产品名称: 氢溴酸石蒜胺
英文名: Lycoramine Hydrobromide
中文别名: 力可拉敏
英文别名: Lycoramine Hydrobromide
Cas 号: 89505-76-0
产品编码:BP3986
分子式: C₁₇H₂₄BrNO₃
分子量: 370.287
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

氢溴酸石蒜胺：从天然产物到抗阿尔茨海默病候选药物的研究进展

引言/概述

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，已成为全球公共卫生领域的重大挑战。据世界卫生组织统计，全球约有5500万痴呆症患者，其中AD约占60%-70%，且预计到2050年这一数字将增至1.39亿。AD的病理特征主要包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、神经元丢失以及突触功能障碍。尽管过去几十年间对AD发病机制的研究取得了显著进展，但临床上仍缺乏能够有效延缓或逆转疾病进程的药物。

在寻找抗AD药物的过程中，天然产物一直扮演着重要角色。加兰他敏（galantamine）作为一种从石蒜科植物中分离得到的生物碱，已被美国FDA批准用于轻中度AD的治疗，其作用机制为可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制和烟碱型乙酰胆碱受体的变构调节。氢溴酸石蒜胺（Lycoramine Hydrobromide）作为加兰他敏的二氢衍生物，同样来源于石蒜科植物，近年来因其独特的药理活性而受到广泛关注。

氢溴酸石蒜胺（CAS号：89505-76-0）是从红花石蒜（Lycoris radiata）中分离得到的天然生物碱，化学结构上属于加兰他敏的还原产物。研究表明，氢溴酸石蒜胺是一种有效的AChE抑制剂，同时可能通过多靶点机制发挥抗AD作用。与加兰他敏相比，氢溴酸石蒜胺在化学稳定性、血脑屏障通透性以及安全性方面展现出潜在优势，使其成为抗AD药物研发中值得深入研究的候选化合物。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等方面，对氢溴酸石蒜胺的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的进一步开发和应用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

氢溴酸石蒜胺的化学名称为(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐，分子式为C17H23NO3·HBr，分子量为289.3750（游离碱形式）。其核心骨架为六氢苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂卓，属于异喹啉类生物碱。

从结构上看，氢溴酸石蒜胺是加兰他敏（galantamine）的C4-C4a双键被还原后的产物，即二氢加兰他敏。这一结构差异导致两者在立体化学和理化性质上存在显著区别。氢溴酸石蒜胺分子中含有三个手性中心（C4a、C6、C8a），其绝对构型为(4aS,6R,8aS)。分子中的六元环与七元环通过呋喃环稠合，形成独特的刚性三环体系。此外，分子中还存在一个甲氧基（-OCH3）和一个羟基（-OH）取代基，以及一个叔胺基团（N-甲基），这些官能团对其生物活性至关重要。

理化性质参数

根据药物化学评价数据，氢溴酸石蒜胺的关键理化参数如下：

• 分子量（MW）：289.3750（游离碱），氢溴酸盐形式约为370.3
• 脂水分配系数（LogP）：2.1123，表明该化合物具有适中的脂溶性，有利于跨膜转运
• 拓扑极性表面积（TPSA）：41.93 Ų，低于口服药物通常要求的140 Ų阈值，提示具有良好的口服吸收潜力
• 水溶性：1.8975 mg/mL（预测值），属于中等水溶性化合物
• 血脑屏障（BBB）通透性：高，这是其中枢神经系统靶向药物开发的重要优势
• hERG抑制：阴性，提示心脏毒性风险较低
• Ames试验：结果为0.0，表明无明显的遗传毒性

氢溴酸石蒜胺的氢溴酸盐形式提高了其水溶性和化学稳定性，有利于制剂开发和体内给药。其适中的LogP值和较高的BBB通透性使其能够有效穿透血脑屏障，达到中枢神经系统靶点。此外，良好的安全性预测参数（无hERG抑制、无Ames毒性）为其进一步开发奠定了安全基础。

植物来源与提取方法

植物来源

氢溴酸石蒜胺主要来源于石蒜科（Amaryllidaceae）植物，其中红花石蒜（Lycoris radiata）是最主要的天然来源。红花石蒜，又名彼岸花、曼珠沙华，是一种多年生草本植物，广泛分布于中国、日本、韩国等东亚地区。该植物在传统医学中早有应用，民间用于治疗痈肿疮毒、风湿痹痛等疾病。

除红花石蒜外，石蒜科其他属植物如石蒜属（Lycoris）、水仙属（Narcissus）、雪滴花属（Galanthus）等也含有石蒜胺类生物碱。研究表明，不同种属、不同产地、不同采收季节的植物中石蒜胺含量存在显著差异。一般来说，鳞茎是石蒜胺类生物碱的主要积累器官，其含量可达到干重的0.1%-0.5%。

提取方法

氢溴酸石蒜胺的提取通常采用经典的生物碱提取工艺，主要包括以下步骤：

1. 原料预处理：采集新鲜或干燥的红花石蒜鳞茎，粉碎至适当粒度（通常为40-60目），以提高提取效率。

2. 溶剂提取：采用酸性水溶液（如0.5%-2%的盐酸或硫酸溶液）或醇类溶剂（如甲醇、乙醇）进行提取。酸性条件有利于生物碱盐的形成，提高其水溶性。常用的提取方法包括：
- 冷浸法：室温下浸泡24-48小时，适用于热敏性成分
- 回流提取法：加热回流2-4小时，提取效率较高
- 超声辅助提取：利用超声波的空化效应，可在较短时间内获得较高提取率
- 微波辅助提取：通过微波加热加速溶剂渗透和成分溶出

3. 纯化分离：提取液经浓缩后，采用液-液萃取（如氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂）或大孔吸附树脂柱色谱进行初步纯化。进一步分离可采用硅胶柱色谱、氧化铝柱色谱或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等方法。

4. 结晶与成盐：纯化后的石蒜胺游离碱与氢溴酸反应生成氢溴酸盐，通过重结晶获得高纯度产品。

近年来，随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术如超临界流体萃取（SFE）、深共熔溶剂提取等也被尝试用于石蒜胺类生物碱的提取，但尚未实现工业化应用。

值得注意的是，由于石蒜科植物资源有限且生长周期较长，化学合成和生物合成方法的研究也日益受到重视。目前，加兰他敏的全合成路线已较为成熟，而氢溴酸石蒜胺可通过加兰他敏的选择性氢化还原获得，这为其规模化生产提供了可行途径。

药理活性研究

乙酰胆碱酯酶抑制活性

氢溴酸石蒜胺最受关注的药理活性是其对乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制作用。AChE是水解神经递质乙酰胆碱的关键酶，在AD患者脑中，胆碱能神经元退化导致乙酰胆碱水平下降，与认知功能障碍密切相关。因此，AChE抑制剂通过提高突触间隙乙酰胆碱浓度，改善胆碱能神经传递，成为AD治疗的重要策略。

体外酶活性测定表明，氢溴酸石蒜胺对电鳗AChE和人重组AChE均表现出显著的抑制活性，其半数抑制浓度（IC50）在纳摩尔至微摩尔级别。与加兰他敏相比，氢溴酸石蒜胺的AChE抑制活性相当或略低，但选择性更高，对丁酰胆碱酯酶（BuChE）的抑制作用较弱。这种选择性抑制特性有利于减少外周胆碱能副作用。

动力学研究显示，氢溴酸石蒜胺是一种可逆性、混合型AChE抑制剂，既能与酶的活性位点结合，也能与外周阴离子位点相互作用。这种双重结合模式不仅抑制AChE的催化活性，还可能干扰AChE诱导的Aβ聚集，从而发挥多效性神经保护作用。

抗Aβ聚集与神经保护作用

除AChE抑制外，氢溴酸石蒜胺还表现出抗Aβ聚集和神经保护活性。研究表明，该化合物能够直接与Aβ单体结合，抑制其向β-折叠结构的转变，从而减少Aβ寡聚体和纤维的形成。此外，氢溴酸石蒜胺还能阻断AChE与Aβ的相互作用，因为AChE的外周阴离子位点可作为“分子伴侣”促进Aβ聚集，而氢溴酸石蒜胺对该位点的占据可有效抑制这一过程。

在细胞模型中，氢溴酸石蒜胺预处理可显著减轻Aβ诱导的神经毒性，降低活性氧（ROS）水平，抑制线粒体膜电位下降和caspase-3活化，从而减少神经元凋亡。这些保护作用可能与其抗氧化、抗炎以及调节细胞存活信号通路（如PI3K/Akt、ERK通路）有关。

抗炎与抗氧化活性

神经炎症是AD病理进程中的重要环节。氢溴酸石蒜胺在脂多糖（LPS）刺激的小胶质细胞模型中，能够抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的释放，同时降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。这些抗炎效应可能通过抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路实现。

此外，氢溴酸石蒜胺还表现出直接的抗氧化活性，能够清除多种自由基（如DPPH自由基、ABTS阳离子自由基），并增强细胞内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性。这种抗氧化特性有助于减轻AD脑中的氧化应激损伤。

对tau蛋白磷酸化的影响

tau蛋白过度磷酸化是AD的另一关键病理特征。初步研究表明，氢溴酸石蒜胺能够抑制蛋白激酶如糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）的活性，从而减少tau蛋白在Ser396、Ser404等位点的磷酸化水平。同时，该化合物还能增强蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性，促进磷酸化tau的去磷酸化。这些作用有助于维持微管稳定性，防止神经原纤维缠结的形成。

作用机制与分子靶点

乙酰胆碱酯酶靶点

氢溴酸石蒜胺对AChE的抑制作用是其最明确的分子机制。分子对接和动力学模拟研究揭示，氢溴酸石蒜胺的叔胺氮原子与AChE活性位点的Trp84、Phe330等残基形成阳离子-π相互作用，而甲氧基和羟基则与Ser200、His440等催化三联体残基形成氢键。此外，其刚性三环骨架与酶的芳香族残基（如Tyr334、Phe331）发生疏水相互作用，稳定了复合物的构象。

与加兰他敏相比，氢溴酸石蒜胺由于C4-C4a双键的还原，其分子构象更加灵活，能够更好地适应AChE活性位点的空间结构，这可能解释了其与加兰他敏在抑制动力学上的差异。

多靶点作用机制

AD的复杂性决定了单靶点药物难以取得理想疗效。氢溴酸石蒜胺的优势在于其可能通过多靶点机制发挥作用，涉及以下关键分子靶点：

1. APP代谢相关靶点：淀粉样前体蛋白（APP）的异常加工是Aβ生成的前提。研究表明，氢溴酸石蒜胺可能通过调节APP的切割途径，减少β-分泌酶（BACE1）介导的淀粉样生成途径，同时促进α-分泌酶介导的非淀粉样生成途径。这种调节作用可能涉及对BACE1活性的直接抑制或对APP转运和代谢的间接影响。

2. 早老素1（PSEN1）：PSEN1是γ-分泌酶复合物的催化亚基，负责APP的最终切割。氢溴酸石蒜胺可能通过与PSEN1的相互作用，调节γ-分泌酶的切割位点选择性，减少Aβ42（更具毒性的亚型）的生成。

3. 载脂蛋白E（APOE）：APOEε4等位基因是AD最强的遗传风险因子。氢溴酸石蒜胺可能通过影响APOE的脂质化状态或与Aβ的相互作用，调节Aβ的清除和沉积。

4. α-突触核蛋白（SNCA）：虽然SNCA主要与帕金森病相关，但越来越多的证据表明其在AD病理中也发挥作用。氢溴酸石蒜胺可能抑制SNCA的聚集或促进其降解。

5. tau蛋白（MAPT）：如前所述，氢溴酸石蒜胺通过调节GSK-3β、CDK5和PP2A的活性，影响tau蛋白的磷酸化状态。

信号通路调控

氢溴酸石蒜胺还可能通过调控多条细胞信号通路发挥神经保护作用：
- PI3K/Akt通路：激活该通路可促进细胞存活，抑制凋亡
- Nrf2/ARE通路：激活抗氧化反应元件，增强内源性抗氧化防御
- BDNF/TrkB通路：促进神经营养因子信号，支持突触可塑性和神经元存活

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于药物化学评价标准，氢溴酸石蒜胺展现出良好的成药性特征：

1. 类药性评价：符合Lipinski五规则（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10），TPSA为41.93 Ų（<140 Ų），表明具有良好的口服生物利用度潜力。

2. 血脑屏障通透性：高BBB通透性是其作为中枢神经系统药物的关键优势。预测的logBB值（脑/血分配系数）为正值，提示能够有效进入脑组织。

3. 安全性预测：hERG抑制阴性，降低了心脏毒性风险；Ames试验阴性，表明无遗传毒性。这些数据支持其进一步开发的安全性。

4. 代谢稳定性：初步研究表明，氢溴酸石蒜胺在肝微粒体中具有中等代谢稳定性，主要代谢途径可能包括O-去甲基化、N-去甲基化和羟基化。与加兰他敏相比，其代谢清除率可能较低，有利于维持较长的半衰期。

药代动力学特征

尽管关于氢溴酸石蒜胺的详细药代动力学数据尚不完整，但基于其结构类似物加兰他敏的研究可进行合理推测：

• 吸收：口服给药后，氢溴酸石蒜胺可能在胃肠道快速吸收，绝对生物利用度预计在70%-90%之间（加兰他敏约为90%）
• 分布：表现为布容积较大（Vd > 2 L/kg），提示组织分布广泛，脑组织浓度可达血浆浓度的2-3倍
• 代谢：主要经肝脏CYP450酶系代谢，CYP2D6和CYP3A4可能参与其生物转化
• 排泄：主要以代谢物形式经肾脏排泄，原型药物排泄比例较低
• 半衰期：预计血浆半衰期在6-10小时之间，支持每日1-2次给药

值得注意的是，氢溴酸石蒜胺的氢溴酸盐形式可能影响其溶解度和溶出速率，进而影响口服吸收。制剂开发中需考虑采用适当的处方工艺（如固体分散体、纳米晶技术）以优化其生物利用度。

临床应用前景与展望

作为抗AD药物的潜力

氢溴酸石蒜胺作为加兰他敏的二氢衍生物，在抗AD治疗方面展现出独特优势：

1. 改善的化学稳定性：C4-C4a双键的还原消除了加兰他敏分子中的烯丙基醚结构，提高了化学稳定性，有利于制剂开发和长期储存。

2. 潜在的更优安全性：初步毒性研究显示，氢溴酸石蒜胺的急性毒性低于加兰他敏，治疗窗口可能更宽。其无hERG抑制的特性也降低了心脏毒性风险。

3. 多靶点作用优势：除AChE抑制外，氢溴酸石蒜胺的抗Aβ聚集、抗炎、抗氧化和tau蛋白调节作用，使其具备疾病修饰治疗的潜力，而不仅仅是症状改善。

面临的挑战与解决策略

尽管前景广阔，氢溴酸石蒜胺的临床开发仍面临若干挑战：

1. 药效学优化：与加兰他敏相比，其AChE抑制活性略低，可能需要通过结构修饰或联合用药来增强疗效。例如，设计石蒜胺-多奈哌齐杂合分子或石蒜胺-美金刚偶联物，以实现多靶点协同作用。

2. 药代动力学改善：需要系统研究其吸收、分布、代谢和排泄特征，优化给药方案。长效制剂（如缓释片、透皮贴剂）的开发可提高患者依从性。

3. 临床转化证据：目前关于氢溴酸石蒜胺的研究主要停留在体外和动物实验阶段，尚缺乏系统的临床前毒理学评价和临床试验数据。需要开展规范的GLP毒理研究、药效学验证和早期临床试验。

4. 资源可持续性：天然来源的石蒜胺产量有限，需开发高效的化学合成或生物合成方法，确保药物供应的可持续性。

未来研究方向

1. 结构优化：基于氢溴酸石蒜胺的母核结构，设计合成系列衍生物，筛选具有更高AChE抑制活性和更优药代动力学特征的候选化合物。

2. 多靶点药物设计：将石蒜胺药效团与其他抗AD靶点（如BACE1抑制剂、NMDA受体拮抗剂）的药效团进行融合，开发多靶点定向配体。

3. 纳米制剂开发：利用纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒）包载氢溴酸石蒜胺，提高其脑靶向性和生物利用度。

4. 联合用药研究：探索氢溴酸石蒜胺与现有AD药物（如美金刚、多奈哌齐）或新型靶向药物（如抗Aβ抗体）的协同作用。

5. 适应症拓展：除AD外，氢溴酸石蒜胺的胆碱能增强和神经保护作用可能使其在其他神经系统疾病（如血管性痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆）中具有应用潜力。

结语

氢溴酸石蒜胺作为一种从石蒜科植物中分离得到的天然生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在抗阿尔茨海默病药物研发领域展现出重要的研究价值。作为加兰他敏的二氢衍生物，它不仅保留了AChE抑制的核心活性，还表现出抗Aβ聚集、抗炎、抗氧化和tau蛋白调节等多重神经保护作用，具备疾病修饰治疗的潜力。

从成药性角度看，氢溴酸石蒜胺符合类药性标准，具有高血脑屏障通透性和良好的安全性预测参数，为其进一步开发奠定了坚实基础。然而，从实验室研究到临床应用仍面临诸多挑战，包括药效学优化、药代动力学表征、临床前毒理学评价以及大规模生产工艺开发等。

未来，随着对AD发病机制认识的不断深入和药物研发技术的持续进步，氢溴酸石蒜胺有望通过结构修饰、制剂优化和联合用药等策略，发展成为新一代抗AD药物。同时，对其天然来源植物的可持续利用和生物合成途径的研究，也将为这一天然产物的产业化提供保障。

总之，氢溴酸石蒜胺代表了从传统天然产物到现代创新药物转化的典型案例，其研究不仅为AD治疗提供了新的候选分子，也为天然产物化学和药物化学的交叉研究提供了有益启示。我们期待在不久的将来，这一化合物能够在临床试验中验证其疗效和安全性，最终造福广大AD患者。