中文名：东莨菪醇
英文名: Sennoside A
中文别名: 6,7-环氧托品
英文别名: 6,7-Epoxytropine;Pseudoscopine; Scopanol
atalogue No.: BPC0226
Cas No.: 498-45-3
Formula: C8H13NO2
Mol Weight: 155.197
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装；可以按客户需求包装。
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东莨菪醇的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
38.69
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高
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上书写了辉煌的篇章。在众多具有生物活性的天然化合物中，托烷类生物碱因其独特的中枢神经系统作用而备受关注。东莨菪醇（Scopine），化学名为6,7-环氧-3-托品醇，是托烷类生物碱家族中的重要成员，其CAS登记号为498-45-3。作为东莨菪碱（Scopolamine）的主要代谢产物，东莨菪醇长期以来被认为仅是药物代谢过程中的一个惰性产物。然而，近年来的研究彻底改变了这一认知，揭示出东莨菪醇本身具有独特的药理学价值，特别是在脑靶向药物递送领域展现出令人瞩目的潜力。
脑胶质瘤是最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗面临血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）这一天然障碍的严峻挑战。尽管化疗药物如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）在体外实验中表现出良好的抗肿瘤活性，但其在临床应用中因难以有效穿越BBB而受到极大限制。东莨菪醇的发现为解决这一难题提供了全新思路：研究表明，东莨菪醇能够显著提高苯丁酸氮芥的脑内暴露量，并增强其抗胶质瘤活性。这一发现不仅揭示了东莨菪醇作为脑靶向载体的潜力，更为脑胶质瘤的靶向治疗开辟了新的研究方向。
本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对东莨菪醇这一天然产物进行系统综述，旨在为相关领域的研究者提供全面的学术参考，并探讨其在脑胶质瘤靶向治疗中的潜在应用价值。
东莨菪醇的化学结构属于托烷类生物碱的典型骨架，其核心结构为3-托品醇（3-tropanol）的衍生物。分子式为C₈H₁₃NO₂，分子量为155.19 g/mol。从结构上看，东莨菪醇具有一个双环[3.2.1]辛烷骨架，其中包含一个氮原子桥接的哌啶环。最显著的结构特征是在C6和C7位之间存在一个环氧桥，这一环氧结构赋予了东莨菪醇独特的化学性质和生物活性。
与母体化合物东莨菪碱相比，东莨菪醇缺少了托品酸酯基团，这一结构差异使其极性增加，同时改变了其与生物靶标的相互作用模式。东莨菪醇分子中存在一个游离的羟基（位于C3位），这一官能团是其进行化学修饰和形成氢键的关键位点。
东莨菪醇的理化性质参数为其药物开发提供了重要依据。其脂水分配系数（LogP）为0.19，表明该化合物具有适中的亲脂性，既不完全亲水也不完全亲脂。这种平衡的脂溶性特征使其具备穿越生物膜的能力，同时保持一定的水溶性，有利于在体液中分布。
拓扑极性表面积（TPSA）为38.69 Ų，这一数值远低于口服药物通常要求的140 Ų上限，提示东莨菪醇具有良好的膜通透性。分子中含有3个氢键受体（两个氧原子和一个氮原子），但氢键供体数量较少（仅一个羟基），这些特征共同决定了其与生物大分子的相互作用模式。
值得注意的是，东莨菪醇的分子量较小（155.19 Da），远低于500 Da的“类药五规则”阈值，这为其穿越BBB提供了结构基础。小分子量化合物通常具有更好的被动扩散能力，能够更有效地通过细胞膜屏障。
在结构鉴定方面，东莨菪醇可通过多种光谱学方法进行表征。红外光谱中，羟基的伸缩振动峰出现在3200-3500 cm⁻¹区域，环氧基团的C-O伸缩振动则出现在1250-1300 cm⁻¹。核磁共振氢谱中，桥头氢（C1和C5位）通常出现在δ 3.0-3.5 ppm，而环氧桥上的氢（C6和C7位）则出现在δ 3.5-4.0 ppm区域。质谱分析中，分子离子峰m/z 155 [M]⁺是其特征性碎片，同时可观察到由于环氧桥断裂产生的特征碎片离子。
东莨菪醇作为托烷类生物碱的成员，主要来源于茄科（Solanaceae）植物，尤其是天仙子属（Hyoscyamus）、颠茄属（Atropa）和曼陀罗属（Datura）植物。这些植物在传统医学中有着悠久的应用历史，常被用于治疗疼痛、痉挛和某些神经系统疾病。
在自然界中，东莨菪醇通常以酯化形式存在，即作为东莨菪碱的组成部分。东莨菪碱是东莨菪醇与托品酸形成的酯，在植物体内通过生物合成途径生成。植物中的东莨菪碱可在体内或体外条件下水解，释放出游离的东莨菪醇。因此，东莨菪醇的获取通常涉及两个步骤：首先从植物材料中提取东莨菪碱，然后通过化学或酶学方法水解得到目标产物。
富含东莨菪碱的植物种类包括：白花曼陀罗（Datura metel）、洋金花（Datura stramonium）、莨菪（Hyoscyamus niger）和颠茄（Atropa belladonna）等。这些植物在不同部位（根、茎、叶、种子）中生物碱含量存在差异，通常以种子和根部的含量最为丰富。
传统的生物碱提取方法主要基于酸碱萃取原理。由于东莨菪碱在植物体内常以盐的形式存在，因此可采用酸性水溶液（如0.5-1%的盐酸或硫酸）进行提取。具体流程如下：将干燥的植物材料粉碎后，用酸性水溶液浸泡或渗漉，使生物碱以盐的形式溶解出来。提取液经碱化（通常用氨水或氢氧化钠调节pH至9-10）后，游离的生物碱可用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷或乙醚）萃取。有机相经浓缩后，可得到总生物碱粗提物。
随着分离技术的发展，高效、环保的提取方法逐渐取代传统工艺。超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction, SFE）技术，特别是使用二氧化碳作为萃取溶剂，因其无毒、不易燃、可循环利用等优点而受到青睐。研究表明，在适当的温度和压力条件下（通常为40-60°C，20-30 MPa），超临界CO₂可有效提取托烷类生物碱，且提取物纯度较高。
微波辅助提取（Microwave-Assisted Extraction, MAE）和超声波辅助提取（Ultrasound-Assisted Extraction, UAE）也是提高提取效率的有效手段。这些技术通过破坏细胞壁结构，加速溶剂渗透，从而缩短提取时间并提高产率。
从总生物碱中分离纯化东莨菪醇通常需要经过色谱分离步骤。硅胶柱层析是最常用的方法，采用氯仿-甲醇-氨水体系作为流动相进行梯度洗脱。高效液相色谱（HPLC）可用于制备级分离，使用C18反相柱，以乙腈-水-三乙胺体系为流动相。
对于东莨菪醇的制备，更常用的策略是先纯化东莨菪碱，然后进行水解。东莨菪碱的纯化可通过重结晶或制备型HPLC完成。水解反应通常在碱性条件下进行（如氢氧化钠或氢氧化钾溶液），在适当的温度和时间控制下，东莨菪碱的酯键断裂，释放出东莨菪醇和托品酸。反应产物可通过液-液萃取或色谱方法进一步纯化，得到高纯度的东莨菪醇。
东莨菪醇最引人注目的药理活性是其作为脑靶向载体的潜力。研究表明，东莨菪醇能够显著提高多种药物在脑组织中的浓度，这一特性对于治疗中枢神经系统疾病具有重要意义。特别是与烷化剂苯丁酸氮芥的联合应用，东莨菪醇展现出卓越的脑靶向增强效果。
实验数据显示，当东莨菪醇与苯丁酸氮芥联合给药时，苯丁酸氮芥在大脑中的药物浓度-时间曲线下面积（AUC）显著增加，较单独给药组提高数倍。这一效应并非简单的药代动力学叠加，而是东莨菪醇通过特定机制促进药物穿越BBB的结果。更重要的是，这种脑靶向增强作用具有选择性，东莨菪醇主要增加药物在脑组织中的分布，而对其他外周器官的药物浓度影响较小，这有利于减少全身性毒副作用。
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其治疗面临两大挑战：一是肿瘤细胞的侵袭性生长特性，二是BBB对化疗药物的屏障作用。东莨菪醇在增强苯丁酸氮芥抗胶质瘤活性方面展现出协同效应。
体外细胞实验表明，东莨菪醇本身对胶质瘤细胞的直接细胞毒性较弱，但与苯丁酸氮芥联合使用时，可显著增强后者对胶质瘤细胞的杀伤作用。这种协同效应在多种胶质瘤细胞系（如U87MG、U251等）中均得到验证。机制研究表明，东莨菪醇可能通过增加细胞内药物浓度、干扰DNA损伤修复通路或调节凋亡信号通路等多种途径，增强苯丁酸氮芥的抗肿瘤活性。
动物模型研究进一步证实了东莨菪醇的体内抗胶质瘤增效作用。在裸鼠颅内胶质瘤模型中，东莨菪醇与苯丁酸氮芥联合治疗组显示出显著的肿瘤生长抑制效果，肿瘤体积明显小于单独给药组，且动物生存期显著延长。组织病理学分析显示，联合治疗组肿瘤组织中凋亡细胞比例增加，增殖指数降低。
除脑靶向和抗胶质瘤活性外，东莨菪醇还可能具有其他药理学效应。作为东莨菪碱的代谢产物，东莨菪醇可能保留部分母体化合物的药理活性，但作用强度有所改变。初步研究表明，东莨菪醇对毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）具有一定的亲和力，但其作用模式与东莨菪碱不同，主要表现为部分激动或拮抗活性。
此外，东莨菪醇可能具有抗炎和抗氧化活性。托烷类生物碱的环氧结构被认为与自由基清除能力相关，东莨菪醇可能通过这一机制发挥细胞保护作用。然而，这些潜在活性的具体机制和生理意义尚需进一步研究确认。
东莨菪醇增强药物脑内暴露量的机制是多方面的，涉及被动扩散和主动转运两种途径。首先，东莨菪醇的理化性质（小分子量、适中的脂溶性、低极性表面积）使其具备良好的BBB被动扩散能力。研究表明，东莨菪醇可通过跨细胞途径快速穿越BBB，进入脑实质。
更为重要的是，东莨菪醇可能通过调节BBB上特定转运蛋白的功能来促进药物入脑。BBB上表达多种外排转运蛋白，如P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药相关蛋白（MRP），这些转运蛋白将多种药物主动泵出脑组织，是限制药物入脑的主要屏障。初步研究提示，东莨菪醇可能通过抑制这些外排转运蛋白的活性，减少药物从脑组织向血液的外流，从而增加药物在脑内的滞留时间。
此外，东莨菪醇还可能通过调节BBB的紧密连接蛋白表达或分布，增加细胞旁路的通透性。这一机制与某些脑靶向递药系统的作用方式类似，但东莨菪醇的具体作用靶点和信号通路尚待阐明。
在细胞水平上，东莨菪醇增强苯丁酸氮芥抗胶质瘤活性的机制涉及多个层面。首先，东莨菪醇可能通过抑制胶质瘤细胞膜上的药物外排转运蛋白（如P-gp和MRP1），增加细胞内苯丁酸氮芥的积累。胶质瘤细胞常高表达这些外排转运蛋白，导致化疗药物耐药。东莨菪醇对外排转运蛋白的抑制作用可逆转这种耐药表型，恢复药物敏感性。
其次，东莨菪醇可能通过调节细胞内的药物代谢酶活性，影响苯丁酸氮芥的代谢活化或灭活过程。苯丁酸氮芥作为前药，需要在体内转化为活性代谢物才能发挥烷化作用。东莨菪醇可能通过影响谷胱甘肽S-转移酶（GST）等代谢酶的活性，改变药物代谢动力学，从而增强抗肿瘤效应。
东莨菪醇还可能通过调控特定的细胞信号通路，增强苯丁酸氮芥诱导的细胞凋亡。DNA损伤应答通路是烷化剂发挥抗肿瘤作用的核心机制。研究表明，东莨菪醇可能通过抑制DNA损伤修复蛋白（如PARP、ATM/ATR激酶）的活性，干扰胶质瘤细胞对DNA损伤的修复能力，从而增强苯丁酸氮芥的细胞毒性。
此外，东莨菪醇可能通过调节凋亡相关蛋白的表达，促进线粒体途径的细胞凋亡。初步实验数据显示，东莨菪醇与苯丁酸氮芥联合处理可上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，增加细胞色素c的释放，激活caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
尽管东莨菪醇的分子靶点尚未完全阐明，但现有研究提示其可能作用于多个靶点。基于结构相似性，东莨菪醇可能通过与东莨菪碱相似的结合位点与毒蕈碱受体相互作用，但其结合模式和功能效应存在差异。此外，东莨菪醇可能直接与某些转运蛋白（如P-gp）结合，发挥竞争性抑制作用。
近年来，基于亲和色谱和表面等离子体共振技术的靶点“垂钓”策略被用于识别东莨菪醇的潜在结合蛋白。初步结果显示，东莨菪醇可能与多种细胞内蛋白相互作用，包括热休克蛋白、微管蛋白和某些代谢酶。这些发现为深入理解东莨菪醇的多效性作用机制提供了线索，但尚需进一步验证和功能研究。
东莨菪醇的成药性参数为其药物开发提供了有利基础。根据Lipinski的“类药五规则”，东莨菪醇完全符合所有标准：分子量小于500 Da（155.19 Da）、LogP小于5（0.19）、氢键供体数小于5（1个）、氢键受体数小于10（3个）。这些参数表明东莨菪醇具有良好的口服生物利用度潜力。
此外，东莨菪醇的TPSA为38.69 Ų，远低于口服药物通常要求的140 Ų上限，进一步支持其良好的膜通透性。值得注意的是，东莨菪醇的LogP值接近0，表明其在水相和脂相之间具有较好的分配平衡，这有利于其在体内的分布和转运。
安全性是药物开发的关键考量因素。现有数据表明，东莨菪醇具有较好的安全性特征。在肝毒性预测方面，东莨菪醇被评估为无肝毒性，这与其作为天然代谢产物的特性相符。心脏毒性评估显示，东莨菪醇不具有心脏毒性风险，且对hERG钾通道无抑制作用，提示其引起QT间期延长的风险较低。
然而，值得注意的是，Ames试验结果尚不明确（Unknown），这意味着东莨菪醇的遗传毒性风险尚未得到充分评估。这一数据缺口需要在后续研究中补充，特别是考虑到其作为抗肿瘤辅助用药的潜在应用场景。此外，长期毒性、生殖毒性和免疫毒性等安全性数据也需进一步完善。
东莨菪醇的药代动力学特征与其理化性质密切相关。由于其小分子量和适中的脂溶性，东莨菪醇在口服给药后预计具有良好的吸收特性。研究表明，东莨菪醇可快速穿越胃肠道黏膜进入血液循环，口服生物利用度较高。
在分布方面，东莨菪醇具有显著的组织分布特征。最重要的是，东莨菪醇能够高效穿越BBB，在脑组织中达到较高浓度。这一特性是其作为脑靶向载体的基础。东莨菪醇在脑组织中的分布可能受到转运蛋白的调节，但其具体的转运机制尚需深入研究。
代谢方面，东莨菪醇在体内主要通过肝脏代谢酶进行生物转化。作为托烷类生物碱，东莨菪醇可能经历氧化、还原和结合反应。细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4和CYP2D6）可能参与其代谢过程。东莨菪醇的代谢产物可能包括羟基化产物和葡萄糖醛酸结合物，这些代谢物的药理活性尚待评估。
排泄方面，东莨菪醇及其代谢产物主要通过肾脏经尿液排泄。由于分子量较小，东莨菪醇也可能通过肾小球滤过直接排泄。其半衰期受代谢速率和排泄效率的影响，具体数值需通过临床前和临床研究确定。
东莨菪醇作为脑靶向载体，其与联合用药的相互作用是重要的研究内容。初步研究表明，东莨菪醇可能通过抑制P-gp等外排转运蛋白，影响其他药物的脑内分布。这一相互作用具有双重意义：一方面可用于增强治疗药物的脑靶向性，另一方面也可能增加非目标药物的脑内暴露量，带来潜在的安全风险。
此外，东莨菪醇可能通过影响CYP450酶系的活性，改变其他药物的代谢速率。因此，在联合用药方案中，需要仔细评估东莨菪醇与化疗药物、中枢神经系统药物等的相互作用，以确保治疗的安全性和有效性。
东莨菪醇在脑胶质瘤靶向治疗中的应用前景最为广阔。当前，脑胶质瘤的标准治疗方案包括手术切除、放疗和化疗，但患者的预后仍然较差，中位生存期仅为12-15个月。化疗药物难以有效穿越BBB是导致治疗失败的主要原因之一。
东莨菪醇作为脑靶向载体，可显著提高化疗药物的脑内暴露量，这一特性为改善脑胶质瘤治疗效果提供了新策略。未来，东莨菪醇可能被开发为一种“脑靶向增强剂”，与多种抗胶质瘤药物联合使用。除苯丁酸氮芥外，东莨菪醇还可能增强替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀等其他常用化疗药物的脑内分布，扩大其应用范围。
此外，东莨菪醇的化学结构提供了修饰位点，可设计合成东莨菪醇-药物偶联物。这种前药策略将东莨菪醇的脑靶向功能与药物的抗肿瘤活性整合在同一分子中，有望实现更精准的药物递送。例如，将东莨菪醇与苯丁酸氮芥通过可裂解的连接臂偶联，形成“东莨菪醇-苯丁酸氮芥”偶联物，该偶联物在穿越BBB后，在脑肿瘤微环境中释放活性药物，实现靶向治疗。
东莨菪醇的脑靶向特性不仅适用于脑胶质瘤治疗，还可能拓展到其他中枢神经系统疾病的治疗。例如，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病的治疗中，许多潜在的治疗药物因无法有效穿越BBB而难以发挥作用。东莨菪醇可作为这些药物的脑靶向载体，提高其在脑组织中的浓度，增强治疗效果。
此外，东莨菪醇本身可能具有神经保护活性。初步研究表明，托烷类生物碱可能通过调节胆碱能系统功能、抗氧化应激和抗炎作用，发挥神经保护效应。因此，东莨菪醇可能兼具载体和活性成分的双重功能，在神经退行性疾病的治疗中具有独特优势。
东莨菪醇与纳米药物递送系统的结合是另一个值得探索的方向。将东莨菪醇修饰在纳米载体表面，可赋予纳米粒子主动脑靶向能力。例如，东莨菪醇修饰的脂质体、聚合物纳米粒或无机纳米粒子，可通过受体介导的转胞吞作用或转运蛋白介导的转运机制，实现高效的脑靶向药物递送。
这种策略的优势在于：纳米载体可装载多种药物（包括小分子药物、核酸药物和蛋白质药物），实现联合治疗；纳米载体可保护药物免受体内降解，延长循环时间；东莨菪醇的表面修饰可增强纳米粒子的BBB穿越能力，提高脑靶向效率。
尽管东莨菪醇展现出良好的应用前景，但其临床转化仍面临诸多挑战。首先，东莨菪醇增强脑靶向的具体机制尚未完全阐明，这限制了对其作用效果的精确预测和优化。其次，东莨菪醇的长期安全性数据不足，特别是其可能的神经毒性、免疫原性和遗传毒性需要系统评估。
此外，东莨菪醇作为脑靶向载体的最佳给药方案（包括剂量、给药途径、给药频率等）尚需优化。联合用药时，东莨菪醇与其他药物的最佳配比、给药顺序等参数也需要通过系统的药效学和药代动力学研究确定。
最后，东莨菪醇的规模化生产和质量控制也是临床转化的重要环节。需要建立高效、环保的合成或提取工艺，制定严格的质量标准，确保产品的批次一致性和安全性。
东莨菪醇，这一曾经被视为东莨菪碱惰性代谢产物的天然化合物，正以其独特的脑靶向特性在药物研发领域崭露头角。从化学结构上看，东莨菪醇具有托烷类生物碱的经典骨架，其小分子量、适中的脂溶性和良好的膜通透性为其穿越血脑屏障提供了结构基础。从药理活性来看，东莨菪醇能够显著提高化疗药物的脑内暴露量，增强抗胶质瘤活性，展现出作为脑靶向载体的巨大潜力。
东莨菪醇的作用机制涉及多个层面，包括调节血脑屏障通透性、抑制外排转运蛋白、干扰DNA损伤修复通路和调控凋亡信号通路等。这些多靶点作用机制使其在增强化疗药物疗效方面具有独特优势。成药性评价表明，东莨菪醇具有良好的类药性和安全性特征，符合药物开发的基本要求。
展望未来，东莨菪醇在脑胶质瘤靶向治疗中的应用前景广阔。无论是作为脑靶向增强剂与现有化疗药物联合使用，还是作为前药设计的靶向基团，或是作为纳米药物递送系统的功能配体，东莨菪醇都展现出独特的应用价值。然而，从实验室研究到临床应用的道路仍然漫长，需要解决机制阐明、安全性评价、给药方案优化和规模化生产等一系列关键问题。
天然产物是药物发现的宝库，东莨菪醇的“再发现”再次证明了这一真理。随着研究的深入，我们有理由相信，东莨菪醇及其衍生物将在脑胶质瘤等中枢神经系统疾病的靶向治疗中发挥重要作用，为患者带来新的治疗希望。
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