产品名称: 异落叶松脂素

别名：异落叶松脂醇
Product name: Isolariciresinol
Synonym name: 
Catalogue No.: SBP01290
Cas No.: 548-29-8
Formula: C₂₀H₂₄O₆
Mol Weight: 360.406
Botanical Source: 
Physical Description: Powder
Type of Compound: Lignans

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。

可以满足克级至公斤级以上大量需求，详情请咨询。

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异落叶松脂素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

天然木脂素异落叶松脂素：从植物代谢物到多靶点抗氧化剂的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。在众多天然产物家族中，木脂素（lignans）因其多样的生物活性和独特的化学结构而备受关注。异落叶松脂素（Isolariciresinol），作为一种典型的四氢萘型木脂素，近年来在天然产物药理学领域引起了广泛的研究兴趣。

异落叶松脂素，化学名为(+)-异落叶松树脂醇，是一种具有四氢萘骨架的天然多酚类化合物。其CAS号为548-29-8，分子式为C20H24O6。该化合物最初从茜草科植物云南茜草（Rubia yunnanensis）的根中分离得到，随后在多种植物中被发现，包括松柏科植物、亚麻科植物以及某些药用植物。作为植物次生代谢产物，异落叶松脂素在植物体内可能参与防御机制、信号传导以及细胞壁构建等生理过程。

从化学结构角度看，异落叶松脂素属于木脂素家族中的芳基四氢萘型亚类，其核心结构为5,6,7,8-四氢萘-2-醇，在6位和7位被羟甲基取代，3位连接甲氧基，8位则被4-羟基-3-甲氧基苯基（即愈创木酚基）所取代。这种独特的取代模式赋予了该分子丰富的化学性质和生物活性潜力。

近年来，随着氧化应激在多种疾病发病机制中作用的深入认识，抗氧化活性天然产物的研究成为热点。异落叶松脂素凭借其多酚结构特征，展现出显著的抗氧化能力，并通过对多个关键靶点的调控发挥生物效应。研究表明，该化合物能够调节酪氨酸酶（TYR）、基质金属蛋白酶1（MMP1）、核因子E2相关因子2（NFE2L2/NRF2）、超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）、血红素加氧酶1（HMOX1）以及基质金属蛋白酶3（MMP3）等分子的表达或活性，从而在抗氧化防御系统中发挥多层面的调控作用。

本综述旨在系统梳理异落叶松脂素的化学结构特征、植物来源、提取分离方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，为这一天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

化学结构解析

异落叶松脂素属于木脂素类化合物中的芳基四氢萘型亚类，其核心骨架为5,6,7,8-四氢萘（tetralin）结构。具体而言，该分子的母核是一个部分氢化的萘环系统，其中A环为芳香环，B环为部分饱和的环己烯环。在取代模式上，该分子呈现高度特征性的官能团分布：

• C-2位：羟基（-OH）取代，赋予分子酚类特性
• C-3位：甲氧基（-OCH3）取代，与C-2位的羟基形成邻位二取代模式，构成愈创木酚基结构单元
• C-6位：羟甲基（-CH2OH）取代
• C-7位：羟甲基（-CH2OH）取代
• C-8位：4-羟基-3-甲氧基苯基（即愈创木酚基）取代

这种取代模式使得异落叶松脂素同时具备伯醇、酚羟基和甲氧基等多种官能团，为其多样化的生物活性提供了结构基础。值得注意的是，该分子存在手性中心，天然存在的(+)-异构体具有特定的立体化学构型，这对与其生物靶标的相互作用至关重要。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定数据，异落叶松脂素的关键理化性质参数如下：

分子量与分子式：
- 分子量：360.4060 g/mol
- 分子式：C20H24O6

脂溶性参数：
- LogP（油水分配系数）：2.0052
该值表明异落叶松脂素具有适中的脂溶性，既能溶于有机溶剂，又具有一定的水溶性，有利于其在生物体内的吸收和分布。

极性表面积：
- 拓扑极性表面积（TPSA）：99.3800 Ų
TPSA值反映了分子中极性原子（主要是氧和氮）的表面积，该数值表明异落叶松脂素含有多个极性基团（酚羟基、醇羟基和醚氧），具有较强的氢键供体和受体能力。

水溶性：
- 水溶性：0.2808 mg/mL
该化合物表现出一定的水溶性，但溶解度相对较低，这与其多酚结构和分子量有关。

血脑屏障穿透性：
- 血脑屏障穿透能力：低
这一特性表明异落叶松脂素不易通过血脑屏障进入中枢神经系统，在开发外周靶向药物时可能具有优势，但也限制了其在神经系统疾病治疗中的应用潜力。

安全性参数：
- hERG抑制：否
- Ames试验：0.0（阴性）
这些数据初步表明异落叶松脂素不具有明显的hERG钾通道抑制活性（心脏毒性风险较低），且在Ames试验中未显示致突变性，为其安全性评价提供了积极信号。

结构-活性关系初步分析

异落叶松脂素的化学结构决定了其生物活性特征。分子中的多个酚羟基赋予了该化合物直接的自由基清除能力，这是其抗氧化活性的直接化学基础。同时，甲氧基的存在可能影响分子的电子分布和脂溶性，进而调节其与生物靶标的相互作用。四氢萘骨架提供了刚性结构，有利于分子与酶或受体活性位点的特异性结合。

植物来源与提取方法

植物来源

异落叶松脂素在自然界中分布较为广泛，主要存在于以下植物类群中：

茜草科（Rubiaceae）植物：
- 云南茜草（Rubia yunnanensis）：该植物是异落叶松脂素首次被分离鉴定的来源，其根中含有丰富的木脂素类化合物
- 茜草（Rubia cordifolia）：作为传统中药，茜草的根茎中也检测到异落叶松脂素的存在

松柏科（Pinaceae）植物：
- 欧洲赤松（Pinus sylvestris）：其木质部和树皮中含有异落叶松脂素
- 云杉属（Picea）植物：多种云杉的木质部提取物中鉴定出该化合物

亚麻科（Linaceae）植物：
- 亚麻（Linum usitatissimum）：亚麻籽是木脂素的重要来源，其中包含异落叶松脂素及其糖苷形式

其他植物来源：
- 五味子科（Schisandraceae）植物：某些五味子属植物中含有异落叶松脂素
- 菊科（Asteraceae）植物：部分菊科药用植物中也检测到该化合物

值得注意的是，异落叶松脂素在植物体内通常以游离形式或糖苷形式存在，其含量因植物种类、组织部位、生长阶段和环境条件而异。在松柏科植物中，该化合物参与木质素的生物合成途径，是木质素前体物质之一。

提取方法

异落叶松脂素的提取通常采用经典的天然产物提取策略，结合现代分离技术：

传统提取方法：
1. 溶剂提取法：利用异落叶松脂素在有机溶剂中的溶解性，常采用乙醇、甲醇或乙醇-水混合溶剂进行提取。对于干燥植物材料，通常采用70%-95%乙醇回流提取，提取温度控制在60-80°C，提取时间2-4小时，重复提取2-3次。
2. 渗漉提取：对于热敏性成分，可采用室温渗漉法，使用甲醇或乙醇作为溶剂，提取时间较长但可避免高温降解。

现代提取技术：
1. 超声波辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，提高提取效率。通常使用70%乙醇，超声功率200-500W，提取时间30-60分钟，温度控制在40-60°C。
2. 微波辅助提取：利用微波的穿透性和选择性加热，可显著缩短提取时间。微波功率300-600W，提取时间5-15分钟。
3. 超临界流体提取：使用超临界CO2作为提取溶剂，可选择性提取非极性至中等极性的化合物。对于异落叶松脂素，通常需要添加乙醇作为共溶剂（5-10%），提取压力20-30MPa，温度40-60°C。

分离纯化方法：
1. 液-液萃取：提取液浓缩后，依次使用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行分级萃取，异落叶松脂素主要富集在乙酸乙酯萃取部位。
2. 柱色谱分离：
- 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮梯度洗脱
- 反相柱色谱：使用ODS（C18）固定相，甲醇-水或乙腈-水梯度洗脱
- 葡聚糖凝胶色谱：使用Sephadex LH-20，甲醇或乙醇洗脱
3. 高效液相色谱制备：使用半制备或制备型HPLC，C18反相柱，甲醇-水或乙腈-水流动相，可获得高纯度的异落叶松脂素。

质量控制与检测：
- 薄层色谱（TLC）：使用硅胶GF254板，展开剂为氯仿-甲醇（9:1或8:2），紫外灯254nm下检测
- 高效液相色谱（HPLC）：C18反相柱，检测波长280nm，流动相为甲醇-水（40:60至60:40梯度）
- 质谱联用（LC-MS）：电喷雾电离（ESI）负离子模式，m/z 359 [M-H]⁻

药理活性研究

抗氧化活性

异落叶松脂素最突出的药理活性是其抗氧化作用，这与其多酚结构特征密切相关。大量体外和体内研究证实了该化合物的抗氧化能力：

体外抗氧化活性：
1. 自由基清除能力：异落叶松脂素能够有效清除多种自由基，包括DPPH自由基、ABTS阳离子自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基。其DPPH自由基清除活性的IC50值通常在10-50 μM范围内，与标准抗氧化剂维生素C和Trolox相当。
2. 还原能力：该化合物表现出显著的铁离子还原能力（FRAP法），能够将Fe³⁺还原为Fe²⁺，表明其具有电子供体能力。
3. 脂质过氧化抑制：在脂质体或低密度脂蛋白（LDL）氧化模型中，异落叶松脂素能够有效抑制脂质过氧化产物的生成，如丙二醛（MDA）和共轭二烯。

细胞水平抗氧化活性：
1. 氧化应激保护：在H₂O₂或叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的氧化应激模型中，异落叶松脂素预处理能够显著提高细胞存活率，降低细胞内活性氧（ROS）水平。
2. 抗氧化酶活性调节：该化合物能够上调细胞内抗氧化酶的表达和活性，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）。
3. 谷胱甘肽系统调节：异落叶松脂素能够维持细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）水平，提高GSH/GSSG比值，增强细胞的抗氧化防御能力。

体内抗氧化活性：
在动物模型中，异落叶松脂素口服或腹腔注射给药后，能够显著降低氧化应激标志物水平，如血清MDA和蛋白质羰基含量，同时提高抗氧化酶活性。这些效应在肝脏、肾脏和心脏等组织中均有观察到。

抗炎活性

除抗氧化作用外，异落叶松脂素还表现出抗炎活性：
- 抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生
- 降低促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的表达
- 抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达

抗肿瘤活性

初步研究表明，异落叶松脂素对某些肿瘤细胞系具有细胞毒性作用：
- 抑制乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231）的增殖
- 诱导结肠癌细胞（HT-29、HCT-116）凋亡
- 调节细胞周期相关蛋白的表达

神经保护活性

尽管异落叶松脂素的血脑屏障穿透性较低，但仍有研究报道其神经保护作用：
- 保护神经元细胞免受氧化应激诱导的损伤
- 抑制β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性
- 改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能

其他活性

• 抗糖尿病活性：改善胰岛素敏感性，降低血糖水平
• 心血管保护：抑制血管平滑肌细胞增殖，降低血压
• 保肝作用：减轻化学性肝损伤，改善肝功能指标

作用机制与分子靶点

异落叶松脂素的药理活性主要通过多靶点、多途径的调控机制实现，其中抗氧化作用是其核心生物学效应。

NRF2/ARE信号通路激活

NRF2（核因子E2相关因子2）是细胞抗氧化防御系统的关键转录因子，调控多种抗氧化酶和解毒酶的表达。异落叶松脂素通过以下机制激活NRF2信号通路：

1. 促进NRF2核转位：在基础状态下，NRF2与Keap1蛋白结合并定位于细胞质中，通过泛素-蛋白酶体途径被降解。异落叶松脂素能够修饰Keap1的特定半胱氨酸残基，导致Keap1构象变化，释放NRF2并促进其向细胞核转位。
2. 增强ARE结合活性：进入细胞核的NRF2与小Maf蛋白形成异二聚体，识别并结合抗氧化反应元件（ARE），启动下游靶基因的转录。
3. 上调靶基因表达：NRF2激活后，上调一系列抗氧化酶基因的表达，包括：
4. HMOX1：编码血红素加氧酶1，催化血红素降解为胆绿素、CO和Fe²⁺，具有抗氧化和抗炎作用
5. SOD1/SOD2：编码超氧化物歧化酶，催化超氧阴离子歧化为H₂O₂和O₂
6. CAT：编码过氧化氢酶，将H₂O₂分解为H₂O和O₂
7. GPX1：编码谷胱甘肽过氧化物酶1，利用GSH还原H₂O₂和有机过氧化物

抗氧化酶系统直接调节

异落叶松脂素不仅通过转录调控影响抗氧化酶的表达，还可能直接与抗氧化酶相互作用，调节其活性：

• SOD1/SOD2：该化合物可能通过与SOD活性位点的金属离子相互作用，增强酶的催化效率
• CAT：研究表明异落叶松脂素能够保护CAT免受氧化失活，维持其活性
• GPX1：通过维持细胞内GSH水平，间接支持GPX1的催化功能

基质金属蛋白酶调节

异落叶松脂素对基质金属蛋白酶（MMPs）的调节作用与其抗氧化和抗炎活性密切相关：

• MMP1抑制：在皮肤成纤维细胞中，异落叶松脂素能够抑制紫外线或氧化应激诱导的MMP1表达，这与其抗皮肤光老化作用相关
• MMP3调节：该化合物可调节MMP3的表达，影响细胞外基质重塑过程

酪氨酸酶活性调节

TYR（酪氨酸酶） 是黑色素合成的关键酶。异落叶松脂素对TYR的调节作用表现出浓度依赖性：
- 在低浓度下，可能通过抗氧化作用抑制TYR的氧化激活
- 在高浓度下，可能直接与TYR活性位点结合，竞争性抑制其活性

直接自由基清除机制

作为多酚化合物，异落叶松脂素能够直接清除自由基，这一机制不依赖于细胞信号通路：
- 酚羟基提供氢原子，中和自由基
- 形成的酚氧自由基通过共振稳定，终止自由基链式反应
- 邻位甲氧基的存在增强了酚羟基的供氢能力

信号通路交叉调控

异落叶松脂素的生物效应涉及多个信号通路的交叉调控：
- NF-κB通路抑制：通过抑制IκBα磷酸化和降解，减少NF-κB核转位，降低促炎基因表达
- MAPK通路调节：调节ERK、JNK和p38 MAPK的磷酸化水平
- PI3K/Akt通路激活：通过激活PI3K/Akt信号，促进细胞存活和抗氧化防御

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算化学和初步实验数据，异落叶松脂素的成药性特征如下：

类药性评价：
- 符合Lipinski五规则（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10）
- TPSA值（99.38 Ų）适中，有利于口服吸收
- 分子中存在多个可旋转键，具有一定的构象灵活性

安全性评估：
- hERG抑制：阴性，心脏毒性风险低
- Ames试验：阴性，无致突变性
- 初步毒性研究显示，在治疗剂量范围内具有良好的安全性

药代动力学挑战：
- 水溶性较低（0.2808 mg/mL），可能影响口服生物利用度
- 血脑屏障穿透性低，限制中枢神经系统应用
- 作为多酚化合物，可能经历广泛的II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化）

药代动力学特征

吸收：
- 口服吸收可能受到低水溶性和首过代谢的限制
- 在肠道中可能被肠道菌群代谢，产生更易吸收的代谢物
- 与食物同服可能提高其生物利用度

分布：
- 血浆蛋白结合率可能较高，影响游离药物浓度
- 组织分布广泛，但在中枢神经系统中浓度较低
- 可能在某些组织中蓄积，如肝脏和肾脏

代谢：
- 主要代谢途径包括葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应
- 可能经历甲基化或去甲基化代谢
- 肠道菌群可能将异落叶松脂素转化为肠内酯（enterolactone）等代谢物

排泄：
- 主要通过胆汁和尿液排泄
- 代谢物可能经历肠肝循环

制剂策略

为克服药代动力学限制，可考虑以下制剂策略：
- 纳米制剂：脂质体、纳米粒或胶束包裹，提高水溶性和生物利用度
- 前药设计：引入磷酸基团或氨基酸残基，改善水溶性和吸收
- 共晶技术：与合适的共晶形成剂形成共晶，提高溶解度和溶出速率
- 磷脂复合物：与磷脂形成复合物，增强脂溶性和膜通透性

临床应用前景与展望

潜在应用领域

基于异落叶松脂素的药理活性和安全性特征，其在以下领域具有临床应用潜力：

皮肤健康与抗衰老：
- 作为抗氧化剂用于护肤品，预防紫外线引起的皮肤光老化
- 抑制MMP1表达，减少胶原蛋白降解，维持皮肤弹性
- 调节TYR活性，可能用于色素沉着性皮肤病的治疗

代谢性疾病：
- 作为抗氧化膳食补充剂，改善氧化应激相关的代谢紊乱
- 潜在用于糖尿病并发症的预防和治疗
- 调节脂质代谢，可能对非酒精性脂肪肝病有益

炎症性疾病：
- 通过NRF2激活和NF-κB抑制，发挥抗炎作用
- 可能用于慢性炎症性疾病的辅助治疗，如关节炎、结肠炎

肿瘤预防与辅助治疗：
- 作为化学预防剂，降低癌症发生风险
- 增强常规化疗药物的抗肿瘤效果
- 减轻化疗引起的氧化应激和毒副作用

心血管保护：
- 抗氧化和抗炎作用有助于动脉粥样硬化的预防
- 改善血管内皮功能，降低血压

研究挑战与未来方向

尽管异落叶松脂素展现出多方面的药理活性，但其临床转化仍面临诸多挑战：

基础研究方面：
1. 作用机制深入解析：需要进一步阐明NRF2激活的精确分子机制，特别是与Keap1相互作用的细节
2. 靶点确认：通过基因敲除或过表达模型，验证关键靶点在异落叶松脂素药理作用中的必要性
3. 构效关系研究：系统研究结构修饰对活性的影响，寻找更优的衍生物

药代动力学优化：
1. 生物利用度提高：开发新型制剂或前药策略，改善口服吸收
2. 代谢稳定性：研究代谢途径，设计抗代谢的衍生物
3. 组织靶向：开发靶向特定组织的递送系统

临床前评价：
1. 长期毒性研究：进行慢性毒性、生殖毒性和致癌性评价
2. 药物相互作用：评估与常用药物的相互作用风险
3. 剂量优化：确定最佳给药方案和剂量范围

临床研究：
1. 健康志愿者研究：评估人体药代动力学和耐受性
2. 概念验证试验：在特定疾病患者中验证疗效
3. 生物标志物研究：开发药效学生物标志物，监测治疗效果

多学科交叉研究

未来异落叶松脂素的研究需要多学科合作：
- 合成化学：开发高效的全合成或半合成方法，解决天然来源有限的问题
- 计算化学：利用分子对接和分子动力学模拟，预测与靶蛋白的相互作用
- 系统生物学：通过组学技术，全面解析其生物学效应网络
- 纳米医学：设计智能递送系统，实现靶向和控释

结语

异落叶松脂素作为一种天然四氢萘型木脂素，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在天然产物药理学领域展现出重要的研究价值。本文系统综述了该化合物的化学结构特征、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景。

从化学角度看，异落叶松脂素分子中的多酚结构赋予了其直接的自由基清除能力，而四氢萘骨架则提供了与生物靶标相互作用的刚性结构基础。其理化性质参数表明，该化合物具有适中的脂溶性和一定的水溶性，符合类药性基本要求，但口服生物利用度和血脑屏障穿透性是需要克服的挑战。

在药理活性方面，异落叶松脂素最突出的作用是抗氧化，其机制涉及直接自由基清除、NRF2/ARE信号通路激活以及抗氧化酶系统的调节。此外，该化合物还表现出抗炎、抗肿瘤、神经保护和心血管保护等多方面活性，这些效应与其抗氧化核心作用密切相关。对TYR、MMP1、MMP3、SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1等靶点的调控，构成了异落叶松脂素多层面的分子作用网络。

成药性评价显示，异落叶松脂素具有良好的安全性特征（无hERG抑制、Ames试验阴性），但水溶性和生物利用度有待改善。通过纳米制剂、前药设计等策略，有望克服这些药代动力学限制。

展望未来，异落叶松脂素在皮肤健康、代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤预防等领域具有广阔的应用前景。然而，从实验室研究到临床转化仍面临诸多挑战，需要化学、生物学、药理学和医学等多学科研究者的协同努力。随着对异落叶松脂素作用机制的深入理解和制剂技术的进步，这一天然木脂素有望成为新型抗氧化药物的先导化合物，为人类健康事业做出贡献。

总之，异落叶松脂素作为天然产物宝库中的一颗明珠，其研究不仅丰富了我们对木脂素类化合物生物活性的认识，也为开发基于天然产物的抗氧化药物提供了重要的科学依据。未来，通过持续的基础研究和应用开发，异落叶松脂素及其衍生物有望在医药和健康产业中发挥更大的作用。