的潜力。通过结构优化，例如在其骨架上引入特定基团，可以：

   • 增强对AChE或其他关键靶点（如BACE1、IDO1）的抑制效力。
   • 进一步优化药代动力学特性（如提高口服生物利用度、延长半衰期）。
   • 提高靶点选择性，降低脱靶风险。
   • 开发前药策略，将N-去甲基加兰他敏设计为前药，在体内特定部位（如脑内）释放，提高靶向性。

3. 联合治疗策略的组成部分：鉴于AD的复杂性，联合治疗是未来趋势。N-去甲基加兰他敏或其衍生物，可与针对不同通路（如Aβ免疫疗法、Tau蛋白抑制剂、抗炎药）的药物联用，产生协同效应，更全面地遏制疾病进展。

4. 超越AD的潜在应用：其神经保护、抗凋亡和抗炎特性，也提示其在其他神经退行性疾病（如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）、脑血管疾病（如缺血性脑卒中）或神经性疼痛中可能具有研究价值。

然而，将其推向临床也面临挑战：需要大量资金和时间投入进行系统的临床前开发与临床试验；需要明确其多靶点作用中的主导机制和潜在的非预期效应；需要解决其合成或规模化生产的成本问题。

结语

N-去甲基加兰他敏，从一个被简单视为加兰他敏代谢终产物的角色，正逐渐展现出其作为具有独立药理活性和多靶点干预潜力的天然产物分子的重要价值。它不仅解释了加兰他敏部分临床效应的来源，更重要的是，其自身所蕴含的胆碱酯酶抑制之外的神经保护、抗凋亡及潜在疾病修饰活性，为阿尔茨海默病的药物研发提供了新的思路和先导结构。

从化学结构到药理机制，从成药性预测到应用展望，对N-去甲基加兰他敏的深入研究，体现了现代天然产物药理学从“单一成分-单一靶点”向“多成分-多靶点-网络调控”范式的转变。未来，通过深入的分子机制阐明、合理的结构修饰以及严谨的临床前与临床评价，N-去甲基加兰他敏有望从幕后走向台前，不仅作为理解现有药物作用的重要拼图，更可能衍生出新一代用于对抗神经退行性疾病的创新治疗药物，为亿万AD患者带来新的希望。