白桦脂酸甲酯

产品名称: 白桦脂酸甲酯
英文名: Betulinic acid methyl ester
中文别名: 桦木酸甲酯；白桦酯酸甲酯
英文别名: Mairin, methyl ester; Methyl betulate; Methyl betulinate
Cas 号: 2259-06-5
产品编码:BP4374
分子式: C₃₁H₅₀O₃
分子量: 470.738
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，五环三萜类化合物因其广泛分布于植物界并展现出多样化的生物活性而备受关注。白桦脂酸（Betulinic acid）作为此类化合物的杰出代表，其抗肿瘤、抗炎、抗病毒等药理作用已得到深入研究。白桦脂酸甲酯（Betulinic acid methyl ester, BAME, CAS: 2259-06-5）是白桦脂酸经简单酯化修饰后得到的衍生物，这一结构修饰不仅改变了其理化性质，更显著地拓展了其生物活性谱，尤其是在抗原生动物领域展现出独特的潜力。原生动物寄生虫病，如疟疾、利什曼病、恰加斯病等，依然是全球，特别是热带和亚热带地区发展中国家的重大公共卫生挑战，现有药物存在耐药性、毒副作用强等问题，亟需开发新型、高效、安全的治疗药物。因此，对白桦脂酸甲酯这一具有明确生物活性的天然产物衍生物进行系统性的综述，梳理其化学、药理、机制及成药性特征，对于推动其作为先导化合物向临床药物转化具有重要的科学意义。本文旨在全面总结白桦脂酸甲酯的研究现状，并展望其未来的发展方向。

化学结构与理化性质

白桦脂酸甲酯的化学名称为3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸甲酯，分子式为C₃₁H₅₀O₃，分子量为470.7380。其结构骨架为羽扇豆烷型五环三萜，这是其母核白桦脂酸的特征结构。具体而言，其结构包含五个稠合环（A/B/C/D/E环），其中E环是一个五元环，并在C-20(29)位有一个异丙烯基，这是其重要的疏水性结构单元。与白桦脂酸（在C-28位为羧基）的关键区别在于，白桦脂酸甲酯的C-28位羧基被甲酯化，形成了酯键（-COOCH₃）。这一修饰虽然微小，却深刻影响了化合物的性质。

从理化性质分析，酯化显著增强了分子的疏水性。计算所得的脂水分配系数（LogP）高达6.8495，表明该化合物具有极强的亲脂性。这一特性直接导致了其极低的水溶性，仅为0.0006 mg/mL，这为其制剂开发带来了首要挑战。分子的拓扑极性表面积（TPSA）为46.5300 Ų，相对较小，这与其疏水特性相符。基于其高LogP值和较小的TPSA，预测模型显示其具有较高的血脑屏障透过能力，这暗示其在治疗中枢神经系统相关寄生虫感染（如脑型疟疾、非洲锥虫病）方面可能具有潜在优势。初步的成药性风险评估显示，其Ames试验结果为阴性（0.0），提示无直接的遗传毒性；同时，在hERG抑制试验中呈阴性，表明其诱发心脏QT间期延长的风险较低，为其安全性提供了初步的有利数据。

植物来源与提取方法

白桦脂酸甲酯在自然界中并非广泛存在的主要成分，它通常作为白桦脂酸的微量衍生物或人工修饰产物出现。其最直接的天然前体——白桦脂酸，则广泛存在于多种植物中，尤其是桦木科植物。最常见的来源包括白桦（Betula platyphylla）、垂枝桦（Betula pendula）的树皮，以及黄杨科的一些植物如海南黄杨（Buxus hainanensis）。此外，在枣树（Ziziphus jujuba）、橄榄树（Olea europaea）等植物的树皮和叶片中也有发现。

目前，获取白桦脂酸甲酯主要有两种途径：
1. 植物直接提取与分离：从富含白桦脂酸的植物材料（如桦树皮）出发，经过有机溶剂（如甲醇、乙醇、氯仿）提取、浓缩后，利用多种色谱技术（如硅胶柱色谱、高效液相色谱HPLC）进行分离纯化。由于天然含量极低，直接分离获得大量白桦脂酸甲酯较为困难，效率低下。
2. 化学半合成：这是目前获得白桦脂酸甲酯最主要、最经济的方法。以大量存在的白桦脂酸为起始原料，在温和的条件下进行酯化反应。最常用的方法是使用重氮甲烷（CH₂N₂）在醚类溶剂中进行反应，该反应条件温和、产率高、选择性好，专一性地将羧基甲酯化，而不影响其他官能团（如C-3位的羟基）。也可以使用硫酸二甲酯[(CH₃)₂SO₄]或碘甲烷（CH₃I）在碱性条件下（如碳酸钾）进行甲基化。半合成方法能够实现克级甚至公斤级规模的制备，为深入的药理活性筛选和机制研究提供了充足的物质基础。

药理活性研究

白桦脂酸甲酯的药理活性研究虽不如其母体白桦脂酸深入，但已揭示出若干值得关注的生物效应，其中以抗原生动物活性最为突出。

1. 抗原生动物活性：这是白桦脂酸甲酯最具特色的药理活性。研究表明，其对多种致病性原虫表现出显著的体外抑制活性。

   • 抗疟活性：对氯喹敏感株和耐药株的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）均显示出抑制活性，其IC₅₀值通常在微摩尔级别。与白桦脂酸相比，甲酯化在某些研究中显示出增强的活性，可能与提高的细胞膜穿透能力有关。
   • 抗利什曼原虫活性：对引起内脏利什曼病的杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）无鞭毛体以及引起皮肤利什曼病的墨西哥利什曼原虫（Leishmania mexicana）前鞭毛体均有抑制作用。其活性可能与破坏原虫的线粒体功能有关。
   • 抗锥虫活性：对引起非洲锥虫病的布氏锥虫（Trypanosoma brucei）和引起恰加斯病的克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）也表现出抑制潜力，是开发新型抗锥虫药物的先导化合物之一。

2. 抗肿瘤活性：继承自白桦脂酸，白桦脂酸甲酯对多种人类肿瘤细胞系也具有细胞毒性，包括黑色素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、肺癌等。其作用机制可能涉及诱导肿瘤细胞凋亡，但具体通路可能与白桦脂酸有所差异。

3. 抗炎与免疫调节活性：部分研究指出，白桦脂酸甲酯能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）的产生，表明其具有抗炎潜力。这可能对其在治疗由原虫感染引发的过度炎症反应中产生协同益处。

4. 抗菌与抗病毒活性：有零星报道显示其对某些革兰氏阳性菌和真菌有抑制作用，并对HIV病毒复制有轻微抑制，但这些活性通常弱于其抗原生动物活性，并非其主要研究方向。

总体而言，白桦脂酸甲酯的药理活性谱以抗原生动物为核心，兼具抗肿瘤和抗炎等辅助活性，显示出多靶点作用的可能性。

作用机制与分子靶点

白桦脂酸甲酯的确切作用机制尚未完全阐明，但基于现有研究，其抗原生动物及抗肿瘤活性可能与以下几个关键靶点和通路相关：

1. 线粒体功能干扰与细胞凋亡诱导：这是白桦脂酸及其衍生物最经典的机制之一。白桦脂酸甲酯可能通过多种方式影响线粒体：

   • 线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放：促进mPTP开放，导致线粒体跨膜电位（ΔΨm）崩溃，细胞色素c等凋亡因子释放，进而激活caspase级联反应，诱发细胞凋亡。这在肿瘤细胞和某些原虫（如利什曼原虫）中均有证据。
   • 直接作用于线粒体呼吸链：可能抑制原虫或肿瘤细胞线粒体中的电子传递链复合物，干扰氧化磷酸化，导致ATP耗竭和活性氧（ROS）过量产生，从而引发细胞死亡。
   • 与电压依赖性阴离子通道（VDAC）相互作用：有研究推测，其亲脂性可能使其易于与线粒体外膜上的VDAC蛋白结合，影响代谢物的运输和线粒体功能。

2. 蛋白酶体抑制：有研究表明，白桦脂酸类似物可以抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。白桦脂酸甲酯也可能具备此能力，导致细胞内错误折叠和受损蛋白的积累，引发内质网应激和细胞凋亡。这在疟原虫中尤为重要，因为蛋白酶体是其生存所必需的。

3. DNA拓扑异构酶抑制：部分三萜类化合物被报道可抑制DNA拓扑异构酶I和II。白桦脂酸甲酯是否通过此机制干扰原虫或肿瘤细胞的DNA复制与修复，有待进一步验证。

4. 膜结构与功能破坏：其极高的亲脂性使得白桦脂酸甲酯易于插入生物膜的脂质双分子层中，可能扰乱膜的有序结构，影响膜蛋白功能、膜电位和离子稳态，这对于依赖特定膜结构生存的原虫可能是致命的。

5. 特异性原虫靶点：针对疟原虫，有研究提示其可能干扰疟原虫的食物泡功能或血红蛋白降解过程；针对利什曼原虫，可能影响其独特的糖酵解途径或鞘脂代谢。

需要指出的是，白桦脂酸甲酯的作用可能不是单一的，而是通过多靶点、多通路协同发挥作用，这或许有助于延缓耐药性的产生。

成药性评价与药代动力学

尽管白桦脂酸甲酯在体外显示出良好的生物活性，但其成药性，即从活性化合物发展为有效药物的潜力，面临一系列挑战，主要体现在其药代动力学性质上。

1. 吸收与生物利用度：极高的亲脂性（高LogP）和极低的水溶性是其成药的主要障碍。低水溶性会导致口服吸收差、生物利用度低。虽然高脂溶性可能有利于通过被动扩散跨过肠上皮细胞，但溶解性差限制了其在胃肠道液中的溶出速率和程度。开发合适的剂型（如纳米晶体、脂质体、胶束、固体分散体）以提高其溶解度和溶出度是改善口服吸收的关键。

2. 分布：如前所述，预测其具有较高的血脑屏障透过性，这对于治疗中枢神经系统寄生虫感染是积极属性。其高亲脂性也意味着它可能在脂肪组织中广泛分布，并易于与血浆蛋白（尤其是白蛋白）高度结合，这会影响其游离药物浓度和药效。

3. 代谢：作为酯类化合物，白桦脂酸甲酯在体内很可能被酯酶水解，代谢为其母体化合物白桦脂酸。这一过程可能发生在血液、肝脏或肠道中。因此，其体内实际发挥药效的物质可能是白桦脂酸甲酯本身、其水解产物白桦脂酸，或两者共同作用。需要详细的代谢研究来阐明其体内命运。CYP450酶系可能参与其进一步的羟基化等代谢反应。

4. 排泄：代谢产物（如白桦脂酸及其结合物）可能主要通过胆汁和粪便排泄，部分通过肾脏排泄。

5. 安全性初步评价：现有的初步数据（Ames阴性、hERG阴性）提供了良好的起点。但需要进行更全面的临床前安全性评价，包括急性/亚急性毒性试验、遗传毒性全套试验、生殖毒性以及对主要器官（肝、肾、心）的长期毒性研究。其母体化合物白桦脂酸已显示出相对较低的全身毒性，这为白桦脂酸甲酯的安全性评估提供了一定的乐观预期。

总之，白桦脂酸甲酯的核心成药性问题是其极差的溶解性，这需要通过先进的制剂策略来解决。同时，系统的体内药代动力学和毒理学研究是推动其向前发展的必经之路。

临床应用前景与展望

白桦脂酸甲酯作为一种有潜力的抗原生动物先导化合物，其临床应用前景与以下几个发展方向密切相关：

1. 作为新型抗寄生虫药物的先导化合物：针对疟疾、利什曼病、恰加斯病等被忽视的热带病，白桦脂酸甲酯提供了新的化学骨架。未来的研究应集中于：

   • 结构优化：通过药物化学手段，在保留其核心三萜骨架和必需药效团（如C-3羟基、C-20异丙烯基）的同时，对其结构进行进一步修饰（如C-28酯基的改造、引入极性基团、合成杂环拼合衍生物等），旨在平衡其脂水分配系数，提高水溶性和选择性，降低潜在毒性。
   • 联合用药：探索其与现有一线抗寄生虫药物（如青蒿素类、锑剂、硝基咪唑类）的联合用药方案，以期产生协同效应，降低各自剂量，减少毒副作用，并可能克服或延缓耐药性。

2. 制剂创新：鉴于其严重的溶解性问题，开发新型给药系统是将其推向临床的关键。研究方向包括：

   • 纳米给药系统：制备白桦脂酸甲酯的纳米晶体、聚合物纳米粒、脂质体或纳米乳，可显著提高其比表面积，改善溶出和吸收，并能通过被动靶向（如网状内皮系统）富集于肝、脾等寄生虫感染的器官。
   • 前药策略：设计在体内特定部位（如被寄生虫特异性酶水解）才释放活性药物的前药，以提高靶向性和降低全身暴露。

3. 作用机制的深入探索：利用化学生物学手段（如亲和层析探针、蛋白质组学）鉴定其直接作用的分子靶点，阐明其精确的作用机制。这将为基于结构的合理药物设计提供依据，并有助于发现预测疗效和毒性的生物标志物。

4. 拓展适应症：除了寄生虫病，其抗肿瘤、抗炎活性也值得在特定疾病模型（如黑色素瘤、自身免疫性疾病）中进行更深入的体内药效学评价，探索其新的治疗用途。

结语

白桦脂酸甲酯作为白桦脂酸的结构衍生物，凭借其独特的化学结构和显著的抗原生动物活性，已成为天然产物药物化学研究中的一个有价值的研究对象。它继承了五环三萜骨架的多效性生物学潜力，并通过简单的酯化修饰，在特定活性方向上展现出优势。目前的研究已初步勾勒出其药理活性轮廓，并提示其作用可能与线粒体功能干扰、蛋白酶体抑制等多靶点相关。然而，其极差的溶解性等成药性缺陷是制约其向临床应用转化的主要瓶颈。未来，通过药物化学、制剂学和药理学等多学科的交叉协作，围绕结构优化、机制阐明和剂型创新开展深入研究，有望将白桦脂酸甲酯从一个有潜力的先导化合物，逐步发展成为对抗全球性寄生虫疾病的新型武器，为人类健康事业贡献来自天然产物的智慧与力量。