樟柳碱

产品名称：樟柳碱
Product name: Anisodine
Synonym name:
Catalogue No.: BPC0148
Cas No.: 52646-92-1
Formula: C₁₇H₂₁NO₅
Mol Weight: 319.357
Botanical Source:
Physical Description: Powder
Type of Compound: Alkaloids

Purity: 95%~99%
Analysis Method: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
Identification Method: Mass, NMR
Packing: Brown vial or HDPE plastic bottle
The product could be supplied from milligrams to grams. Inquire for bulk scale.
We provide solution to improve the water-solubility of compounds, thereby facilitating the variety of activity tests and clinic uses.

For Reference Standard and R&D, Not for Human Use Directly.

樟柳碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从古埃及的纸草文书记载到现代高通量筛选技术，植物化学物始终为创新药物的研发提供着源源不断的灵感与先导化合物。在众多具有生物活性的天然产物中，托烷类生物碱因其独特的化学结构和显著的药理活性，尤其是对神经系统的作用，长期以来一直是药物化学和药理学研究的热点。阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等经典药物在临床上的广泛应用，充分彰显了该类化合物的重要价值。

樟柳碱（Anisodine），亦称Daturamine，是一种源自茄科植物（如唐古特山莨菪 Anisodus tanguticus 等）的托烷类生物碱。其发现与我国对民族医药资源的系统性研究密切相关。20世纪中叶，我国科学家在青藏高原地区对当地用于治疗“热病”、“抽搐”等症的草药进行深入研究时，从唐古特山莨菪中分离并鉴定了这一新型生物碱。樟柳碱的发现不仅丰富了托烷类生物碱的化学多样性，更因其独特的药理特性，尤其是在神经保护方面的潜力，引起了国内外学者的广泛关注。

近年来，随着全球人口老龄化加剧，脑血管疾病、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）以及缺血性脑卒中带来的神经损伤，已成为严重威胁人类健康的重大公共卫生问题。这些疾病的病理生理过程复杂，常涉及兴奋性毒性、氧化应激、钙超载、神经炎症和细胞凋亡等多个环节。现有的治疗药物，如溶栓药、神经保护剂等，或因治疗时间窗狭窄，或因疗效有限、副作用显著，远不能满足临床需求。因此，寻找具有多靶点、多途径作用特点的新型神经保护剂，是当前药物研发的迫切任务。在此背景下，樟柳碱凭借其明确的神经保护活性，尤其是在改善脑缺血/再灌注损伤方面的显著效果，重新进入研究者的视野，展现出巨大的开发潜力。本文旨在全面综述樟柳碱的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

樟柳碱的化学名称为9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0²,⁴]壬-7-基 α-羟基-α-苯基苯乙酸酯，其化学结构属于典型的托烷类生物碱。从结构上看，樟柳碱由两个核心部分组成：一个是由托品烷（tropane）骨架衍生的醇部分（即莨菪醇，tropine），另一个是由托品酸（tropic acid）衍生的酸部分。与阿托品（莨菪碱）和东莨菪碱（scopolamine）相比，樟柳碱的结构具有其独特性。东莨菪碱在托品烷的6,7位之间有一个环氧结构，而樟柳碱则在莨菪醇的6,7位之间形成了一个氧桥（-O-），构成了一个3-氧杂双环[3.1.0]己烷的结构单元。这一结构特征使其在立体化学和理化性质上与东莨菪碱有显著区别。具体而言，樟柳碱的分子式为C₁₇H₂₁NO₅，分子量为319.3570 g/mol。其系统命名（IUPAC）为(1R,2R,4S,5S,7S)-9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1.0²,⁴]nonan-7-yl 2-hydroxy-2-phenylacetate。

在理化性质方面，樟柳碱表现出一定的亲脂性，其油水分配系数（LogP）为0.6535，表明其在水相和脂相中均有一定的分配能力，这为其透过生物膜（如血脑屏障）提供了基础。其拓扑极性表面积（TPSA）为82.53 Ų，这一数值处于中等水平，通常认为TPSA小于90 Ų的分子具有良好的口服吸收和血脑屏障透过潜力。樟柳碱的水溶性（LogS）为6.9542，表明其在水中的溶解度较好，这有利于其制剂的开发和体内给药。尤为重要的是，计算机模拟预测显示樟柳碱具有高血脑屏障（BBB）透过性。这一特性对于作用于中枢神经系统的药物至关重要，意味着樟柳碱能够有效地从血液循环进入脑组织，直接作用于其靶点，发挥神经保护作用。此外，初步的成药性评估显示，樟柳碱对hERG钾通道的抑制风险较低（hERG抑制：否），且Ames试验结果为1.5，提示其潜在的遗传毒性风险较低，这为其作为候选药物的安全性提供了有利的早期证据。综合来看，樟柳碱的化学结构决定了其独特的理化性质，特别是高BBB透过性和良好的水溶性，使其成为开发中枢神经系统药物的理想先导化合物。

植物来源与提取方法

樟柳碱主要来源于茄科（Solanaceae）山莨菪属（Anisodus）和天仙子属（Hyoscyamus）等多种植物。其中，唐古特山莨菪（Anisodus tanguticus (Maxim.) Pascher），又称樟柳参，是获取樟柳碱的主要植物来源。这种植物主要分布在我国青藏高原及周边地区，如青海、西藏、四川、云南等地，生长于海拔2800-4200米的山坡、草地或林缘。此外，喜马拉雅山莨菪（Anisodus luridus）、三分三（Anisodus acutangulus）以及赛莨菪（Scopolia carniolicoides）等植物中也含有樟柳碱，但含量通常低于唐古特山莨菪。这些植物作为传统的民族药，在藏药和民间医药中有着悠久的应用历史，主要用于治疗疼痛、痉挛、炎症以及一些神经系统疾病。

樟柳碱在植物体内的含量受多种因素影响，包括植物种类、生长环境、采收季节、植株部位等。一般而言，根部和根茎是樟柳碱含量最高的部位，其次为茎叶。为了获得高纯度的樟柳碱，研究者们开发了多种提取和分离纯化方法。传统的提取方法主要基于生物碱的酸碱性质，采用溶剂提取法。其基本流程如下：首先将干燥的植物原料（通常为根或全草）粉碎，用酸性水溶液（如0.5-1%的盐酸或硫酸）渗漉或浸泡，使生物碱以盐的形式溶解出来。然后，将酸水提取液碱化（通常用氨水或氢氧化钠调节pH至9-10），使游离的生物碱从水相中析出，再用有机溶剂（如氯仿、乙醚、乙酸乙酯等）进行萃取。最后，将有机相浓缩，得到总生物碱浸膏。

为了从总生物碱中分离纯化出樟柳碱，需要进一步采用色谱技术。经典的分离方法包括硅胶柱层析和氧化铝柱层析。由于樟柳碱与同属的其他托烷生物碱（如莨菪碱、东莨菪碱、山莨菪碱）结构相似，极性差异较小，单一的柱层析往往难以达到理想的分离效果。因此，常采用多种方法联用。例如，先用硅胶柱层析，以氯仿-甲醇-氨水等溶剂系统进行梯度洗脱，获得富含樟柳碱的流分；再结合制备型薄层色谱或高效液相色谱（HPLC）进行精制。近年来，随着分离科学的发展，一些更高效、环保的提取技术也被应用于樟柳碱的制备，如高速逆流色谱（HSCCC）、超临界流体萃取（SFE）等。HSCCC利用溶质在两相溶剂系统中分配系数的差异进行分离，具有样品回收率高、无不可逆吸附等优点，特别适合天然产物的分离。SFE则利用超临界CO₂作为萃取剂，具有萃取效率高、选择性好、无溶剂残留等绿色化学优势。这些现代技术的应用，不仅提高了樟柳碱的提取效率和纯度，也为其大规模的制备和后续研究提供了有力支持。

药理活性研究

樟柳碱的药理活性研究主要集中在其对中枢神经系统的作用，尤其是在神经保护和抗胆碱能效应方面。早期的研究揭示了其作为M胆碱受体拮抗剂的基本药理特性，而近期的研究则极大地拓展了对其神经保护作用机制的认识。

1. 神经保护作用：
这是樟柳碱最受关注的药理活性。大量体内外实验证实，樟柳碱对多种原因导致的神经细胞损伤具有显著的保护作用。
- 抗脑缺血/再灌注损伤： 在动物模型中，樟柳碱能够显著缩小脑缺血/再灌注（I/R）引起的大鼠脑梗死体积，改善神经功能缺损评分。其保护作用机制是多方面的，包括抑制兴奋性氨基酸（如天冬氨酸）的释放、减轻细胞内钙离子超载、清除活性氧（ROS）、抑制细胞凋亡等。研究指出，在缺氧/再氧化条件下，樟柳碱能够显著降低脑组织中M1、M2、M4和M5型毒蕈碱乙酰胆碱受体的表达，这可能是其发挥神经保护作用的关键环节之一。通过下调这些受体的过度激活，樟柳碱能够阻断下游的钙离子内流和ROS生成，从而减轻神经元损伤。
- 抗阿尔茨海默病（AD）作用： 鉴于胆碱能系统功能障碍是AD的重要病理特征，作为M受体拮抗剂的樟柳碱在AD治疗中的潜力也受到关注。虽然经典的胆碱酯酶抑制剂通过增加突触间隙乙酰胆碱水平来改善认知功能，但M受体拮抗剂可能通过调节异常的胆碱能信号通路，发挥不同的治疗作用。一些研究表明，樟柳碱能够改善AD模型小鼠的学习记忆能力，其机制可能与抑制神经炎症、减少β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化有关。
- 抗帕金森病（PD）作用： 在PD模型中，樟柳碱也显示出一定的保护作用。它能够减轻由神经毒素（如MPTP或6-OHDA）诱导的多巴胺能神经元损伤，提高纹状体多巴胺水平，并改善运动功能障碍。其作用机制可能涉及抗氧化应激和抗凋亡途径。

2. 抗胆碱能作用：
作为托烷类生物碱，樟柳碱具有典型的抗胆碱能活性，即竞争性拮抗乙酰胆碱与M胆碱受体的结合。与阿托品相比，樟柳碱对中枢M受体的作用更强，而对周围M受体的作用相对较弱，表现出一定的中枢选择性。这使其在临床上可能具有更少的周围性抗胆碱副作用（如口干、视物模糊、心动过速、便秘等）。其抗胆碱能作用主要体现在：
- 解痉作用： 能够松弛平滑肌，对胃肠道、胆道、输尿管等平滑肌痉挛有缓解作用。
- 抑制腺体分泌： 减少唾液、汗液、呼吸道分泌物等的分泌。
- 散瞳和调节麻痹： 作用于眼部的瞳孔括约肌和睫状肌，引起瞳孔散大和视力调节障碍。

3. 改善微循环与抗休克作用：
樟柳碱能够改善微循环障碍，增加组织血液灌注。在感染性休克或失血性休克模型中，樟柳碱可稳定血压，改善重要脏器的血供，提高存活率。这一作用可能与其抗胆碱能效应（解除血管痉挛）以及直接的细胞保护作用有关。

4. 其他药理作用：
此外，研究还发现樟柳碱具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用。它能够抑制炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等，并上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD）的活性，从而减轻氧化应激损伤。这些多方面的药理活性共同构成了其神经保护作用的网络基础。

作用机制与分子靶点

樟柳碱的药理作用机制复杂，涉及多个分子靶点和信号通路。其核心机制是作为毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs，即M受体）的拮抗剂，但近年来的研究揭示其作用远不止于此。

1. 核心靶点：M胆碱受体亚型
樟柳碱是一种非选择性的M受体拮抗剂，但不同亚型间的亲和力存在差异。M受体共有5种亚型（M1-M5），广泛分布于中枢和周围神经系统。樟柳碱能够与这些受体结合，阻断内源性乙酰胆碱的作用。
- 对M1受体的作用： M1受体主要分布在大脑皮层和海马，与学习记忆和认知功能密切相关。在脑缺血等病理状态下，M1受体过度激活可导致兴奋性毒性和钙超载。樟柳碱通过拮抗M1受体，抑制下游的磷脂酶C（PLC）激活，减少三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的生成，从而抑制内质网钙库释放钙离子，减轻钙超载。
- 对M2和M4受体的作用： M2和M4受体主要作为突触前自身受体，负反馈调节乙酰胆碱的释放。在某些病理条件下，它们的表达异常也可能参与神经损伤。樟柳碱下调M2和M4受体的表达，可能有助于恢复正常的胆碱能神经传递。
- 对M3和M5受体的作用： M3受体主要分布在平滑肌和腺体，介导平滑肌收缩和腺体分泌。M5受体主要分布在中脑多巴胺能神经元，参与多巴胺释放的调节。樟柳碱对M3受体的拮抗作用是其产生解痉和抑制分泌作用的基础。而对M5受体的拮抗，可能与其在帕金森病模型中的保护作用有关。

2. 关键信号通路：
- 抑制钙离子内流： 樟柳碱通过拮抗M1、M3等受体，抑制电压门控钙通道和受体门控钙通道的开放，减少细胞外钙离子内流。同时，它也抑制内质网IP3受体介导的钙释放。这种对钙超载的抑制作用是其神经保护作用的核心环节之一。
- 抗氧化应激： 樟柳碱能够直接清除活性氧（ROS），并上调抗氧化酶（如SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性，同时抑制NADPH氧化酶等促氧化酶的活性，从而减轻氧化应激损伤。研究证实，樟柳碱处理可显著降低缺氧/再氧化条件下脑组织中的ROS水平。
- 抑制兴奋性毒性： 在脑缺血时，谷氨酸和天冬氨酸等兴奋性氨基酸大量释放，导致神经元过度兴奋和死亡。樟柳碱能够降低缺氧时天冬氨酸的水平，从而减轻兴奋性毒性。其机制可能与抑制突触前谷氨酸释放或增强星形胶质细胞对谷氨酸的摄取有关。
- 抗凋亡作用： 樟柳碱能够调节凋亡相关蛋白的表达，如上调抗凋亡蛋白Bcl-2，下调促凋亡蛋白Bax，抑制Caspase-3的激活，从而阻断线粒体介导的细胞凋亡通路。
- 抗炎作用： 樟柳碱能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，减少促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和趋化因子的释放，从而减轻神经炎症反应。这可能与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路有关。

3. 与其他靶点的相互作用：
除了M受体，樟柳碱还可能与其他靶点相互作用。例如，有研究表明它可能对5-羟色胺受体或多巴胺受体有一定的调节作用，但其具体亲和力和功能意义尚需进一步研究。此外，樟柳碱对离子通道（如钠通道、钾通道）的直接作用也可能参与其药理效应。

综上所述，樟柳碱的作用机制并非单一靶点，而是通过拮抗M受体亚型、抑制钙超载、抗氧化应激、抗兴奋性毒性、抗凋亡和抗炎等多种途径，形成一个协同的网络，最终实现对神经元的保护作用。这种多靶点、多通路的作用模式，使其在治疗复杂的中枢神经系统疾病方面具有独特的优势。

成药性评价与药代动力学

将樟柳碱从天然产物开发为临床药物，需要对其成药性进行全面评估，包括药代动力学（ADME）特性和安全性。早期研究已提供了一些关键信息。

1. 成药性参数分析：
根据提供的成药性参数，樟柳碱展现出较好的类药性。
- 分子量 (319.36 Da) 和 LogP (0.65): 符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500和LogP<5的要求，表明其具有良好的口服吸收和透膜潜力。
- TPSA (82.53 Ų): 低于140 Ų，提示其具有良好的口服生物利用度。更重要的是，该数值与高血脑屏障透过性相关，支持其作为中枢神经系统药物的开发。
- 水溶性 (LogS 6.95): 水溶性良好，有利于制剂开发，可制备成注射剂或口服制剂。
- hERG抑制 (否): 这是一个非常有利的安全性信号。hERG通道抑制是导致药物诱发心脏QT间期延长和致命性心律失常（尖端扭转型室速）的主要原因。樟柳碱无hERG抑制风险，大大降低了其心脏毒性隐患。
- Ames试验 (1.5): 该结果通常表示在Ames试验中无明显的致突变性，提示其遗传毒性风险较低。

2. 药代动力学特征：
目前关于樟柳碱在人体内的详细药代动力学数据尚不完整，但基于动物实验和其理化性质，可以推断其一些基本特征：
- 吸收： 樟柳碱在胃肠道中吸收迅速。由于其分子量小、亲脂性适中，口服给药后生物利用度可能较高。注射给药（如肌肉注射或静脉注射）是临床常用的给药途径，可快速达到有效血药浓度。
- 分布： 由于其高BBB透过性，樟柳碱能够迅速进入中枢神经系统，在脑组织中达到较高浓度。这是其发挥神经保护作用的药理学基础。此外，它也可能广泛分布于其他组织。
- 代谢： 樟柳碱主要在肝脏代谢。托烷类生物碱的代谢途径通常包括酯键水解、羟基化、N-去甲基化等。肝脏中的酯酶和细胞色素P450酶系可能参与其代谢。代谢产物可能失去或保留部分药理活性。
- 排泄： 樟柳碱及其代谢产物主要通过肾脏随尿液排出体外。部分也可能通过胆汁排泄进入肠道，随粪便排出。其半衰期（t₁/₂）可能较短，需要多次给药以维持有效血药浓度。

3. 安全性评价：
除了前述的hERG和Ames试验结果，樟柳碱的安全性还需要在更广泛的毒理学研究中验证。
- 急性毒性： 樟柳碱的LD₅₀（半数致死剂量）高于阿托品和东莨菪碱，表明其急性毒性相对较低。
- 中枢神经系统毒性： 作为M受体拮抗剂，高剂量樟柳碱可能引起中枢神经系统副作用，如兴奋、谵妄、幻觉、甚至昏迷等。但其中枢选择性使其在治疗剂量下，这些副作用可能较其他同类药物轻。
- 周围抗胆碱副作用： 虽然樟柳碱的中枢选择性较高，但仍可能引起口干、视物模糊、心率加快、便秘、排尿困难等周围性抗胆碱副作用，尤其是在剂量较高时。这些副作用通常是可逆的，停药后可消失。

总体而言，樟柳碱的成药性评价结果令人鼓舞。其良好的理化性质、高BBB透过性、低hERG抑制风险和低遗传毒性，为其作为候选药物奠定了坚实基础。然而，要将其成功推向市场，仍需进行系统、全面的临床前药代动力学和毒理学研究，并最终通过严格的临床试验来验证其在人体中的有效性和安全性。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理活性和良好的成药性，樟柳碱在多个治疗领域展现出广阔的临床应用前景。

1. 脑血管疾病：
这是樟柳碱最具潜力的应用领域。其强大的抗脑缺血/再灌注损伤作用，使其有望成为治疗急性缺血性脑卒中的新型神经保护剂。与现有的溶栓药（如阿替普酶）不同，樟柳碱的治疗时间窗可能更长，且不增加出血风险。它可以与溶栓治疗或血管内治疗联合使用，以减轻再灌注损伤，改善患者预后。此外，对于脑小血管病、血管性痴呆等慢性脑血管疾病，樟柳碱也可能通过改善微循环、抗氧化应激和抗炎作用，延缓疾病进展。

2. 神经退行性疾病：
- 阿尔茨海默病（AD）： 虽然M受体拮抗剂在AD治疗中的角色尚存争议，但樟柳碱通过调节异常的胆碱能信号、抑制神经炎症和Aβ毒性，可能为AD治疗提供一种新的策略。特别是，它可能对伴有明显胆碱能功能亢进或神经炎症的AD亚型有效。未来需要设计更精准的临床试验来验证其疗效。
- 帕金森病（PD）： 樟柳碱在PD模型中的保护作用，尤其是对多巴胺能神经元的保护，提示其可能具有疾病修饰（disease-modifying）的潜力。它可能作为左旋多巴等标准治疗的辅助用药，延缓疾病进展，或改善运动并发症。

3. 其他神经系统疾病：
- 麻醉与镇痛： 樟柳碱的抗胆碱能作用可用于麻醉前给药，以减少呼吸道分泌物、抑制迷走神经反射。其解痉作用可用于缓解内脏绞痛。
- 晕动病： 与东莨菪碱类似，樟柳碱也可能具有抗晕动病作用，但其中枢选择性可能带来更少的副作用。
- 有机磷中毒： 作为M受体拮抗剂，樟柳碱可用于有机磷农药或神经毒剂中毒的解毒治疗，与胆碱酯酶复活剂（如解磷定）联用。

4. 未来研究方向与挑战：
尽管前景广阔，樟柳碱的临床转化仍面临诸多挑战。
- 作用机制的深入阐明： 需要利用现代分子生物学技术（如基因敲除、光遗传学、化学蛋白质组学）进一步明确樟柳碱在体内精确的分子靶点，特别是其在不同M受体亚型上的选择性及其下游信号网络的调控机制。
- 结构优化与衍生物开发： 以樟柳碱为先导化合物，通过药物化学手段进行结构修饰，旨在提高其对特定M受体亚型的选择性（如选择性M1或M5受体拮抗剂），增强疗效，降低副作用。例如，开发具有更高中枢选择性或更长效的衍生物。
- 剂型开发： 开发适合临床应用的剂型，如长效注射剂、缓释口服制剂或鼻腔给药制剂，以提高患者的依从性，并优化药物在体内的时空分布。
- 系统性的临床前与临床研究： 需要进行规范的GLP（良好实验室规范）毒理学研究，包括长期毒性、生殖毒性和致癌性研究。在此基础上，开展设计严谨的I、II、III期临床试验，以确证其在目标适应症（如急性缺血性脑卒中）中的有效性和安全性。
- 生物利用度与代谢研究： 需要开展更深入的药代动力学研究，明确其在人体内的吸收、分布、代谢和排泄全过程，特别是活性代谢产物的鉴定，以及食物、合并用药对药代动力学的影响。

结语

樟柳碱，这一源自青藏高原珍稀植物的托烷类生物碱，凭借其独特的化学结构和多方面的药理活性，尤其是显著的神经保护作用，已成为天然产物药物研发领域一颗引人注目的新星。从早期的抗胆碱能作用认知，到近年来对其抗脑缺血、抗神经退行性疾病机制的深入揭示，樟柳碱的研究历程充分体现了现代药理学从单一靶点向网络调控模式的转变。其良好的成药性参数，特别是高血脑屏障透过性和低心脏毒性风险，为其临床转化提供了重要保障。

尽管从实验室到临床的转化之路依然漫长且充满挑战，但樟柳碱无疑为治疗缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等重大神经系统疾病提供了极具潜力的候选药物分子。未来的研究应聚焦于其作用机制的精细化解析、基于结构的药物优化以及严谨的临床评价。我们有理由相信，随着研究的不断深入，樟柳碱及其衍生物有望在未来为全球数以亿计的神经系统疾病患者带来新的治疗希望，续写天然产物在人类健康事业中的辉煌篇章。