L-天冬酰胺

产品名称: L-天冬酰胺
英文名: L-Asparagine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 70-47-3
产品编码:BP3539
分子式: C₄H₈N₂O₃
分子量: 132.119
来源:
物理性状:
化合物类型: Amino Acids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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L-天冬酰胺的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

L-天冬酰胺（L-Asparagine，简称Asn）是一种天然存在的非必需氨基酸，在人体生理代谢中扮演着多重角色。尽管其被归类为非必需氨基酸，但在特定病理生理条件下，尤其是对于某些快速增殖的肿瘤细胞而言，L-天冬酰胺却成为了一种“条件性必需”氨基酸。这一概念的提出，源于对急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中一个里程碑式的发现：L-天冬酰胺酶（L-Asparaginase）能够通过消耗血浆中的L-天冬酰胺，选择性地抑制白血病细胞的生长，从而成为ALL联合化疗方案中的核心药物之一。

L-天冬酰胺的代谢网络与谷氨酰胺（Gln）紧密交织，二者共同参与氮素转运、蛋白质合成及信号转导。在正常细胞中，天冬酰胺合成酶（ASNS）能够利用天冬氨酸和谷氨酰胺合成L-天冬酰胺，从而满足自身需求。然而，许多ALL细胞，尤其是T细胞和某些B细胞亚型，由于ASNS表达水平极低或缺失，无法自主合成足量的L-天冬酰胺，必须依赖外源性供给。这一代谢脆弱性为靶向治疗提供了绝佳的窗口。L-天冬酰胺酶通过催化L-天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨，迅速耗竭血浆中的L-天冬酰胺，导致白血病细胞蛋白质合成受阻，进而触发内质网应激、营养感应失调和细胞凋亡。

近年来，随着代谢组学和肿瘤生物学的深入发展，L-天冬酰胺的研究已超越了单纯的氨基酸营养范畴。它不仅是L-天冬酰胺酶发挥抗白血病效应的关键底物，更被证实可作为生物标志物用于儿童ALL的疾病监测与预后评估。此外，L-天冬酰胺及其代谢酶在实体瘤（如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌）中的潜在作用也引起了广泛关注。本综述旨在系统梳理L-天冬酰胺的化学特性、生物来源、药理活性、作用机制及其在药物开发中的成药性，并展望其在精准医疗时代的临床应用前景。

化学结构与理化性质

L-天冬酰胺的化学结构属于α-氨基酸家族，其侧链含有一个酰胺基团（-CONH₂），使其区别于天冬氨酸。其系统命名为(S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酸，分子式为C₄H₈N₂O₃。L-天冬酰胺的分子量为132.1190 g/mol，是一个相对较小的分子，这有利于其在体内的快速转运和代谢。其结构中的α-氨基和α-羧基赋予其两性离子特性，在生理pH条件下主要以带正电的氨基和带负电的羧基形式存在，而侧链的酰胺基团则保持中性，但具有形成氢键的潜力。

从理化性质来看，L-天冬酰胺具有显著的水溶性（水溶性参数高达39.0810 mg/mL），这归因于其分子中多个极性基团（氨基、羧基、酰胺基）的存在。其脂水分配系数LogP为-2.5987，表明其具有很强的亲水性，不易穿透生物膜的脂质双分子层。这一特性决定了L-天冬酰胺主要存在于细胞外液和细胞质中，且不易通过被动扩散进入细胞，其跨膜转运主要依赖特定的氨基酸转运系统（如系统N和系统A）。拓扑极性表面积（TPSA）为106.4100 Ų，这一数值远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，进一步印证了其高极性和低膜通透性。

在稳定性方面，L-天冬酰胺在干燥、避光条件下相对稳定。但在水溶液中，尤其是在高温或极端pH条件下，其侧链的酰胺基团可能发生水解，缓慢转化为天冬氨酸并释放氨。这种水解反应也是L-天冬酰胺酶催化作用的基础。此外，L-天冬酰胺在体内外均可参与非酶促的脱酰胺反应，这一过程与蛋白质的老化和某些神经退行性疾病相关。其旋光性为左旋（L构型），这是生物体内具有生理活性的唯一构型，D-天冬酰胺则不具备相同的生物学功能。

植物来源与提取方法

L-天冬酰胺在自然界中广泛存在，是许多植物中主要的氮素储存和运输形式。尤其是在豆科植物（如大豆、豌豆、羽扇豆）的种子和幼苗中，L-天冬酰胺的含量极为丰富。此外，芦笋（Asparagus officinalis）因其名字与天冬酰胺的关联而闻名，其嫩茎中天冬酰胺含量较高。其他富含天冬酰胺的植物来源包括马铃薯、甜菜、坚果（如杏仁、花生）以及某些藻类。

在植物体内，L-天冬酰胺的合成主要通过天冬酰胺合成酶（ASNS）催化，利用天冬氨酸和谷氨酰胺作为底物。其积累与植物的氮素同化效率、碳氮平衡以及胁迫响应密切相关。在种子萌发和幼苗生长阶段，储存的蛋白质被水解，释放出大量天冬酰胺，作为氮源转运至生长活跃的组织。

从植物中提取L-天冬酰胺的传统方法通常包括以下几个步骤：首先，将富含天冬酰胺的植物原料（如羽扇豆种子或芦笋）进行粉碎和脱脂处理；其次，采用热水或稀乙醇溶液进行浸提，利用天冬酰胺的高水溶性将其从原料中溶出；然后，通过离子交换色谱或活性炭吸附等步骤进行初步纯化，去除色素、糖类和其他氨基酸；最后，利用天冬酰胺在特定溶剂（如乙醇-水混合液）中溶解度随温度变化的特性，通过结晶法获得高纯度的L-天冬酰胺晶体。

现代工业生产中，L-天冬酰胺更多地采用微生物发酵法或酶法合成，而非依赖植物提取。例如，利用基因工程改造的大肠杆菌或谷氨酸棒杆菌，通过过量表达天冬酰胺合成酶，以廉价的葡萄糖和铵盐为原料，可实现L-天冬酰胺的高效生物合成。这种方法具有产量高、成本低、周期短且易于控制产品质量等优势，已成为目前L-天冬酰胺生产的主流工艺。然而，对于某些特定研究或传统应用，从天然植物中提取的L-天冬酰胺仍具有独特的价值。

药理活性研究

L-天冬酰胺本身的直接药理活性相对有限，其核心药理意义在于作为L-天冬酰胺酶发挥抗肿瘤作用的靶点底物。因此，对L-天冬酰胺药理活性的探讨，很大程度上是围绕其代谢调控与肿瘤细胞生存依赖关系展开的。

1. 抗白血病活性（作为L-天冬酰胺酶底物）
这是L-天冬酰胺最经典且最重要的药理关联。L-天冬酰胺酶通过水解血浆中的L-天冬酰胺，剥夺了ASNS低表达的白血病细胞（尤其是ALL细胞）的外源性天冬酰胺来源。这种氨基酸饥饿状态迅速导致蛋白质合成受阻，因为天冬酰胺是蛋白质合成所必需的原料。更重要的是，天冬酰胺的缺失会触发综合应激反应（ISR），激活GCN2/eIF2α信号通路，导致全局蛋白质合成抑制，同时选择性上调某些应激相关基因。此外，天冬酰胺耗竭还会引起内质网应激，导致未折叠蛋白反应（UPR）的激活，最终诱导细胞凋亡。研究表明，L-天冬酰胺酶对ALL细胞的杀伤效果与其降低细胞内天冬酰胺水平的程度直接相关。

2. 对实体瘤的潜在影响
尽管L-天冬酰胺酶在ALL治疗中取得了巨大成功，但实体瘤对其敏感性普遍较低。然而，近年来的研究揭示，某些实体瘤亚型（如某些三阴性乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌）也可能表现出对天冬酰胺的依赖性。例如，在MYC驱动的乳腺癌模型中，肿瘤细胞的增殖高度依赖外源性天冬酰胺，ASNS的表达受到表观遗传沉默。此外，在胰腺癌中，天冬酰胺代谢与谷氨酰胺代谢存在交叉，抑制天冬酰胺的利用可能增强化疗药物的敏感性。这些发现提示，L-天冬酰胺的代谢调控可能成为实体瘤治疗的一个潜在新靶点。

3. 作为生物标志物
L-天冬酰胺的血浆浓度变化已被用作评估L-天冬酰胺酶治疗效果和监测疾病复发的生物标志物。在ALL治疗中，通过监测血浆中天冬酰胺的耗竭程度，可以判断L-天冬酰胺酶的活性是否足够，从而指导剂量调整。此外，某些研究指出，ALL患者初诊时血浆天冬酰胺水平及其与谷氨酰胺的比值，可能与预后相关。高天冬酰胺水平可能提示肿瘤细胞对天冬酰胺的依赖性更强，对L-天冬酰胺酶治疗可能更敏感。反之，耐药细胞往往通过上调ASNS表达来获得自主合成天冬酰胺的能力，导致血浆天冬酰胺水平在治疗后迅速恢复。

4. 其他生物学功能
L-天冬酰胺还参与调节细胞信号转导。例如，它可以通过影响mTORC1信号通路的活性来调控细胞生长。在氨基酸充足时，天冬酰胺作为氮源，通过促进谷氨酰胺-天冬酰胺-亮氨酸的交换，间接激活mTORC1。此外，天冬酰胺还参与神经递质的合成与调节，尽管其在此方面的作用不如谷氨酸和天冬氨酸明确。

作用机制与分子靶点

L-天冬酰胺的药理作用机制，尤其是其在抗白血病治疗中的核心机制，是一个多层次的、涉及代谢、信号转导和细胞死亡的复杂网络。其关键分子靶点包括天冬酰胺合成酶（ASNS）、谷氨酰胺酶（GLS）以及一系列参与氨基酸感应和应激反应的蛋白。

1. 核心机制：天冬酰胺耗竭与蛋白质合成抑制
L-天冬酰胺酶（L-Asparaginase）是这一机制的启动器。该酶催化L-天冬酰胺水解为L-天冬氨酸和氨。在ALL患者体内，静脉注射的L-天冬酰胺酶迅速将血浆中的L-天冬酰胺浓度降至接近零。由于白血病细胞（尤其是ASNS低表达的细胞）无法有效合成天冬酰胺，其细胞内天冬酰胺池迅速枯竭。天冬酰胺是蛋白质合成中一个重要的氨基酸，其缺失直接导致核糖体停滞和蛋白质合成受阻。这种翻译抑制是L-天冬酰胺酶细胞毒性的直接原因。

2. 谷氨酰胺酶的交叉作用
L-天冬酰胺酶不仅消耗天冬酰胺，还具有一定的谷氨酰胺酶活性，能够将谷氨酰胺水解为谷氨酸和氨。这种双重活性对于其抗肿瘤效应至关重要。谷氨酰胺是许多肿瘤细胞的重要能量来源和氮源。谷氨酰胺的耗竭进一步加剧了氨基酸饥饿，抑制了谷氨酰胺依赖的代谢途径，如三羧酸循环的回补反应和核苷酸合成。此外，谷氨酰胺的减少还会影响mTORC1信号通路的活性，因为谷氨酰胺是激活mTORC1所必需的。因此，L-天冬酰胺酶通过同时消耗天冬酰胺和谷氨酰胺，实现了对白血病细胞代谢的双重打击。

3. 分子靶点：ASNS
天冬酰胺合成酶（ASNS）是决定细胞对L-天冬酰胺酶敏感性的关键分子。ASNS催化天冬氨酸和谷氨酰胺合成天冬酰胺。在正常细胞中，ASNS的表达足以维持自身天冬酰胺的供应。然而，在ALL细胞中，ASNS基因常因启动子甲基化或转录因子缺失而表达极低。这种ASNS的缺乏使得白血病细胞完全依赖外源性天冬酰胺，从而成为L-天冬酰胺酶治疗的理想靶点。ASNS的表达水平是预测L-天冬酰胺酶疗效的重要生物标志物。肿瘤细胞对L-天冬酰胺酶产生耐药性的主要机制之一就是通过表观遗传或转录调控上调ASNS的表达。

4. 下游信号通路：GCN2/eIF2α与mTORC1
天冬酰胺和谷氨酰胺的耗竭会激活细胞内的营养感应通路。其中，GCN2（一般性控制非抑制性2）激酶是氨基酸饥饿的主要传感器。当氨基酸缺乏时，未负载的tRNA积累，激活GCN2，进而磷酸化真核翻译起始因子2α（eIF2α）。磷酸化的eIF2α抑制全局蛋白质合成，同时选择性促进某些应激相关基因（如ATF4）的翻译。ATF4是综合应激反应（ISR）的关键转录因子，可上调ASNS、氨基酸转运蛋白和抗氧化基因的表达，旨在帮助细胞应对应激。然而，当应激持续且严重时，ISR会转向促凋亡信号，诱导细胞死亡。与此同时，mTORC1信号通路因氨基酸（尤其是亮氨酸和谷氨酰胺）的缺乏而被抑制，进一步加剧了细胞生长停滞。

5. 细胞凋亡的诱导
上述代谢和信号转导紊乱最终导致细胞凋亡。L-天冬酰胺酶处理可导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，激活Caspase-9和Caspase-3，启动内源性凋亡途径。此外，内质网应激也通过激活CHOP（C/EBP同源蛋白）等促凋亡因子，参与细胞死亡过程。

成药性评价与药代动力学

L-天冬酰胺作为一种内源性小分子氨基酸，其本身并非一个典型的成药分子，而是作为前药或靶点底物发挥作用。其成药性评价主要围绕其作为L-天冬酰胺酶底物的特性以及其在体内的药代动力学行为展开。

1. 成药性参数分析
根据提供的成药性参数，L-天冬酰胺的分子量（132.12 Da）符合小分子药物的标准（<500 Da）。然而，其LogP值为-2.5987，表明其亲水性极强，脂溶性极差。这导致其口服生物利用度极低，因为药物需要通过被动扩散穿过肠道上皮细胞的脂质膜。其高水溶性（39.08 mg/mL）虽然有利于注射剂型的配制，但也意味着其不易蓄积在脂肪组织中。TPSA高达106.41 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，进一步证实了其低膜通透性。血脑屏障穿透性低，表明其不易进入中枢神经系统，这在一定程度上限制了其在脑部肿瘤治疗中的应用，但也避免了潜在的中枢神经毒性。hERG抑制风险评估为“否”，表明其引发心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其不具有明显的遗传毒性。

2. 药代动力学特征
L-天冬酰胺在体内的药代动力学行为主要受其内源性代谢和L-天冬酰胺酶给药的影响。

• 吸收：由于L-天冬酰胺是极性分子，口服后吸收较差且不完全。其跨膜转运主要依赖肠道上皮细胞上的氨基酸转运蛋白（如B⁰AT1）。因此，在临床治疗中，L-天冬酰胺酶通常通过静脉注射或肌肉注射给药，而L-天冬酰胺本身不作为口服药物使用。然而，作为营养补充剂，L-天冬酰胺可以口服，但其生物利用度有限。

• 分布：静脉注射的L-天冬酰胺酶迅速分布到细胞外液，并作用于血浆中的L-天冬酰胺。L-天冬酰胺本身在体内广泛分布，但由于其亲水性，主要存在于血浆和细胞外液中。其分布容积接近细胞外液容积。

• 代谢：L-天冬酰胺在体内主要通过两种途径代谢：一是被细胞摄取后用于蛋白质合成；二是在天冬酰胺酶或天冬酰胺转氨酶的作用下，水解为天冬氨酸和氨，或参与转氨基反应。在L-天冬酰胺酶治疗期间，外源性酶制剂是L-天冬酰胺代谢的主要驱动力。

• 排泄：L-天冬酰胺及其代谢产物（如天冬氨酸）主要通过肾脏排泄。由于肾小管对氨基酸具有高效的主动重吸收机制，正常情况下尿液中L-天冬酰胺的排泄量很少。但在L-天冬酰胺酶治疗导致血浆天冬酰胺水平极低时，其排泄量会相应减少。

3. 药物相互作用与安全性
L-天冬酰胺本身作为内源性物质，安全性较高。但L-天冬酰胺酶作为药物，其安全性问题主要源于其谷氨酰胺酶活性和免疫原性。谷氨酰胺的耗竭可导致肝功能异常、胰腺炎、凝血功能障碍（因蛋白质合成抑制导致抗凝血酶III等凝血因子减少）以及高氨血症。此外，来源于细菌的L-天冬酰胺酶（如大肠杆菌来源）具有免疫原性，可能引起过敏反应，从轻微的皮疹到严重的过敏性休克。因此，临床上常使用聚乙二醇修饰的L-天冬酰胺酶（PEG-ASP）来降低免疫原性并延长半衰期。

临床应用前景与展望

L-天冬酰胺在临床上的应用前景，并非作为直接治疗药物，而是作为L-天冬酰胺酶疗法的核心靶点，以及作为疾病诊断和预后判断的生物标志物。随着对肿瘤代谢异质性和耐药机制的深入理解，L-天冬酰胺相关的治疗策略正在不断拓展和深化。

1. 优化L-天冬酰胺酶疗法
当前，L-天冬酰胺酶是儿童ALL联合化疗方案的基石。未来的发展方向包括：
- 开发新型L-天冬酰胺酶：寻找具有更高底物特异性（即更低的谷氨酰胺酶活性）、更低免疫原性和更长半衰期的L-天冬酰胺酶变体。例如，通过蛋白质工程改造，降低其谷氨酰胺酶活性，以减少相关毒性，同时保持其抗白血病效力。
- 克服耐药性：针对ASNS上调导致的耐药，开发ASNS抑制剂，与L-天冬酰胺酶联用，以恢复白血病细胞对天冬酰胺的依赖性。此外，探索其他代谢途径的抑制剂（如谷氨酰胺酶抑制剂）与L-天冬酰胺酶的协同作用。
- 个体化治疗：基于患者白血病细胞的ASNS表达水平、天冬酰胺代谢谱以及L-天冬酰胺酶的药代动力学参数，制定个体化的给药方案，实现疗效最大化、毒性最小化。

2. 拓展实体瘤适应症
尽管L-天冬酰胺酶在实体瘤中效果不佳，但通过生物标志物指导的患者筛选，可能找到对天冬酰胺依赖的实体瘤亚群。例如，在ASNS低表达或存在天冬酰胺代谢通路缺陷的乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和肉瘤中，探索L-天冬酰胺酶单药或联合化疗的疗效。此外，利用L-天冬酰胺酶作为“代谢导弹”，将天冬酰胺耗竭与靶向药物或免疫治疗相结合，可能开辟新的治疗途径。

3. 作为生物标志物的应用
L-天冬酰胺及其代谢物在ALL的诊断、疗效监测和复发预警中具有重要价值。
- 疗效监测：通过监测血浆L-天冬酰胺水平，可以实时评估L-天冬酰胺酶的活性是否达到治疗阈值。理想的治疗应使血浆天冬酰胺水平持续低于检测限。
- 预后判断：初诊时血浆天冬酰胺水平及其与谷氨酰胺的比值，可能作为预测L-天冬酰胺酶敏感性的指标。治疗后天冬酰胺水平的恢复速度，可能提示耐药性的出现。
- 复发监测：在ALL缓解期，定期监测血浆天冬酰胺水平，可能有助于早期发现微小残留病变或复发迹象。

4. 精准营养与代谢调控
随着精准医学的发展，L-天冬酰胺的代谢调控也可能应用于肿瘤患者的营养支持。例如，在L-天冬酰胺酶治疗期间，通过饮食控制限制外源性天冬酰胺的摄入，可能增强药物疗效。然而，这需要谨慎进行，因为正常细胞也需要天冬酰胺，过度限制可能导致全身性毒性。因此，未来的研究需要更精确地界定肿瘤细胞与正常细胞对天冬酰胺需求的差异，从而设计出安全有效的代谢干预策略。

结语

L-天冬酰胺，这一看似普通的非必需氨基酸，因其在白血病细胞代谢中的独特地位，成为了现代肿瘤治疗史上一个经典的“代谢脆弱性”靶点。从L-天冬酰胺酶的发现到其在ALL治疗中的广泛应用，再到如今对天冬酰胺代谢网络的深入解析，这一领域的研究历程充分体现了基础代谢生物学向临床转化医学的成功跨越。

当前，我们对L-天冬酰胺的理解已不再局限于其作为蛋白质合成原料的简单角色。它通过与谷氨酰胺代谢的交叉、对mTORC1和GCN2信号通路的调控，以及作为ASNS表达状态的指示剂，深度参与了肿瘤细胞的命运决定。尽管L-天冬酰胺酶疗法面临耐药性和毒性的挑战，但通过蛋白质工程、联合用药策略以及生物标志物指导的个体化治疗，这些难题正在被逐步攻克。

展望未来，L-天冬酰胺的研究将继续沿着精准化、个体化的方向深入。一方面，通过解析不同肿瘤类型和亚型对天冬酰胺的依赖性，有望将L-天冬酰胺酶疗法的适应症从ALL拓展至更广泛的实体瘤。另一方面，利用代谢组学技术，L-天冬酰胺及其代谢物将成为更灵敏、更特异的疾病监测工具。最终，对L-天冬酰胺代谢的深刻理解，将推动我们设计出更智能、更安全的代谢干预策略，为癌症患者带来新的希望。L-天冬酰胺的故事，远未结束，它正从经典的抗白血病靶点，迈向更广阔的精准肿瘤学舞台。