产品名称: 16-氧代泽泻醇A
Product name: 16-Oxoalisol A
Synonym name: 
Catalogue No.: BPF2547
Cas No.: 124515-98-6
Formula: C₃₀H₄₈O₆
Mol Weight: 504.708
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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16-氧代泽泻醇A的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

16-氧代泽泻醇A：从传统中药泽泻到现代药物先导化合物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。中国传统中药泽泻（Alisma orientale (Sam.) Juzep.）为泽泻科泽泻属植物的干燥块茎，始载于《神农本草经》，列为上品，具有利水渗湿、泄热化浊之功效，临床广泛应用于水肿、小便不利、泄泻、淋浊、带下、痰饮等病症的治疗。现代药理学研究表明，泽泻具有利尿、降血脂、降血糖、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化、抗肿瘤及保肝等多种生物活性，其化学成分复杂多样，主要包括三萜类、倍半萜类、二萜类、黄酮类、酚酸类及多糖类等。

在三萜类化合物中，原萜烷型（protostane-type）三萜是泽泻的特征性成分，也是其发挥药理活性的主要物质基础。16-氧代泽泻醇A（16-Oxoalisol A，CAS号：124515-98-6）是泽泻中一种重要的氧化型原萜烷三萜化合物，其结构特征为在C-16位存在酮羰基，这一结构修饰赋予了其独特的生物活性和药理学特性。近年来，随着分离纯化技术的进步和药理筛选体系的完善，16-氧代泽泻醇A逐渐成为天然产物化学和药理学领域的研究热点。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对该化合物进行系统综述，以期为后续研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

16-氧代泽泻醇A属于原萜烷型四环三萜类化合物，其基本骨架为原萜烷（protostane）碳架。该化合物的化学名为（24S）-3β,11β,23,24-四羟基-16-氧代-原萜-13(17)-烯-15-酮，分子式为C₃₀H₄₈O₆，分子量为504.7080。其结构特征主要体现在以下几个方面：

1. 四环骨架：具有典型的原萜烷型A/B/C/D四环系统，其中C环和D环之间存在Δ¹³⁽¹⁷⁾双键，这一不饱和结构单元是该类化合物的特征性结构特征。

2. 含氧官能团：分子中含有四个羟基（3β-OH、11β-OH、23-OH、24-OH）和一个酮羰基（C-16位），以及一个位于C-15位的羰基。这些含氧官能团的存在不仅决定了化合物的极性和反应活性，也是其与生物靶点相互作用的关键结构基础。

3. 侧链结构：C-17位连接有一个含四个碳原子的侧链，侧链末端C-24位为羟基取代，C-23位同样为羟基取代，这一多羟基侧链结构在泽泻三萜类化合物中较为常见。

4. 立体化学：该化合物具有多个手性中心，包括C-3、C-11、C-20、C-24等，其立体构型对生物活性具有重要影响。其中，C-3位羟基为β构型，C-11位羟基同样为β构型，C-24位为S构型。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，16-氧代泽泻醇A的主要理化性质参数如下：

• 分子量：504.7080 Da
• 脂水分配系数（LogP）：3.2871，表明该化合物具有一定的亲脂性，但尚未达到高度亲脂的程度，这与其分子中含有多个羟基有关。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：115.0600 Ų，该值大于100 Ų，提示化合物可能具有较低的膜通透性，但仍在口服药物的可接受范围内。
• 水溶性：0.0120 mg/mL，水溶性较差，这在一定程度上限制了其生物利用度。
• 血脑屏障透过性：低，表明该化合物不易透过血脑屏障，中枢神经系统副作用风险较低。
• hERG抑制：阴性，提示该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低。
• Ames试验：0.0，表明该化合物在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，遗传毒性风险较低。

这些理化性质参数表明，16-氧代泽泻醇A具有较好的安全性特征，但其水溶性较差可能成为制约其进一步开发的关键因素之一。未来的药物化学修饰策略应重点关注提高水溶性和口服生物利用度。

植物来源与提取方法

植物来源

16-氧代泽泻醇A主要来源于泽泻科植物泽泻（Alisma orientale (Sam.) Juzep.）的干燥块茎。泽泻为多年生水生或沼生草本植物，广泛分布于中国、日本、韩国、俄罗斯远东地区及东南亚国家。在中国，泽泻的主要产区包括福建、四川、江西、广东、广西等地，其中福建建瓯、四川彭山等地所产的泽泻品质优良，素有“建泽泻”和“川泽泻”之称。

除正品泽泻外，同属植物东方泽泻（Alisma orientale）、窄叶泽泻（Alisma canaliculatum）及欧洲泽泻（Alisma plantago-aquatica）等也含有类似的三萜类成分，但含量和组成比例存在差异。研究表明，16-氧代泽泻醇A在泽泻块茎中的含量相对较低，属于微量成分，其含量受产地、采收季节、加工方法及储存条件等多种因素的影响。

提取与分离纯化方法

提取方法

16-氧代泽泻醇A的提取通常采用有机溶剂提取法。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。考虑到该化合物的中等极性特征，乙醇-水混合溶剂（通常为70%-95%乙醇）是较为理想的提取溶剂，既能有效提取目标化合物，又能兼顾成本和安全性。提取方式可采用冷浸法、回流提取法、超声辅助提取法或微波辅助提取法等。

近年来，超临界流体萃取技术也被应用于泽泻三萜类成分的提取，该技术具有提取效率高、溶剂残留少、环境友好等优点，但设备成本较高，限制了其大规模应用。

分离纯化方法

从泽泻粗提物中分离纯化16-氧代泽泻醇A通常需要经过多步色谱分离过程：

1. 初步分离：将乙醇提取物浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取，16-氧代泽泻醇A主要富集于乙酸乙酯萃取部位。

2. 柱色谱分离：采用硅胶柱色谱进行初步分离，以氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等溶剂系统进行梯度洗脱。根据薄层色谱（TLC）检测结果，收集含有目标化合物的流分。

3. 精细分离：采用反相硅胶柱色谱（如ODS柱）、Sephadex LH-20凝胶柱色谱或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进行进一步纯化。其中，Prep-HPLC是获得高纯度16-氧代泽泻醇A的关键步骤，通常采用C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水系统为流动相。

4. 结构鉴定：纯化后的化合物通过核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、DEPT、HSQC、HMBC、NOESY等）、高分辨质谱（HR-ESI-MS）及红外光谱（IR）等技术进行结构确证。

值得注意的是，由于16-氧代泽泻醇A在泽泻中的含量较低，且与多种结构类似的三萜化合物共存，分离纯化过程较为繁琐，收率通常较低。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术等新型分离方法的应用，为高效获取该化合物提供了新的途径。

药理活性研究

利尿与肾脏保护作用

泽泻作为传统利尿药，其利尿活性与其所含的三萜类成分密切相关。研究表明，16-氧代泽泻醇A能够显著增加实验动物的尿量，同时降低尿液中Na⁺、K⁺、Cl⁻的浓度，表现出与经典利尿剂呋塞米相似的作用模式。进一步研究发现，该化合物可抑制肾脏集合管上皮细胞中水通道蛋白2（AQP2）的表达，从而减少水的重吸收，促进尿液生成。

在肾脏保护方面，16-氧代泽泻醇A对顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤具有保护作用。其机制可能与抑制氧化应激、减少炎症因子释放及抗凋亡作用有关。此外，该化合物还能降低糖尿病肾病模型大鼠的尿蛋白排泄量，改善肾小球硬化和肾间质纤维化程度，提示其在糖尿病肾病治疗中具有潜在应用价值。

抗炎与免疫调节活性

炎症反应是多种疾病发生发展的共同病理基础。16-氧代泽泻醇A在多种炎症模型中表现出显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，该化合物能够剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症介质的产生。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活有关。

在体内炎症模型中，16-氧代泽泻醇A能显著减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀和二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀，降低炎症组织中髓过氧化物酶（MPO）活性和丙二醛（MDA）含量，同时提高超氧化物歧化酶（SOD）活性。这些结果表明该化合物具有开发为新型抗炎药物的潜力。

降血脂与抗动脉粥样硬化作用

高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。16-氧代泽泻醇A在多种高脂血症动物模型中表现出显著的降血脂活性。研究表明，该化合物能显著降低高脂饮食喂养大鼠血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

其降血脂机制涉及多个方面：①抑制肠道对胆固醇的吸收；②上调肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进LDL-C的清除；③激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的活性，减少胆固醇的合成；④促进胆固醇向胆汁酸的转化和排泄。

在抗动脉粥样硬化方面，16-氧代泽泻醇A能抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的血管内皮细胞损伤和单核细胞黏附，减少泡沫细胞的形成，抑制血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移，从而延缓动脉粥样硬化斑块的形成和发展。

抗肿瘤活性

近年来，16-氧代泽泻醇A的抗肿瘤活性引起了广泛关注。体外实验表明，该化合物对多种肿瘤细胞株具有增殖抑制作用，包括肝癌细胞（HepG2、Huh7）、肺癌细胞（A549）、乳腺癌细胞（MCF-7）、结肠癌细胞（HT-29）及前列腺癌细胞（PC-3）等。其抗肿瘤机制主要包括：

1. 诱导细胞周期阻滞：通过上调p21、p27等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子的表达，下调细胞周期蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的表达，将细胞周期阻滞于G₀/G₁期或G₂/M期。

2. 诱导细胞凋亡：激活线粒体凋亡通路，导致线粒体膜电位下降，细胞色素c释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终诱导细胞凋亡。同时，该化合物还能上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，改变Bax/Bcl-2比值。

3. 抑制肿瘤细胞迁移和侵袭：通过抑制基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的表达和活性，降低肿瘤细胞的侵袭能力。

4. 逆转多药耐药：研究表明，16-氧代泽泻醇A能够抑制P-糖蛋白（P-gp）的表达和功能，增加耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，具有开发为化疗增敏剂的潜力。

其他药理活性

除上述主要活性外，16-氧代泽泻醇A还具有以下药理作用：

• 保肝作用：对四氯化碳、对乙酰氨基酚及酒精诱导的肝细胞损伤具有保护作用，其机制与抗氧化、抗炎及抑制肝星状细胞活化有关。
• 降血糖作用：能改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取和利用，抑制糖异生，对2型糖尿病模型动物具有降血糖作用。
• 抗骨质疏松作用：通过激活Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞分化和骨形成，同时抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。
• 神经保护作用：对β-淀粉样蛋白诱导的神经细胞毒性具有保护作用，可能对阿尔茨海默病的治疗具有潜在价值。

作用机制与分子靶点

主要信号通路调控

16-氧代泽泻醇A的药理活性涉及多个信号通路的调控，其中研究较为深入的包括：

1. NF-κB信号通路：该化合物能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而抑制下游炎症相关基因的表达。这是其抗炎活性的核心机制之一。

2. MAPK信号通路：16-氧代泽泻醇A可抑制LPS诱导的p38 MAPK、JNK和ERK1/2的磷酸化，从而减少炎症介质的产生。

3. AMPK信号通路：该化合物能够激活AMPK，进而抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和HMGCR的活性，调节脂质代谢。AMPK的激活还参与其降血糖和抗肿瘤活性的发挥。

4. PI3K/Akt/mTOR信号通路：16-氧代泽泻醇A可抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的过度激活，这在抗肿瘤和抗胰岛素抵抗中发挥重要作用。

5. Wnt/β-catenin信号通路：该化合物能够激活Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞分化，是其抗骨质疏松活性的分子基础。

分子靶点识别

通过分子对接、表面等离子体共振（SPR）及药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）等技术，研究者初步鉴定了16-氧代泽泻醇A的潜在分子靶点：

1. NF-κB p65：该化合物可直接与NF-κB p65亚基结合，干扰其与DNA的结合能力。
2. AMPKα：通过与AMPKα亚基的变构位点结合，激活AMPK的活性。
3. P-糖蛋白（P-gp）：作为P-gp的抑制剂，该化合物可竞争性结合P-gp的药物结合位点。
4. 水通道蛋白2（AQP2）：通过下调AQP2的表达，发挥利尿作用。

值得注意的是，16-氧代泽泻醇A的多靶点作用特征符合天然产物“多成分-多靶点”的作用特点，这也为其在复杂疾病治疗中的应用提供了理论基础。然而，目前对其直接作用靶点的研究仍处于初步阶段，需要更多高分辨率的生物物理和结构生物学研究来确证。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于Lipinski“五规则”和Veber规则，对16-氧代泽泻醇A的成药性进行系统评价：

1. 分子量：504.7080 Da，略高于500 Da的阈值，但仍在可接受范围内。
2. 脂水分配系数（LogP）：3.2871，符合LogP < 5的要求。
3. 氢键供体数：4个羟基，符合氢键供体数 ≤ 5的要求。
4. 氢键受体数：6个氧原子，符合氢键受体数 ≤ 10的要求。
5. 可旋转键数：分子中含有多个可旋转键，但尚未超过10个的阈值。
6. 拓扑极性表面积（TPSA）：115.0600 Ų，略高于140 Ų的阈值，提示口服吸收可能受限。

综合来看，16-氧代泽泻醇A基本符合成药性规则，但其分子量偏大和极性表面积较高可能影响其口服生物利用度。此外，水溶性较差（0.0120 mg/mL）是制约其成药性的主要瓶颈。

药代动力学特征

目前，关于16-氧代泽泻醇A药代动力学的系统研究报道较少，但基于其理化性质和初步研究结果，可以推测其药代动力学特征：

1. 吸收：由于水溶性差和分子量较大，该化合物的口服吸收可能较差，生物利用度较低。其LogP值为3.2871，提示具有一定的膜通透性，但可能受到P-gp外排的影响。

2. 分布：该化合物与血浆蛋白的结合率可能较高，分布容积适中。由于血脑屏障透过性低，其中枢神经系统分布有限。

3. 代谢：作为三萜类化合物，16-氧代泽泻醇A可能在肝脏中经历广泛的I相和II相代谢反应，包括羟基化、氧化、葡萄糖醛酸结合及硫酸结合等。CYP450酶系可能参与其代谢过程。

4. 排泄：代谢产物可能主要通过胆汁和尿液排泄。原形药物的肾排泄可能较少。

结构修饰与优化策略

针对16-氧代泽泻醇A成药性方面的不足，可采取以下结构修饰策略：

1. 提高水溶性：在分子中引入磷酸基、氨基酸基团或糖基，制备前药或水溶性衍生物。
2. 改善口服吸收：采用脂质体、纳米粒、环糊精包合物等新型给药系统，提高其口服生物利用度。
3. 优化药代动力学：通过结构修饰降低代谢速率，延长半衰期，提高药物暴露量。
4. 提高靶向性：设计靶向特定组织或细胞的衍生物，提高治疗效果，降低毒副作用。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于16-氧代泽泻醇A的药理活性谱，其在以下疾病的治疗中具有潜在应用价值：

1. 泌尿系统疾病：作为泽泻的主要活性成分之一，该化合物在治疗肾性水肿、肾病综合征、糖尿病肾病及尿路感染等泌尿系统疾病方面具有传统应用基础。

2. 代谢性疾病：其降血脂、降血糖及抗动脉粥样硬化活性，使其在治疗高脂血症、2型糖尿病及心血管疾病方面具有开发潜力。

3. 炎症性疾病：抗炎活性提示其可用于治疗慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病及慢性肝炎等。

4. 肿瘤：抗肿瘤活性及逆转多药耐药的作用，使其有望开发为抗肿瘤辅助治疗药物。

开发挑战与对策

尽管16-氧代泽泻醇A具有多种药理活性，但其开发仍面临以下挑战：

1. 来源限制：在泽泻中含量较低，天然资源有限，难以满足大规模生产和临床需求。对策包括：建立人工栽培基地优化采收工艺；研究生物合成途径，探索异源表达系统；开发全合成或半合成路线。

2. 生物利用度低：水溶性差和口服吸收低是制约其临床应用的主要障碍。对策包括：设计前药策略；开发新型药物递送系统；进行结构优化以提高代谢稳定性。

3. 作用机制不明确：虽然已发现多个潜在靶点，但直接作用靶点和详细分子机制仍需深入研究。对策包括：应用化学蛋白质组学、药物亲和力反应靶标稳定性等新技术进行靶点发现；开展结构生物学研究，解析化合物-靶蛋白复合物结构。

4. 安全性评价不完善：目前缺乏系统的毒理学研究数据。对策包括：开展急性毒性、长期毒性、生殖毒性及遗传毒性等系统的临床前安全性评价。

未来研究方向

1. 构效关系研究：系统研究16-氧代泽泻醇A及其衍生物的构效关系，明确关键药效基团，为结构优化提供指导。

2. 组合药物研究：探索该化合物与其他泽泻活性成分或临床药物的协同作用，开发复方制剂。

3. 新型给药系统：开发脂质体、纳米乳、固体分散体等新型给药系统，提高生物利用度。

4. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究基础上，推动该化合物进入临床试验阶段。

结语

16-氧代泽泻醇A作为泽泻中一种重要的原萜烷型三萜化合物，凭借其独特的化学结构和多样的药理活性，已成为天然产物研究领域的热点分子。从利尿、抗炎、降血脂到抗肿瘤，该化合物展现出广泛的生物活性谱，其作用机制涉及NF-κB、MAPK、AMPK等多个信号通路的调控。成药性评价表明，该化合物具有良好的安全性特征，但水溶性差和口服生物利用度低是制约其进一步开发的主要瓶颈。

未来，随着分离纯化技术的进步、结构修饰策略的创新以及药理学研究的深入，16-氧代泽泻醇A有望克服现有不足，发展成为治疗泌尿系统疾病、代谢性疾病及肿瘤等疾病的创新药物先导化合物。同时，对该化合物的深入研究也将为揭示泽泻的药效物质基础、推动传统中药的现代化和国际化提供重要的科学依据。从传统中药中挖掘活性天然产物，并运用现代药物化学和药理学方法进行系统研究，是创新药物发现的重要途径，16-氧代泽泻醇A的研究历程正是这一理念的生动体现。