产品名称：乔松素二乙酯
Product name: Pinocembrin diacetate
Synonym name:
Catalogue No.: SBP00520
Cas No.: 111441-88-4
Formula: C19H16O6
Mol Weight: 340.331
Botanical Source:
Physical Description: Powder
Type of Compound: Flavonoids
Purity: 95%~99%
Analysis Method: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
Identification Method: Mass, NMR
Packing: Brown vial or HDPE plastic bottle
The product could be supplied from milligrams to grams. Inquire for bulk scale.
We provide solution to improve the water-solubility of compounds, thereby facilitating the variety of activity tests and clinic uses.
For Reference Standard and R&D, Not for Human Use Directly.
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
78.90
2.73
2.73
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2.95
24.98
高
87.88
2.83
是
否
是
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有
无
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是
是
是
天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，其结构多样性和独特的生物活性为现代医学提供了丰富的先导化合物。在众多天然产物中，黄酮类化合物因其广泛的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等，而受到持续关注。乔松素（Pinocembrin，5,7-二羟基黄烷酮）是一种存在于蜂胶、蜂蜜及多种植物中的二氢黄酮类化合物，已被证实具有神经保护、抗缺血、抗炎和抗菌等多种生物活性。然而，天然黄酮类化合物普遍存在水溶性差、代谢不稳定、生物利用度低等问题，这严重限制了其临床转化。为了克服这些局限性，结构修饰成为优化天然产物成药性的重要策略。乔松素二乙酯（Pinocembrin diacetate，CAS号：111441-88-4）作为乔松素的前药或衍生物，通过在母核的5位和7位酚羟基上引入乙酰基，旨在改善其理化性质和药代动力学特征。研究表明，乔松素二乙酯不仅是竞争性的组氨酸脱羧酶（Histidine Decarboxylase, HDC）抑制剂，还展现出显著的抗过敏、抗氧化、抗菌和抗炎活性。本文旨在系统综述乔松素二乙酯的化学结构、来源、药理活性、作用机制及成药性评价，探讨其作为新型候选药物的开发潜力与未来研究方向。
乔松素二乙酯的化学名为5,7-二乙酰氧基-2-苯基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其核心骨架为二氢黄酮。与母体化合物乔松素相比，其结构上的关键差异在于A环上的5位和7位羟基被乙酰氧基（-OCOCH₃）取代。这一结构修饰具有重要的化学与生物学意义。首先，乙酰基的引入封闭了酚羟基，降低了分子的极性，从而显著改变了其脂水分配系数。根据计算化学参数，乔松素二乙酯的分子量为340.3310，脂水分配系数（LogP）为2.7264，拓扑极性表面积（TPSA）为78.9000。相较于乔松素（LogP通常约为2.0-2.5，TPSA约86.99），二乙酯化后LogP值升高，表明其脂溶性增强，这有利于其穿透生物膜，包括血脑屏障（BBB）。事实上，成药性参数显示其具有高血脑屏障穿透能力，这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能。
然而，脂溶性的增加往往伴随着水溶性的下降。乔松素二乙酯的水溶性仅为0.0127 mg/mL，属于难溶性化合物。这种低水溶性是口服给药的一大挑战，可能导致溶出度差和生物利用度低。但值得注意的是，作为前药，乔松素二乙酯在体内可被酯酶水解，释放出活性母体药物乔松素。这种策略在药物化学中常见，旨在利用酯基提高膜通透性，同时利用体内广泛存在的酯酶实现药物的定点或定时释放。此外，乙酰基的引入还影响了分子的电子云分布和空间构型，可能改变其与靶点蛋白（如组氨酸脱羧酶）的相互作用模式。从化学稳定性角度看，乙酰基保护了酚羟基不被氧化，可能提高化合物在储存和体内循环过程中的化学稳定性。
乔松素二乙酯并非天然直接大量存在的化合物，而是乔松素的人工合成衍生物。因此，其来源主要依赖于化学合成或半合成。然而，理解其母体乔松素的天然来源对于原料获取和后续合成至关重要。乔松素广泛存在于多种植物和蜂产品中。蜂胶（Propolis）是其最著名的来源之一，尤其是杨树型蜂胶。此外，在桉树（Eucalyptus）、黄杉（Pseudotsuga）、樱桃（Prunus）等多种植物的树脂、花和叶中也有发现。传统上，乔松素的提取多采用有机溶剂萃取法，如使用乙醇、甲醇或乙酸乙酯对蜂胶或植物材料进行浸泡或回流提取。随后，通过柱层析（如硅胶柱、聚酰胺柱、Sephadex LH-20）结合制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进行分离纯化，可得到高纯度的乔松素。
乔松素二乙酯的制备通常以纯化的乔松素为原料，通过乙酰化反应实现。经典的合成路线是在碱性条件（如吡啶或三乙胺）下，使用乙酸酐（Ac₂O）或乙酰氯（CH₃COCl）与乔松素反应。反应条件温和，通常在室温或稍高温度下进行，产率较高。反应完成后，通过重结晶或快速柱色谱进行纯化，即可得到目标产物。近年来，绿色合成理念也渗透到该领域，研究者探索了无溶剂研磨法、微波辅助合成或使用离子液体作为催化剂等更环保、高效的合成方法。由于乔松素二乙酯的合成工艺相对成熟且成本可控，这为其后续的药理学研究和潜在的工业化生产奠定了基础。
乔松素二乙酯的药理活性研究主要围绕其作为组氨酸脱羧酶抑制剂和抗过敏剂展开，同时涵盖抗氧化、抗菌和抗炎等多个方面。
1. 抗过敏活性
这是乔松素二乙酯最突出的药理特性。过敏反应的核心环节之一是肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺。组氨酸脱羧酶（HDC）是催化L-组氨酸脱羧生成组胺的唯一关键酶。研究证实，乔松素二乙酯是一种竞争性的HDC抑制剂。通过抑制HDC的活性，它能有效减少过敏原刺激下组胺的合成与释放，从而缓解由组胺介导的I型超敏反应，如过敏性鼻炎、荨麻疹和支气管哮喘。与母体乔松素相比，二乙酯化后的化合物在体外和体内模型中均表现出更强的抗过敏效力，这可能与其更好的膜通透性和靶点亲和力有关。
2. 抗氧化活性
氧化应激是多种疾病（包括炎症、衰老、神经退行性疾病）的共同病理基础。乔松素二乙酯继承了黄酮类化合物清除自由基的能力。研究表明，它能有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（ABTS）阳离子自由基，并抑制脂质过氧化。其抗氧化机制可能包括直接的自由基清除作用，以及通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx、血红素加氧酶-1 HO-1）的表达。值得注意的是，乙酰基的引入并未削弱其抗氧化活性，反而可能通过改善细胞摄取而增强细胞内的抗氧化效果。
3. 抗炎活性
炎症是机体对损伤和感染的防御反应，但失控的慢性炎症会导致组织损伤。乔松素二乙酯在多种炎症模型中显示出抑制作用。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，它能显著降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其抗炎机制与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活密切相关。通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基向核内转位，从而下调下游炎症基因的表达。此外，它还能抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，减少前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）的生成。
4. 抗菌活性
乔松素二乙酯对多种细菌和真菌表现出抑制作用。研究表明，它对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）等革兰氏阳性菌具有较好的抑菌效果，对部分革兰氏阴性菌如大肠杆菌（Escherichia coli）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）也有一定活性。其抗菌机制可能涉及破坏细菌细胞膜的完整性、抑制细菌核酸合成或干扰其能量代谢。与母体乔松素相比，二乙酯化可能增强了其与细菌细胞膜脂质双层的相互作用，从而提高了抗菌效力。此外，它还能抑制白色念珠菌（Candida albicans）等真菌的生长，显示出广谱的抗微生物潜力。
乔松素二乙酯的药理作用是多靶点、多通路协同作用的结果，其核心分子机制可归纳为以下几个方面：
1. 竞争性抑制组氨酸脱羧酶（HDC）
这是其抗过敏作用的核心靶点。HDC是一种依赖磷酸吡哆醛（PLP）的脱羧酶，催化组氨酸生成组胺。乔松素二乙酯作为竞争性抑制剂，其结构与底物L-组氨酸或辅因子PLP的结合位点可能存在空间或静电竞争。分子对接研究提示，该化合物可能通过其黄烷酮骨架与HDC活性中心的氨基酸残基（如Ser354、His355等）形成氢键和π-π堆积作用，从而占据底物结合口袋，阻止L-组氨酸的进入。这种抑制是可逆的，且具有选择性，对其它PLP依赖酶（如谷氨酸脱羧酶）的影响较小。通过抑制HDC，从源头上减少了过敏反应的关键介质——组胺的生成，而非仅仅拮抗已释放的组胺与受体的结合，这提供了一种更上游的干预策略。
2. 调控NF-κB和MAPK信号通路
NF-κB是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合于细胞质。当受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκBα并使其泛素化降解，释放的NF-κB进入细胞核启动炎症基因转录。乔松素二乙酯能够抑制IKK的活性，阻断IκBα的磷酸化，从而将NF-κB“锁”在细胞质中，无法发挥转录功能。同时，它还能抑制MAPK通路中关键激酶如p38、JNK和ERK1/2的磷酸化。这些通路共同调控着TNF-α、IL-6、COX-2、iNOS等促炎介质的表达。通过同时作用于NF-κB和MAPK两条通路，乔松素二乙酯实现了对炎症级联反应的多点抑制，展现出强大的抗炎效果。
3. 激活Nrf2/ARE抗氧化通路
Nrf2是细胞应对氧化应激的主控调节因子。在正常条件下，Nrf2与Keap1结合并被泛素化降解。当受到氧化剂或亲电子化合物（如乔松素二乙酯或其代谢产物）刺激时，Keap1的构象发生改变，Nrf2得以释放并转位进入细胞核，与ARE结合，启动下游一系列抗氧化酶和II相解毒酶（如HO-1、NQO1、GST、SOD、GPx）的转录。乔松素二乙酯通过激活Nrf2通路，增强了细胞的内源性抗氧化防御能力，从而保护细胞免受活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的损伤。这种机制不仅解释了其直接的抗氧化活性，也与其抗炎和细胞保护作用密切相关，因为氧化应激和炎症是相互促进的恶性循环。
4. 直接清除自由基与螯合金属离子
除了通过信号通路间接调节，乔松素二乙酯本身也具有直接的化学抗氧化能力。其分子中的C环上的2,3-双键和4-羰基结构，以及A环上的乙酰氧基（水解后为羟基），赋予了它提供氢原子或电子的能力，从而直接中和DPPH、ABTS、羟基自由基（·OH）和超氧阴离子（O₂⁻·）。此外，黄酮类化合物通常具有螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺）的能力，从而抑制Fenton反应，减少高活性·OH的生成。尽管乙酰基封闭了部分螯合位点，但水解后释放的乔松素仍能发挥此作用。
成药性评价是候选化合物能否进入临床开发的关键环节。基于提供的参数和现有研究，对乔松素二乙酯的成药性进行综合分析。
1. 理化性质与类药性
根据“Lipinski五规则”，分子量<500（340.33，符合）、LogP<5（2.73，符合）、氢键供体（0，符合，因羟基被保护）、氢键受体（6，符合）。这些指标表明乔松素二乙酯具有良好的类药性。然而，其水溶性极低（0.0127 mg/mL），这是主要的短板。低水溶性可能导致口服后溶出度差，进而影响吸收。但作为前药，其设计初衷正是利用高脂溶性促进跨膜转运。一旦进入体循环，酯酶会迅速将其水解为水溶性相对较好（但仍较差）的乔松素。因此，其口服生物利用度可能仍然受限，需要借助制剂技术（如固体分散体、脂质体、纳米乳、环糊精包合物）来改善溶出和吸收。
2. 药代动力学特征
目前关于乔松素二乙酯的药代动力学研究相对有限，但可基于其母体乔松素和同类前药进行推断。
- 吸收：由于LogP较高，理论上其在小肠的被动扩散吸收较好。但低水溶性是限速步骤。口服后，部分药物可能在肠道或肝脏被酯酶水解，以乔松素的形式入血。因此，血浆中可能同时存在原型药和代谢产物。
- 分布：高LogP和高BBB穿透性提示其具有较大的表观分布容积，能广泛分布于组织，特别是脑组织。这对于治疗中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病、脑缺血）非常有利。
- 代谢：代谢是清除的主要途径。除了酯酶水解生成乔松素外，乔松素本身还会经历II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化）和I相代谢（羟基化）。肝脏和肠道是主要代谢器官。
- 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。
3. 安全性评价
关键的成药性参数显示：hERG抑制为“否”，表明其引起心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低，这是一个重要的安全性优势。Ames试验结果为0.0，提示其无明显的致突变性（基因毒性）。这些初步的安全性数据令人鼓舞。然而，全面的毒理学评价（包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等）仍需进行。此外，作为前药，其水解产物乙酸是体内正常代谢产物，安全性高。但需关注高剂量下是否会引起局部刺激或代谢负担。
4. 制剂策略
鉴于其低水溶性，开发合适的制剂是提升其成药性的关键。脂质体、纳米粒、自微乳化给药系统（SMEDDS）和磷脂复合物等脂质制剂技术，可以将其包裹在脂质载体中，提高分散性和溶出度。此外，与羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）形成包合物也是常用策略。对于需要快速起效的抗过敏应用，可考虑开发注射剂或吸入制剂。
乔松素二乙酯凭借其独特的抗过敏、抗炎、抗氧化和神经保护潜力，在多个治疗领域展现出广阔的应用前景。
1. 过敏性疾病
作为竞争性HDC抑制剂，乔松素二乙酯在治疗过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎和荨麻疹方面具有独特优势。与传统的抗组胺药（H1受体拮抗剂）相比，它从源头上抑制组胺生成，理论上能更全面地控制过敏症状，且不易产生耐药性。此外，它还能抑制其他过敏介质（如白三烯、前列腺素）的生成，具有多效性。未来可开发为口服制剂或局部外用制剂（如鼻喷雾剂、皮肤软膏）。
2. 神经退行性疾病与脑缺血
高BBB穿透性使其成为治疗中枢神经系统疾病的理想候选。阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的病理机制涉及氧化应激、神经炎症和组胺能系统失调。乔松素二乙酯的抗氧化、抗炎和HDC抑制活性可能同时作用于AD和PD的多个病理环节。研究表明，组胺水平异常升高与AD的认知功能障碍有关。因此，通过抑制脑内HDC来调节组胺水平，可能是一种新的治疗策略。此外，在脑缺血再灌注损伤模型中，其抗氧化和抗炎作用能显著缩小梗死体积，改善神经功能缺损。
3. 炎症性疾病
在类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）等慢性炎症性疾病中，乔松素二乙酯通过抑制NF-κB和MAPK通路，下调TNF-α、IL-6等关键促炎因子，显示出治疗潜力。其作用机制与一些生物制剂（如TNF-α单抗）类似，但作为小分子药物，具有口服给药、成本低、免疫原性低等优势。
4. 抗菌与抗感染
鉴于其广谱抗菌活性，特别是对耐药菌株的潜在作用，乔松素二乙酯可作为抗生素的辅助用药或开发为局部抗菌剂。在口腔护理、伤口愈合和皮肤感染方面具有应用价值。
展望与挑战
尽管前景光明，乔松素二乙酯的临床转化仍面临挑战。首要问题是其极低的水溶性导致的生物利用度问题，这需要通过先进的制剂技术或进一步的结构修饰（如引入磷酸酯或氨基酸酯前药）来解决。其次，其对HDC的选择性抑制程度以及长期使用的安全性（特别是对组胺正常生理功能的影响）需要深入研究。此外，其在人体内的完整药代动力学谱、代谢产物鉴定及潜在的药物-药物相互作用尚待阐明。未来的研究方向应包括：1）开发高生物利用度的新剂型；2）利用结构生物学手段解析其与HDC的复合物晶体结构，指导更优的抑制剂设计；3）在多种疾病动物模型中验证其药效，并开展系统的毒理学评价；4）探索其与其他药物的协同作用，如与常规抗组胺药或非甾体抗炎药联用。
乔松素二乙酯作为天然黄酮乔松素的结构修饰产物，通过简单的乙酰化策略，成功改善了母体化合物的膜通透性，并保留了其多效药理活性。作为竞争性的组氨酸脱羧酶抑制剂，它在抗过敏领域提供了超越传统抗组胺药的新思路。同时，其抗氧化、抗炎和神经保护活性使其在慢性炎症和神经退行性疾病的治疗中展现出巨大潜力。成药性评价初步显示其具有良好的安全性特征（无hERG抑制和Ames毒性），但低水溶性是其临床开发的主要瓶颈。未来，结合现代制剂技术和深入的机制研究，乔松素二乙酯有望从一个有前景的先导化合物，发展成为治疗过敏、炎症及中枢神经系统疾病的新型药物。对这类“老药新用”或“天然产物优化”策略的持续探索，将继续为创新药物研发提供宝贵源泉。
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