中文名：11-羟基铁屎米酮
英文名: 11-Hydroxycanthin-6-one
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 75969-83-4
产品编码：BPF2125
分子式: C14H8N2O2
分子量: 236.23
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗肿瘤领域，从自然界中寻找高效、低毒的先导化合物是当前研究的热点。铁屎米酮（Canthin-6-one）类生物碱是一类具有独特四环骨架的吲哚并喹啉类化合物，广泛分布于苦木科（Simaroubaceae）、芸香科（Rutaceae）等植物中。这类化合物因其结构新颖和显著的生物活性，尤其是抗肿瘤活性，而受到国内外学者的广泛关注。在众多铁屎米酮类衍生物中，11-羟基铁屎米酮（11-Hydroxycanthin-6-one，CAS号：75969-83-4）因其突出的细胞毒性和多靶点作用机制，成为该家族中极具研究价值的成员之一。
11-羟基铁屎米酮是一种天然存在的生物碱，其结构特征在于铁屎米酮母核的C-11位被羟基取代。这一结构修饰不仅赋予了该分子独特的理化性质，也显著增强了其与生物靶点的相互作用能力。早期研究主要集中于其植物化学分离与鉴定，而近年来，随着分子药理学和化学生物学技术的进步，对11-羟基铁屎米酮的抗肿瘤机制研究已深入到信号通路和分子靶点层面。研究表明，该化合物能够通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1及CYP19A1等多个与肿瘤发生、发展、侵袭和耐药密切相关的关键蛋白，展现出广谱的抗肿瘤潜力。
本文旨在系统综述11-羟基铁屎米酮的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入开发与利用提供全面的学术参考。
11-羟基铁屎米酮的化学结构属于canthin-6-one类生物碱，其母核由吲哚环与喹啉环稠合而成，形成一个刚性的四环芳香体系。具体而言，其核心骨架为5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-5-酮，并在C-11位（即吲哚环的苯环部分）连有一个羟基（-OH）。该羟基的存在是该化合物区别于其他铁屎米酮衍生物（如铁屎米酮本身或9-甲氧基铁屎米酮）的关键结构特征。
从理化性质来看，11-羟基铁屎米酮的分子式为C14H8N2O2，分子量为236.2300 Da。其脂水分配系数（LogP）为1.8484，表明该化合物具有适中的亲脂性，这有利于其跨过细胞膜脂质双层，进入细胞内发挥药效。拓扑极性表面积（TPSA）为54.6000 Ų，这一数值处于良好口服吸收的范围内（通常认为TPSA < 140 Ų），提示其可能具备一定的口服生物利用度。然而，其水溶性（0.0304 mg/mL）较低，属于难溶性化合物，这可能是其体内药代动力学和制剂开发中需要克服的障碍。
值得注意的是，该化合物的血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”。这一特性对于治疗原发性脑肿瘤或脑转移瘤具有重要意义，但也提示在非中枢神经系统靶向治疗时，需关注其潜在的中枢神经系统副作用。此外，hERG抑制预测结果为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个有利的安全信号。Ames试验结果为1.8（通常认为小于2为阴性），提示其在细菌回复突变试验中未表现出明显的致突变性，初步遗传毒性风险较低。
综合来看，11-羟基铁屎米酮具有典型的天然生物碱特征：刚性平面结构、适中的亲脂性、良好的靶点结合潜力，但水溶性差是其主要短板。其结构中的酚羟基不仅提供了氢键供体/受体位点，也是后续进行结构修饰（如前药设计、成盐或引入水溶性基团）的关键位点。
11-羟基铁屎米酮主要分布于苦木科（Simaroubaceae）植物中，该科植物以其丰富的苦味素和生物碱成分而著称。常见的富含该化合物的植物包括鸦胆子（Brucea javanica）、苦木（Picrasma quassioides）以及臭椿属（Ailanthus）植物等。其中，鸦胆子作为传统中药，在民间常用于治疗痢疾、疟疾和癌症，其抗肿瘤活性成分的研究一直是天然药物化学的热点。
在提取方法上，传统的植物化学分离流程通常包括以下步骤：首先，将干燥的植物材料（如鸦胆子果实或苦木茎木）粉碎，使用极性溶剂（如甲醇、乙醇或甲醇-水混合溶剂）进行冷浸或热回流提取，以获得总浸膏。随后，通过液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取）对总浸膏进行初步分级，11-羟基铁屎米酮因其适中的极性，通常富集于乙酸乙酯或正丁醇萃取部位。
进一步的分离纯化主要依赖各种色谱技术。经典的分离手段包括硅胶柱色谱（以氯仿-甲醇或石油醚-丙酮系统梯度洗脱）、Sephadex LH-20凝胶柱色谱（以甲醇或氯仿-甲醇系统洗脱）以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）。由于11-羟基铁屎米酮在紫外光下具有特征吸收，常通过紫外检测器进行追踪。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术等新兴方法也被尝试用于该化合物的高效分离，以提高产率和纯度。
值得注意的是，11-羟基铁屎米酮在植物中的含量通常较低，且常与结构类似的其他铁屎米酮类生物碱共存，分离难度较大。因此，建立高效、环保的提取工艺，以及探索利用生物合成或化学合成途径获取该化合物，是保障其后续研究供应的关键方向。
11-羟基铁屎米酮的药理活性研究主要集中于其抗肿瘤作用，同时也涉及抗炎、抗菌和抗病毒等方面的探索。其中，其强大的细胞毒活性是研究的核心。
1. 抗肿瘤活性
大量体外实验证实，11-羟基铁屎米酮对多种人源肿瘤细胞株表现出显著的增殖抑制作用。其作用谱广泛，涵盖白血病（如HL-60、K562）、肺癌（如A549）、肝癌（如HepG2）、乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌（如HCT-116）、前列腺癌（如PC-3）以及黑色素瘤等。半数抑制浓度（IC50）通常在微摩尔甚至纳摩尔级别，显示出强效的细胞毒活性。例如，有研究报道其对HL-60细胞的IC50值低于1 μM，远强于一些临床使用的化疗药物。
与正常细胞相比，11-羟基铁屎米酮往往表现出一定的选择性，即对肿瘤细胞的杀伤作用强于对正常成纤维细胞或上皮细胞的作用，这为其潜在的临床应用提供了安全窗口。此外，该化合物对多药耐药（MDR）细胞株也表现出活性，提示其可能具有克服或逆转肿瘤耐药性的潜力。
2. 其他药理活性
除抗肿瘤外，11-羟基铁屎米酮还显示出一定的抗炎活性，能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生。此外，部分研究还报道了其抗疟原虫和抗真菌活性，但这些方面的研究相对较少，机制尚不明确。
11-羟基铁屎米酮的抗肿瘤作用机制是多层次、多靶点的，其强大的细胞毒性源于对肿瘤细胞存活、增殖、凋亡、侵袭及血管生成等多个关键环节的协同干扰。根据现有研究，其主要分子机制和靶点可归纳如下：
1. 诱导细胞凋亡（Apoptosis）
这是11-羟基铁屎米酮抗肿瘤作用的核心机制。该化合物能够通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条途径诱导肿瘤细胞凋亡。
- 调控BCL-2家族蛋白：11-羟基铁屎米酮能够下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达。这种比例的改变导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终引发凋亡级联反应。
- 抑制STAT3信号通路：STAT3是一个关键的转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖和抗凋亡基因（如MCL1、BCL2）的转录。11-羟基铁屎米酮能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其核转位和转录活性，从而削弱肿瘤细胞的生存信号。
2. 抑制拓扑异构酶（Topoisomerase）活性
拓扑异构酶I（TOP1）和II（TOP2A）是DNA复制和转录过程中不可或缺的酶，也是许多临床抗癌药物（如喜树碱、依托泊苷）的靶点。11-羟基铁屎米酮被证实是一种有效的TOP1和TOP2A抑制剂。它通过稳定“酶-DNA可裂解复合物”，阻止DNA链的重新连接，导致DNA损伤积累，最终触发细胞周期阻滞和凋亡。这种“拓扑异构酶毒剂”的作用模式是其发挥细胞毒性的重要化学基础。
3. 抑制肿瘤侵袭与转移
4. 抑制肿瘤血管生成与缺氧适应
5. 干预激素信号通路
针对激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），11-羟基铁屎米酮表现出对雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的调控作用。CYP19A1是雄激素转化为雌激素的关键酶，在绝经后乳腺癌患者中尤为重要。该化合物可能通过抑制CYP19A1活性，降低局部雌激素水平，从而抑制ER阳性乳腺癌细胞的生长。
综上所述，11-羟基铁屎米酮通过“多靶点、多通路”的网络调控模式发挥作用。它既能直接作用于DNA拓扑结构（通过抑制TOP1/2A），又能干预关键的信号转导（STAT3、MAPK）和代谢通路（HIF1A、CYP19A1），还能调控凋亡和转移相关蛋白（BCL-2家族、MMP2）。这种多靶点特性使其在单药治疗中可能具有更高的疗效和更低的耐药性发生率。
成药性评价是天然产物能否从“活性分子”走向“候选药物”的关键环节。基于前述理化参数和初步毒理学数据，对11-羟基铁屎米酮的成药性进行综合分析。
1. 优势方面：
- 强效活性与多靶点：纳摩尔至微摩尔级别的抗肿瘤活性，以及多靶点作用机制，是其最大的优势。
- 低心脏毒性风险：hERG抑制阴性，降低了临床开发中因QT间期延长而失败的风险。
- 低遗传毒性风险：Ames试验阴性，初步排除了致突变性。
- 良好的BBB穿透性：对于脑部肿瘤的治疗具有潜在优势。
2. 挑战与不足：
- 水溶性差：0.0304 mg/mL的低水溶性是最大的成药性障碍。这会导致口服吸收差、生物利用度低，且静脉注射时可能需要使用增溶剂或脂质体制剂。
- 代谢稳定性：目前关于11-羟基铁屎米酮的体内代谢研究较少。其结构中的酚羟基是II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）的潜在位点，可能导致快速清除。此外，其平面芳香结构也可能被CYP450酶系氧化代谢。
- 潜在的中枢神经系统副作用：高BBB穿透性是一把双刃剑，在治疗脑部肿瘤时是优点，但在治疗外周肿瘤时，可能导致头晕、嗜睡等中枢神经系统不良反应。
3. 药代动力学特征：
目前，关于11-羟基铁屎米酮的体内药代动力学（PK）数据非常有限。根据其理化性质推测，其口服吸收可能较差且个体差异大。静脉给药后，可能具有较大的分布容积（Vd），提示组织分布广泛。其半衰期（t1/2）和清除率（CL）尚待系统研究。未来的PK研究应重点关注其在大鼠或小鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，特别是代谢产物的鉴定和活性评估。
4. 结构修饰策略：
为了克服上述成药性缺陷，可考虑以下结构修饰策略：
- 前药设计：将11位的酚羟基进行磷酸化、氨基酸酯化或聚乙二醇（PEG）化，制成前药，以提高水溶性和口服吸收。
- 成盐：利用酚羟基的弱酸性，与有机碱或无机碱形成盐，改善溶解度。
- 纳米制剂：利用脂质体、聚合物胶束或白蛋白纳米粒等递送系统，包载11-羟基铁屎米酮，提高其水分散性、稳定性和肿瘤靶向性。
尽管11-羟基铁屎米酮在临床前研究中展现出令人瞩目的抗肿瘤潜力，但其距离临床应用仍有相当长的距离。未来的研究应聚焦于以下几个方向：
1. 深入的体内药效与毒理学研究：
目前的研究多停留在体外细胞层面。亟需建立多种体内肿瘤模型（如异种移植瘤模型、原位瘤模型），系统评价11-羟基铁屎米酮的体内抗肿瘤疗效、最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）以及长期毒性。特别是要关注其对肝、肾、心脏及中枢神经系统的潜在毒性。
2. 作用机制的精细化解析：
虽然已发现多个靶点，但这些靶点之间的主次关系、协同作用以及在不同肿瘤类型中的主导机制尚不明确。利用CRISPR-Cas9基因编辑、蛋白质组学、转录组学等技术，可以更全面地描绘其作用网络，并鉴定出最关键的“致死靶点”。
3. 联合用药策略探索：
鉴于其多靶点特性，11-羟基铁屎米酮与其他抗癌药物（如化疗药、靶向药、免疫检查点抑制剂）的联合应用可能是提高疗效、克服耐药的有效策略。例如，与BCL-2抑制剂（如Venetoclax）联用可能产生协同促凋亡效应；与免疫检查点抑制剂联用，可能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来增强抗肿瘤免疫。
4. 药物化学优化：
基于其结构，开展系统的构效关系（SAR）研究，合成一系列11-羟基铁屎米酮的衍生物，以期获得活性更强、选择性更高、药代动力学性质更优的候选化合物。例如，对C-11位羟基进行醚化、酯化，或在母核其他位置引入卤素、甲基等取代基，都可能改变其活性和性质。
5. 资源可持续性开发：
鉴于天然来源含量低，应大力发展其全合成或半合成路线。同时，利用合成生物学手段，在微生物（如酵母、大肠杆菌）中重构其生物合成途径，实现绿色、可持续的生产。
11-羟基铁屎米酮作为一种典型的铁屎米酮类生物碱，以其独特的化学结构和强大的、多靶点的抗肿瘤活性，在天然产物药物研究领域占据一席之地。它通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、TOP1/2A、HIF1A、MMP2等多个关键靶点，有效干扰肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、血管生成和代谢适应，展现出广谱的抗肿瘤潜力。其初步的成药性评价显示，该化合物具有低心脏毒性和低遗传毒性的优势，但水溶性差和潜在的代谢不稳定问题亟待解决。
尽管从实验室到临床的道路充满挑战，但11-羟基铁屎米酮无疑是一个极具开发价值的先导化合物。未来的研究需要整合药物化学、药理学、毒理学和药剂学等多学科力量，通过结构优化、制剂创新和联合用药策略，有望将这一天然产物转化为高效、低毒的新型抗肿瘤药物，为癌症患者带来新的治疗希望。对11-羟基铁屎米酮的深入研究，不仅有助于揭示铁屎米酮类化合物的药理本质，也将为从传统药用植物中发现创新药物提供重要的范例。
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