芹菜素 5-O-葡萄糖苷

产品名称: 芹菜素 5-O-葡萄糖苷
Product name: Apigenin 5-O-glucoside
Synonym name:
Catalogue No.: SBP01088
Cas No.: 28757-27-9
Formula: C₂₁H₂₀O₁₀
Mol Weight: 432.381
来源:
物理性状:
化合物类型: 脂肪族类（Aliphatics）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最广泛、结构最多样的酚类次生代谢产物之一，因其丰富的生物活性和相对较低的毒性而备受关注。芹菜素（Apigenin, 4’,5,7-三羟基黄酮）是黄酮家族中的明星分子，广泛存在于多种水果、蔬菜和药用植物中，以其显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤及神经保护活性而闻名。然而，天然黄酮类化合物在体内的生物利用度往往受限于其水溶性差、代谢迅速等药代动力学缺陷。糖基化修饰，作为植物体内黄酮类化合物常见的结构改造方式，不仅影响其在植物体内的储存与转运，更深刻地改变了其理化性质、生物活性及药代动力学行为。

芹菜素5-O-葡萄糖苷（Apigenin 5-O-glucoside，CAS号：28757-27-9）即是芹菜素在5位羟基上发生糖基化修饰的产物。与更为常见的芹菜素7-O-葡萄糖苷（芹苷，Apiin）不同，5-O-葡萄糖苷在结构上具有独特性，其糖基连接在黄酮母核A环的5位羟基上。这一结构特征使其在理化性质、生物活性谱以及作用机制上与芹菜素及其它糖苷异构体存在显著差异。早期研究多将芹菜素糖苷视为其苷元的前体药物，认为其活性主要源于肠道菌群或体内酶解后释放的芹菜素。然而，越来越多的证据表明，芹菜素5-O-葡萄糖苷本身即具有独特的药理活性，尤其是在作为细胞色素P450（CYP450）酶系，特别是CYP2C9亚型的竞争性抑制剂方面，展现出明确的靶点特异性。其对人CYP2C9的抑制常数（Ki）为2 μM，这一活性使其在药物-药物相互作用（DDI）研究、代谢调节以及特定疾病的治疗策略中具有潜在价值。

本文旨在对芹菜素5-O-葡萄糖苷进行系统性的专业综述。文章将从其化学结构与理化性质入手，梳理其在自然界中的植物来源与提取方法，深入探讨其抗炎、抗氧化、抗肿瘤及代谢调节等药理活性，并重点剖析其作为CYP2C9抑制剂的作用机制与分子靶点。在此基础上，结合其成药性参数与药代动力学特征，评估其作为先导化合物或膳食补充剂的潜力与挑战，并展望其在精准医疗与药物开发中的未来应用前景。

化学结构与理化性质

化学结构

芹菜素5-O-葡萄糖苷的化学名为4’,5,7-三羟基黄酮-5-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。其核心结构为黄酮母核（2-苯基色原酮），A环上C-5和C-7位各有一个羟基，B环上C-4’位有一个羟基。与芹菜素苷元相比，其关键区别在于C-5位的羟基与一分子β-D-葡萄糖通过O-糖苷键连接。该糖苷键的形成封闭了5-OH，使得原本能够与4-羰基形成分子内氢键的羟基被糖基取代，从而显著改变了整个分子的平面性、电子分布和空间构象。其分子式为C₂₁H₂₀O₁₀，分子量为432.3700 g/mol。

理化性质

1. 溶解性与亲脂性：糖基的引入极大地增加了分子的极性和水溶性。芹菜素苷元几乎不溶于水，而芹菜素5-O-葡萄糖苷的水溶性显著提高。其计算LogP值为-1.0000，表明其具有极强的亲水性，远低于芹菜素苷元（LogP约为2.5-3.0）。这一特性使其在胃肠道中的溶解性优于苷元，但同时也意味着其跨膜被动扩散能力较差，难以直接通过细胞膜进入细胞内部。其极高的极性表面积（TPSA，189.6600 Ų）也佐证了其难以穿透生物膜的特性。

2. 稳定性：糖苷键在酸性或碱性条件下以及特定酶（如β-葡萄糖苷酶）的作用下可发生水解。在胃酸的强酸环境下，该化合物可能部分水解为芹菜素和葡萄糖。在肠道中，肠道菌群产生的β-葡萄糖苷酶是其水解的主要生物催化剂。因此，口服给药后，其体内存在形式是原型糖苷与水解后苷元的混合体。此外，其分子中含有多个酚羟基（C-7和C-4’位），使其具有一定的还原性，可作为抗氧化剂清除自由基。

3. 光谱特征：黄酮类化合物的紫外-可见吸收光谱是其结构鉴定的重要手段。芹菜素5-O-葡萄糖苷通常在240-280 nm（带II，A环苯甲酰基系统）和300-380 nm（带I，B环肉桂酰基系统）有两个主要吸收峰。与苷元相比，糖基化通常不会显著改变最大吸收波长，但可能影响吸收峰的强度和精细结构。核磁共振（NMR）谱中，糖基端基质子的化学位移和偶合常数是确认糖苷键连接位置和构型的关键证据。

植物来源与提取方法

植物来源

芹菜素5-O-葡萄糖苷在植物界的分布不如芹菜素7-O-葡萄糖苷广泛，但仍在多种植物中被发现，尤其是在某些药用植物和蔬菜中含量较高。

• 菊科植物：如洋甘菊（Matricaria chamomilla）、菊花（Chrysanthemum morifolium）等。洋甘菊是黄酮类化合物的丰富来源，其中芹菜素5-O-葡萄糖苷是其重要的活性成分之一。
• 伞形科植物：如芹菜（Apium graveolens）、欧芹（Petroselinum crispum）等。虽然芹菜中更常见的是芹苷（芹菜素7-O-芹菜糖基葡萄糖苷），但芹菜素5-O-葡萄糖苷也作为次要成分存在。
• 唇形科植物：如迷迭香（Rosmarinus officinalis）、薄荷（Mentha haplocalyx）等。
• 豆科植物：如某些黄芪属（Astragalus）植物。
• 其他：在部分水果（如某些浆果）和谷物中也有微量存在。

值得注意的是，植物中芹菜素糖苷的组成和含量受品种、生长环境、采收时间及加工方式等多种因素影响。

提取方法

鉴于芹菜素5-O-葡萄糖苷的极性较大，传统的提取方法主要基于“相似相溶”原理。

1. 溶剂提取法：最常用的方法。通常采用不同浓度的甲醇、乙醇或丙酮水溶液作为提取溶剂。由于目标物为极性糖苷，高比例的水相（如50%-80%的甲醇或乙醇）有利于提高提取效率。提取过程可结合加热回流、超声辅助或微波辅助技术以缩短时间、提高产率。提取液经减压浓缩后，可通过液-液萃取（如用石油醚、乙酸乙酯等依次萃取）去除脂溶性杂质，目标物主要保留在水相或正丁醇相中。

2. 现代提取技术：

   • 超临界流体萃取：使用CO₂作为溶剂，通过添加极性夹带剂（如乙醇）可实现对极性黄酮糖苷的提取。该方法绿色环保，但设备成本较高。
   • 酶辅助提取：利用纤维素酶、果胶酶等破坏植物细胞壁，有助于释放胞内成分，提高糖苷的提取率。

分离纯化

粗提物成分复杂，需要进一步的分离纯化才能获得高纯度的芹菜素5-O-葡萄糖苷。

1. 柱色谱法：

   • 大孔吸附树脂：如HPD-100、D101等，是黄酮糖苷初步分离的常用方法。通过不同浓度的乙醇-水梯度洗脱，可有效富集目标糖苷。
   • 聚酰胺柱色谱：聚酰胺通过氢键吸附酚羟基和黄酮羰基，对黄酮糖苷有良好的分离效果。常用甲醇-水或乙醇-水系统洗脱。
   • 硅胶柱色谱：对于极性较大的糖苷，需使用高极性展开剂（如氯仿-甲醇-水系统）。
   • 葡聚糖凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，可根据分子大小进行分离，常用于最后的精制步骤。

2. 高效液相色谱：制备型HPLC是获得高纯度单体（纯度>98%）的最有效手段。通常采用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水（常含少量甲酸或乙酸）为流动相进行等度或梯度洗脱。紫外检测器设置在黄酮的特征吸收波长（如330 nm或254 nm）。

药理活性研究

芹菜素5-O-葡萄糖苷的药理活性研究虽不如其苷元深入，但已有证据表明其具有多方面的生物效应，部分活性甚至优于苷元或表现出独特性。

抗炎活性

炎症是多种疾病的共同病理基础。研究表明，芹菜素5-O-葡萄糖苷能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，这与其下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达有关。此外，它还能抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。其抗炎机制可能与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活有关。有趣的是，在某些模型中，芹菜素5-O-葡萄糖苷的抗炎活性甚至强于其苷元，提示糖基部分可能参与了与靶蛋白的特定相互作用，或改变了其在细胞微环境中的分布。

抗氧化活性

黄酮类化合物是著名的天然抗氧化剂。芹菜素5-O-葡萄糖苷分子中保留的C-7和C-4’位酚羟基是其发挥抗氧化活性的结构基础。它能够直接清除多种自由基，如DPPH自由基、ABTS阳离子自由基和超氧阴离子自由基。同时，它还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），从而抑制Fenton反应介导的氧化损伤。在细胞模型中，它可以上调抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性，并增加细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的水平，从而保护细胞免受氧化应激诱导的损伤。然而，由于糖基的引入增加了分子极性，其跨膜进入细胞的能力下降，因此其细胞内抗氧化活性可能部分依赖于细胞外作用或水解后苷元的贡献。

抗肿瘤活性

芹菜素及其糖苷的抗肿瘤活性是研究热点。芹菜素5-O-葡萄糖苷在多种癌细胞系中显示出增殖抑制作用，包括乳腺癌、结肠癌、肝癌和白血病细胞。其作用机制涉及多个方面：
- 诱导细胞周期阻滞：通过上调p21、p53等蛋白表达，下调细胞周期蛋白（Cyclins）和周期蛋白依赖性激酶（CDKs），将细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期。
- 诱导细胞凋亡：通过激活线粒体途径（内源性途径），导致线粒体膜电位丧失，细胞色素c释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3。同时，它也能调节Bcl-2家族蛋白的表达（下调抗凋亡蛋白Bcl-2，上调促凋亡蛋白Bax）。
- 抑制血管生成：在体内外模型中，它可抑制血管内皮生长因子（VEGF）的分泌及其下游信号通路，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
- 逆转多药耐药：有研究表明，芹菜素5-O-葡萄糖苷可能通过抑制某些ABC转运蛋白（如P-糖蛋白）的活性，增加化疗药物在耐药癌细胞内的蓄积，从而逆转多药耐药。

代谢调节与心血管保护

鉴于其作为CYP2C9抑制剂的特性，芹菜素5-O-葡萄糖苷可能参与代谢调节。CYP2C9参与多种内源性物质（如花生四烯酸、某些类固醇激素）和外源性药物（如华法林、磺脲类降糖药）的代谢。通过抑制CYP2C9，它可能影响这些物质的代谢速率。此外，一些研究提示其具有降血糖、降血脂的潜力，可能通过激活AMPK信号通路、改善胰岛素抵抗等机制实现。其抗氧化和抗炎活性也共同贡献于对血管内皮的保护作用，可能有助于预防动脉粥样硬化。

作用机制与分子靶点

核心靶点：CYP2C9竞争性抑制

芹菜素5-O-葡萄糖苷最明确、最独特的分子靶点是细胞色素P450酶系中的CYP2C9亚型。研究明确指出，它是一种竞争性CYP2C9抑制剂，Ki值为2 μM。这意味着它能够与CYP2C9的底物（如华法林、甲苯磺丁脲、氯沙坦等）竞争酶蛋白的活性位点，从而抑制这些底物的代谢。Ki值在微摩尔级别表明其抑制效力较强，具有潜在的临床意义。

这一作用机制的分子基础在于：芹菜素5-O-葡萄糖苷的黄酮母核结构能够嵌入CYP2C9的疏水活性口袋，其酚羟基可能与酶活性中心的氨基酸残基（如Arg108、Phe114等）形成氢键或π-π堆积作用，从而稳定酶-抑制剂复合物。与苷元相比，5位上的葡萄糖基可能占据了活性口袋中不同的区域，或影响了分子与血红素辅基的接近程度，从而表现出与芹菜素苷元不同的抑制选择性。值得注意的是，芹菜素本身也是CYP2C9的抑制剂，但其Ki值可能不同，且对其它CYP亚型（如CYP1A1、CYP3A4）的抑制谱也有差异。因此，糖基化修饰精细地调节了其对CYP酶的抑制特异性。

其他潜在靶点与信号通路

除了CYP2C9，芹菜素5-O-葡萄糖苷还可能通过以下机制发挥作用：

1. NF-κB信号通路：通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位及其下游促炎基因的转录。
2. MAPK信号通路：调节ERK、JNK和p38 MAPK的磷酸化水平，影响细胞增殖、分化和凋亡。
3. PI3K/Akt/mTOR通路：抑制该通路的过度激活，诱导癌细胞自噬和凋亡。
4. 抗氧化反应元件（ARE）：可能通过激活Nrf2转录因子，促进其核转位，进而上调一系列抗氧化酶和II相解毒酶的表达。
5. 表观遗传调控：有初步研究提示，黄酮类化合物可能通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）或DNA甲基转移酶（DNMT）的活性，发挥表观遗传调控作用，但芹菜素5-O-葡萄糖苷在此方面的直接证据尚需进一步探索。

成药性评价与药代动力学

成药性分析

基于给定的成药性参数，对芹菜素5-O-葡萄糖苷进行初步评估：

• 分子量 (432.37 Da)：符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five，分子量<500），这是一个有利因素。
• LogP (-1.00)：远低于5，亲水性过强。这虽然保证了良好的水溶性，但严重限制了其通过被动扩散跨越生物膜（如肠上皮细胞、血脑屏障）的能力。这是其口服生物利用度低下的主要结构原因。
• TPSA (189.66 Ų)：远大于140 Ų。高TPSA意味着分子极性大，难以穿透细胞膜，也解释了其“血脑屏障: No”的预测结果。高TPSA通常与口服吸收差、渗透性低相关。
• 氢键受体数 (10)：超过10个，违反了“类药五规则”（氢键受体<10），进一步提示其口服吸收可能不佳。
• 毒性预测：肝毒性、心脏毒性、hERG抑制均为“No”，这是一个非常积极的信号，表明该化合物在初步安全性评估中表现良好，具有较低的脱靶毒性风险。Ames试验结果未知，需进行后续遗传毒性评估。

综合来看，芹菜素5-O-葡萄糖苷是一个典型的“高活性、低毒性、但药代性质不佳”的天然产物。其成药性主要受限于极差的膜通透性。

药代动力学特征

1. 吸收：口服后，由于极性大，其在肠道的被动吸收非常有限。其吸收可能主要依赖于肠道转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白GLUTs或钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLTs）的主动转运。此外，部分分子可能在肠道被菌群或刷状缘的β-葡萄糖苷酶水解为芹菜素苷元，后者脂溶性好，易于被被动吸收。因此，口服芹菜素5-O-葡萄糖苷后，血浆中检测到的成分通常是原型、水解产物（芹菜素）以及芹菜素进一步代谢的产物（如硫酸酯、葡萄糖醛酸结合物）。

2. 分布：由于其高极性和低渗透性，其分布容积可能较小，主要局限于血浆和细胞外液。难以穿透血脑屏障意味着其中枢神经系统活性可能很弱。

3. 代谢：代谢是其体内清除的主要途径。代谢包括：

   • 水解：在肠道和肝脏被β-葡萄糖苷酶水解为芹菜素。
   • II相代谢：芹菜素苷元和未被水解的原型糖苷，其分子上的游离酚羟基（C-7, C-4’）会迅速被硫酸转移酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化，生成硫酸酯和葡萄糖醛酸结合物，这些结合物水溶性更强，易于通过尿液和胆汁排泄。
   • CYP450代谢：作为CYP2C9的抑制剂，它自身也可能被CYP450酶系（如CYP1A1/2, CYP3A4）代谢，但代谢速率可能较慢。

4. 排泄：主要以II相结合物的形式通过尿液和粪便排出体外。

临床应用前景与展望

潜在应用领域

1. 作为CYP2C9介导的药物-药物相互作用（DDI）的调节剂：这是其最直接的应用前景。对于服用CYP2C9底物药物（如抗凝药华法林、降糖药格列美脲、抗高血压药氯沙坦、抗炎药塞来昔布等）的患者，如果同时摄入富含芹菜素5-O-葡萄糖苷的膳食补充剂或草药（如洋甘菊茶），可能会抑制这些药物的代谢，导致其血药浓度升高，增加不良反应风险（如华法林导致的出血）。因此，明确其DDI潜力，对于临床合理用药和个体化治疗具有重要意义。反之，其抑制活性也可被利用来设计“增效剂”，与某些快速代谢的药物联用，以提高其疗效。

2. 抗炎与代谢性疾病：鉴于其抗炎、抗氧化和潜在的代谢调节活性，可探索其在慢性低度炎症相关疾病（如代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病）中的应用。通过抑制CYP2C9，它可能影响花生四烯酸代谢，改变环氧合酶和脂氧合酶产物的平衡，从而发挥抗炎效应。

3. 肿瘤辅助治疗：其抗肿瘤活性，特别是逆转多药耐药的潜力，使其有望成为化疗增敏剂。然而，其低生物利用度是主要障碍。需要开发新型给药系统（如纳米粒、脂质体、磷脂复合物）来提高其口服生物利用度或实现靶向递送。

面临的挑战与未来研究方向

1. 提高生物利用度：这是将芹菜素5-O-葡萄糖苷推向临床应用的核心瓶颈。未来的研究应聚焦于：

   • 给药系统设计：开发基于纳米技术（如聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、纳米乳）或磷脂复合物的制剂，以增加其水溶性、保护其免受酶解、促进淋巴吸收，从而跨越肠道屏障。
   • 前药策略：对其游离酚羟基进行化学修饰（如酯化），暂时提高脂溶性，在体内经酶解释放原药。
   • 结构优化：以该糖苷为先导，进行结构-活性关系（SAR）研究，寻找活性更高、药代性质更优的衍生物。

2. 深入机制研究：需要利用更先进的分子生物学技术（如CRISPR-Cas9基因编辑、蛋白质组学、代谢组学）系统阐明其除CYP2C9抑制外的其他关键靶点，特别是其抗炎和抗肿瘤活性的确切分子机制。需要明确其细胞内作用是否主要依赖于水解后的苷元，还是原型糖苷本身也能进入细胞发挥作用。

3. 体内药效与安全性验证：需要开展系统的动物体内药效学研究，验证其在特定疾病模型（如炎症性肠病、糖尿病肾病、肝癌异种移植模型）中的治疗效果。同时，需要进行全面的毒理学评价，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性以及遗传毒性（Ames试验等），以确认其安全性。

4. 临床研究：在完成充分的临床前研究后，应设计严谨的临床试验，评估其在健康志愿者和患者中的药代动力学、DDI潜力以及初步疗效。

结语

芹菜素5-O-葡萄糖苷作为芹菜素的一种天然糖基化衍生物，以其独特的化学结构和明确的CYP2C9竞争性抑制活性（Ki = 2 μM），在天然产物药理学领域占据着一席之地。它兼具黄酮类化合物共有的抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性，又因糖基化修饰而展现出与苷元不同的理化性质和靶点选择性。其出色的初步安全性预测（无肝、心毒性，无hERG抑制）是其作为先导化合物或膳食补充剂成分的重要优势。

然而，极差的口服生物利用度是其从实验室走向临床应用的最大“阿喀琉斯之踵”。未来的研究重点必须放在如何通过现代药剂学手段或药物化学策略来“扬长避短”，即保留其优良的药理活性和安全性，同时有效克服其药代动力学缺陷。深入理解其在体内的代谢命运，特别是肠道菌群对其水解转化的影响，以及原型与代谢物之间的活性贡献关系，将是解开其体内作用之谜的关键。

总而言之，芹菜素5-O-葡萄糖苷是一个兼具研究价值与应用潜力的天然分子。对其持续而深入的研究，不仅有助于我们理解自然界中黄酮糖苷的生物学意义，更有可能为开发基于天然产物结构的新型CYP2C9调节剂或治疗慢性炎症、代谢性疾病的药物提供新的思路和候选分子。在精准医疗和天然药物化学蓬勃发展的今天，这颗“蒙尘的明珠”有望通过现代科技手段的打磨，绽放出更加璀璨的光芒。