北美鹅掌楸尼定碱

产品名称: 北美鹅掌楸尼定碱
英文名: Lirinidine
中文别名:
英文别名: (+)-Lirinidine；(6aS)-2-Methoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quin olin-1-ol
Cas 号: 54383-28-7
产品编码:BP4393
分子式: C₁₈H₁₉NO₂
分子量: 281.355
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

北美鹅掌楸尼定碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要宝库，其中生物碱类化合物因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。北美鹅掌楸尼定碱（Lirinidine），化学名称为(+)-北美鹅掌楸尼定碱，是一种从北美特有树种北美鹅掌楸（Liriodendron tulipifera L.）叶片中分离得到的异喹啉类生物碱。自其被发现以来，该化合物因其潜在的抗氧化与抗癌活性，逐渐进入药理学研究者的视野。其CAS号为54383-28-7，为后续的标准化研究提供了基础。

近年来，随着肿瘤发病率的持续攀升，尤其是白血病等血液系统恶性肿瘤治疗中面临的耐药性和复发问题，寻找新型、高效、低毒的抗癌药物成为当务之急。北美鹅掌楸尼定碱在体外研究中展现出的对多种白血病相关关键信号通路和靶点的调控能力，使其成为一个颇具吸引力的候选分子。此外，其抗氧化特性也为其在化妆品领域的应用提供了科学依据，体现了天然产物“一物多用”的潜力。

本文旨在系统综述北美鹅掌楸尼定碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

北美鹅掌楸尼定碱的分子式为C₁₇H₁₉NO₃，分子量为281.3550 g/mol。其核心结构属于苄基异喹啉类生物碱，由一个异喹啉环与一个苯环通过碳链相连构成。该结构中含有多个甲氧基取代基，这些基团对其生物活性和理化性质具有重要影响。其绝对构型为右旋（+），立体化学特征可能与其生物活性及与靶点的特异性识别密切相关。

从成药性相关的理化参数分析，北美鹅掌楸尼定碱的脂水分配系数（LogP）为3.2319，表明该化合物具有中等的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为32.7000 Ų，数值相对较小，进一步印证了其较好的膜渗透性。水溶性参数为0.0339，提示其属于难溶性化合物，这在制剂开发中是需要重点考虑和解决的问题。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性预测为“高”，这意味着该化合物有潜力作用于中枢神经系统相关靶点，例如在研究中涉及的微管相关蛋白tau（MAPT），为治疗神经退行性疾病或中枢神经系统白血病提供了可能。此外，初步的毒性筛查显示其hERG抑制为阴性，Ames试验结果为0.6（通常认为<1.0为阴性），提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，安全性起点较好。

植物来源与提取方法

北美鹅掌楸尼定碱主要来源于木兰科鹅掌楸属植物北美鹅掌楸（Liriodendron tulipifera L.）。该树种原产于北美东部，是一种高大的落叶乔木，其叶片呈独特的鹅掌状，花朵形似郁金香，故又名“郁金香树”。在传统医学中，北美鹅掌楸的树皮曾被用于解热、抗疟和驱虫。现代植物化学研究则聚焦于其富含的生物活性成分，尤其是多种苄基异喹啉和阿朴啡类生物碱，北美鹅掌楸尼定碱便是其中之一。

从植物材料中提取和分离北美鹅掌楸尼定碱通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采集的鹅掌楸叶片经干燥、粉碎后，使用甲醇、乙醇或甲醇-水混合溶剂进行浸提或超声辅助提取，以最大限度地萃取出极性范围内的生物碱。随后，通过减压浓缩得到粗提物。粗提物经酸水溶解，滤除不溶物后，用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷）进行萃取，生物碱在碱性条件下会从水相转入有机相。此步骤可初步富集总生物碱。

进一步的纯化依赖于色谱技术。常采用硅胶柱色谱，以不同比例的氯仿-甲醇或己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，根据极性差异进行初步分离。获得含有目标化合物的流份后，通常需要运用更高效的分辨手段，如制备型薄层色谱（PTLC）或高效液相色谱（HPLC，常使用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）进行最终纯化。通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）及比旋光度测定，可以准确鉴定其化学结构并确认其立体构型。优化提取工艺，提高产率，是实现其可持续研究和未来应用的基础。

药理活性研究

北美鹅掌楸尼定碱的药理活性研究目前主要集中在抗氧化和抗肿瘤两个方面，其中抗白血病活性尤为突出。

1. 抗氧化活性：
北美鹅掌楸尼定碱表现出中等的体外抗氧化能力。研究通常采用铁离子还原能力（FRAP）法和自由基清除实验（如DPPH、ABTS法）进行评估。数据显示，该化合物具有一定的铁还原能力，表明其能够提供电子以还原氧化态金属离子，中断自由基生成链。然而，其对稳定自由基（如DPPH•）的直接清除能力相对较小。这种抗氧化特性可能与其分子结构中的酚羟基或易被氧化的基团有关，虽然活性并非最强，但为其在化妆品中作为抗氧化剂，用于抵御皮肤氧化应激和光老化提供了初步的理论依据。

2. 抗肿瘤活性：
北美鹅掌楸尼定碱的抗癌活性是当前研究的核心。大量体外实验证实，其对多种白血病细胞系（如HL-60、K562、U937等）具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。其抗癌活性并非广谱性高细胞毒性，而是显示出一定的选择性，对某些正常细胞的毒性相对较低，这暗示其可能通过干扰肿瘤细胞特定的生存通路发挥作用。
除了白血病，也有初步研究探索其对其他肿瘤细胞的影响，但数据尚不充分。其抗肿瘤活性与其后续将阐述的多靶点作用机制紧密相连。

作用机制与分子靶点

北美鹅掌楸尼定碱的抗白血病活性并非通过单一途径实现，现有研究提示其具有多靶点、多通路的作用特点，这符合许多天然产物“多靶点协同”的作用模式。其作用涉及以下关键靶点与通路：

1. 调控细胞凋亡与生存平衡： 该化合物能显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时可能影响促凋亡蛋白，从而破坏白血病细胞的线粒体膜稳定性，促进细胞色素C释放，启动内源性凋亡通路。这是其诱导肿瘤细胞死亡的核心机制之一。

2. 影响能量代谢与应激应答： 北美鹅掌楸尼定碱被证实可以激活AMP活化蛋白激酶（AMPK，由PRKAA1编码）。AMPK是细胞的能量感受器，其激活会抑制合成代谢（如蛋白质、脂质合成），促进分解代谢，在肿瘤中可抑制其异常旺盛的生长信号。同时，它还能激活核因子E2相关因子2（Nrf2，由NFE2L2编码），Nrf2是抗氧化应激反应的主调控因子，其激活有助于细胞抵抗氧化损伤，这可能解释了其部分抗氧化活性的来源，但在肿瘤中Nrf2的持续激活也可能产生促生存效应，其双重角色需具体分析。

3. 干预信号转导与转录激活： 该化合物能够抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化与活化。STAT3是重要的致癌转录因子，在白血病中持续活化，驱动细胞增殖、抑制凋亡并促进免疫逃逸。抑制STAT3通路是其发挥抗癌作用的关键环节。此外，它还能抑制Notch1信号通路。Notch1在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）等疾病中常发生突变，是驱动肿瘤发生发展的关键因子。

4. 作用于表观遗传与DNA代谢： 研究还发现北美鹅掌楸尼定碱可以抑制去乙酰化酶SIRT1的活性。SIRT1通过去乙酰化修饰多种蛋白（如p53、FOXO等）参与细胞应激、代谢和衰老的调控，在肿瘤中作用复杂，抑制SIRT1可能促进凋亡或细胞周期阻滞。另外，它也被报道可抑制DNA拓扑异构酶I（TOP1）的活性。TOP1是DNA复制和转录的关键酶，也是化疗药物伊立替康等的靶点，抑制TOP1会导致DNA损伤和细胞死亡。

5. 潜在的中枢神经系统靶点： 鉴于其较高的血脑屏障穿透性，其对微管相关蛋白tau（MAPT）和异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的影响值得关注。异常磷酸化的tau蛋白与神经纤维缠结形成相关，而IDH1突变在胶质瘤和急性髓系白血病中常见，能导致代谢物2-羟戊二酸积累，驱动表观遗传紊乱。北美鹅掌楸尼定碱对这些靶点的作用，可能为其拓展应用于神经相关疾病或中枢神经系统白血病提供线索。

综上所述，北美鹅掌楸尼定碱通过协同作用于AMPK、STAT3、Bcl-2/Mcl-1、Notch1等多个关键靶点，从能量代谢、信号转导、凋亡调控等多个层面干扰白血病细胞的生存，展现出多靶点抗白血病的潜力。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，可以对北美鹅掌楸尼定碱进行初步的成药性评价。

优势：
- 良好的膜渗透性与中枢穿透性： 中等的LogP值和较低的TPSA预示其具有良好的口服吸收潜力和细胞膜穿透能力。高血脑屏障穿透性是其独特优势，为治疗中枢神经系统疾病或白血病中枢浸润提供了可能。
- 初步安全性较好： hERG抑制阴性和Ames试验阴性结果，降低了早期研发中关于心脏毒性和遗传毒性的重大担忧，为其后续开发奠定了较好的安全基础。
- 明确的多靶点活性： 针对多个白血病关键靶点的活性，可能有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。

挑战：
- 水溶性差： 极低的水溶性（0.0339）是其主要缺陷，将严重影响其口服生物利用度和静脉给药的制剂开发。未来可能需要通过成盐、制备成纳米晶、脂质体、环糊精包合物等制剂技术，或进行前药修饰来改善其溶解性和溶出速率。
- 代谢与药代动力学未知： 目前关于该化合物的体内药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄，即ADME性质）几乎空白。其代谢稳定性、主要代谢产物、体内半衰期、组织分布特性等关键信息亟待通过动物实验进行系统评估。其与药物代谢酶（如CYP450酶系）的相互作用也需要考察。
- 选择性需进一步验证： 虽然对正常细胞毒性较低，但其多靶点作用是否会对正常组织，特别是高表达某些靶点（如AMPK、SIRT1）的正常细胞产生不可接受的脱靶效应，需要在更复杂的体内模型中验证。

临床应用前景与展望

北美鹅掌楸尼定碱的临床应用前景主要围绕其两大核心活性展开：

1. 作为抗白血病候选药物：
其多靶点作用机制对于治疗难治/复发性白血病，尤其是那些存在STAT3、Notch1或Bcl-2家族蛋白异常活化的亚型，具有重要价值。未来的研究方向包括：
- 深入的临床前研究： 在免疫缺陷小鼠构建的白血病移植瘤模型中，系统评价其体内药效、最佳给药方案和毒性谱。
- 联合用药探索： 研究其与现有化疗药物（如阿糖胞苷、柔红霉素）或靶向药物（如BCL-2抑制剂维奈克拉）的协同作用，有望降低剂量、减少毒副作用并克服耐药。
- 靶向制剂开发： 利用纳米技术开发靶向白血病骨髓微环境或白血病干细胞（LSC）的递送系统，提高疗效并降低全身暴露毒性。

2. 在化妆品领域的应用：
基于其抗氧化活性，北美鹅掌楸尼定碱可作为功能性原料用于高端护肤品。其作用包括：
- 抗光老化： 清除或减少紫外线诱导的活性氧（ROS），保护皮肤细胞，减缓胶原降解。
- 抗炎舒缓： 氧化应激与皮肤炎症紧密相关，其抗氧化作用可能间接发挥抗炎效果。
- 促进皮肤健康： 通过激活Nrf2等通路，增强皮肤自身的抗氧化防御能力。
在此领域，需要重点评估其皮肤渗透性、局部刺激性、光稳定性及在配方中的相容性。

3. 潜在的新方向拓展：
其作用于MAPT和IDH1的潜力，值得探索其在阿尔茨海默病、tau蛋白病或IDH突变型肿瘤中的价值。高BBB穿透性使这些探索成为可能。

结语

北美鹅掌楸尼定碱作为一种从北美鹅掌楸中分离的天然生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，已成为天然产物抗白血病研究中的一个有希望的候选分子。它通过调控AMPK/STAT3/BCL-2等关键信号网络，展现出诱导白血病细胞凋亡的强大潜力。同时，其良好的膜穿透性、中枢可达性及初步的安全性数据，为其成药性提供了有利条件。然而，其较差的水溶性和尚未明确的体内药代动力学性质是迈向临床应用必须克服的主要障碍。

未来研究需在深入阐明其精确作用靶点与网络互作的基础上，着力于通过药物化学和制剂学手段优化其理化性质，并开展系统的临床前药效学和安全性评价。无论是作为新型抗白血病药物的先导化合物，还是作为化妆品中的活性成分，北美鹅掌楸尼定碱的开发都体现了从传统植物到现代多学科交叉应用的转化医学价值。随着研究的不断深入，这一天然分子有望在疾病治疗和健康产业中发挥其独特作用。