黄卡瓦胡椒素C

产品名称: 黄卡瓦胡椒素 C
英文名: Flavokawain C
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 37308-75-1
产品编码:BP3147
分子式: C₁₇H₁₆O₅
分子量: 300.31
来源:
物理性状:
化合物类型: Chalcones

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

黄卡瓦胡椒素C的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中查尔酮类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。黄卡瓦胡椒素C（Flavokawain C, FKC），CAS号37308-75-1，是从传统药用植物卡瓦胡椒（Piper methysticum G. Forst.）中分离得到的一种代表性查尔酮。卡瓦胡椒根茎在南太平洋群岛被长期用于制备具有镇静、抗焦虑作用的传统饮品，其活性成分卡瓦内酯类物质的研究已较为深入。然而，作为共存的酚类成分，黄卡瓦胡椒素C等查尔酮的生物潜能近年来才逐渐被揭示。研究表明，FKC对包括结肠癌HCT 116细胞在内的多种人类癌细胞系展现出显著的细胞毒性（IC50 = 12.75 μM），提示其强大的抗肿瘤潜力。更引人注目的是，其药理活性谱远不止于此，在镇痛领域显示出与多种关键靶点（如TRPV1、CNR1、OPRD1、PTGS1/2等）相互作用的潜力，可能涉及多通路协同机制。本文旨在系统综述黄卡瓦胡椒素C的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

黄卡瓦胡椒素C的化学名为(2E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮，分子式为C17H16O5，分子量为300.31 g/mol。其核心结构为查尔酮母核，即一个α,β-不饱和酮结构（苯乙烯酮），这是其发生迈克尔加成反应、与生物大分子中亲核基团（如巯基）相互作用的关键药效团。

具体而言，其A环为2-羟基-4,6-二甲氧基苯基，B环为4-羟基苯基。A环上的邻位羟基与羰基可形成分子内氢键，稳定了分子的整体构象，并可能影响其电子分布和反应活性。B环对位的酚羟基则提供了额外的氢键供体位点，增强了其与靶蛋白相互作用的可能性。

从成药性相关理化参数分析，其计算脂水分配系数（LogP）为3.18，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为75.99 Ų，相对较低，这通常有利于细胞渗透。然而，其水溶性较差（约0.087 mg/mL），这可能在制剂开发和体内吸收方面带来挑战。分子量适中，符合类药五规则的基本要求。综合来看，FKC具备作为先导化合物的基本理化特征，但其溶解性是需要优化的重要性质。

植物来源与提取方法

黄卡瓦胡椒素C主要来源于胡椒科胡椒属植物卡瓦胡椒的根茎及根部。卡瓦胡椒是一种多年生灌木，原产于南太平洋诸岛。其药用部位富含两大类活性成分：一是脂溶性的卡瓦内酯（kavalactones），如醉椒素等，是传统上认为的镇静活性物质；二是包括黄卡瓦胡椒素A、B、C在内的查尔酮类化合物。

提取FKC通常采用有机溶剂萃取法结合色谱分离技术。经典流程如下：
1. 原料预处理：将干燥的卡瓦胡椒根茎粉碎，以增加提取表面积。
2. 溶剂提取：常用甲醇、乙醇或丙酮等极性有机溶剂进行浸提或回流提取。由于查尔酮具有一定极性，醇类溶剂能有效萃取出FKC及其类似物。
3. 浓缩与粗分：回收溶剂得到粗提物，随后可利用石油醚、乙酸乙酯等溶剂进行梯度萃取，初步富集酚类成分。FKC主要分布于乙酸乙酯部位。
4. 分离纯化：乙酸乙酯部位进一步通过硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱及高效液相色谱（HPLC）等方法进行分离纯化。常采用正己烷-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，根据其紫外吸收特征（查尔酮在300-400 nm有强吸收）进行监测，最终获得高纯度的黄卡瓦胡椒素C。

现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）也被应用于高效分离此类天然产物。提取率受植物品种、产地、采收季节及提取工艺影响较大。

药理活性研究

黄卡瓦胡椒素C展现出多样化的药理活性，其中抗肿瘤和镇痛作用是研究焦点。

1. 抗肿瘤活性：FKC对多种人类癌细胞系具有广谱的细胞毒性。除了对HCT 116结肠癌细胞（IC50 = 12.75 μM）的显著抑制外，研究报道其对乳腺癌（MDA-MB-231）、前列腺癌（PC-3、LNCaP）、膀胱癌、肝癌等多种癌细胞也表现出生长抑制和诱导凋亡的作用。其作用强度通常优于其类似物黄卡瓦胡椒素A和B。体内研究初步证实，在异种移植瘤模型中，FKC能有效抑制肿瘤生长，且与某些化疗药物（如顺铂）具有协同效应。

2. 镇痛活性：虽然直接针对FKC镇痛作用的体内外研究报道相对少于其抗肿瘤研究，但基于其结构类似物的活性以及其与多个镇痛相关靶点的预测结合能力，其镇痛潜力值得深入挖掘。卡瓦胡椒传统上即用于缓解疼痛和肌肉紧张。查尔酮类化合物普遍具有抗炎特性，而炎症是疼痛的重要诱因。因此，FKC可能通过抗炎和直接作用于疼痛感知通路发挥镇痛效果。

3. 其他活性：研究还提示FKC可能具有抗炎、抗氧化、抗焦虑和神经保护等活性。其抗氧化活性源于其酚羟基结构，能有效清除自由基。这些多方面的活性共同构成了其潜在的治疗价值基础。

作用机制与分子靶点

黄卡瓦胡椒素C的药理作用，尤其是抗肿瘤和镇痛活性，涉及对多个分子靶点和信号通路的调控。

1. 抗肿瘤作用机制：
* 诱导细胞周期阻滞：FKC能将癌细胞阻滞在G2/M期，其机制与下调细胞周期蛋白（如Cyclin B1、CDK1）和上调周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p21）有关。
* 诱导细胞凋亡：这是其抗肿瘤的核心机制之一。FKC能通过线粒体途径（内源性途径）诱导凋亡，表现为线粒体膜电位下降、细胞色素C释放、caspase-9和caspase-3的激活。同时，它也能调节Bcl-2家族蛋白（如下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，上调促凋亡蛋白Bax）。
* 抑制转移与侵袭：FKC能下调基质金属蛋白酶（MMP-2, MMP-9）的表达，并上调组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1, TIMP-2），从而抑制癌细胞的迁移和侵袭能力。
* 调节关键信号通路：FKC被证实可抑制NF-κB信号通路，减少其核转位，从而下调一系列与增殖、存活、炎症和转移相关的基因。此外，它对PI3K/Akt、MAPK（如ERK, JNK, p38）等生存和应激信号通路也有调节作用。
* 诱导自噬与内质网应激：部分研究显示，FKC能触发保护性自噬和内质网应激反应，这些过程与细胞命运决定密切相关。

2. 镇痛相关靶点与潜在机制：
FKC的镇痛潜力与其可能作用于以下多个疼痛调控靶点密切相关：
* 瞬时受体电位通道：TRPV1（辣椒素受体）和TRPA1（芥子油受体）是重要的疼痛感受器，参与热痛、炎性痛的信号传导。查尔酮结构可能通过调节这些离子通道的活性来干预痛觉信号传入。
* 内源性大麻素系统与阿片系统：大麻素受体CB1（CNR1）和阿片受体（OPRM1, OPRD1, OPRK1）是中枢和外周镇痛的核心靶点。FKC可能作为调节剂影响这些G蛋白偶联受体的功能。
* 环氧合酶：PTGS1（COX-1）和PTGS2（COX-2）是前列腺素合成的关键酶，是非甾体抗炎药的作用靶点。FKC可能通过抑制COX活性，减少致痛物质前列腺素的产生，发挥抗炎镇痛作用。
* 单胺类神经递质系统：多巴胺D2受体（DRD2）和血清素转运体（SLC6A4）参与疼痛的情绪调节和下行抑制通路。对这些靶点的作用可能贡献于FKC潜在的缓解疼痛伴随的焦虑和抑郁样状态。

FKC可能通过多靶点、多通路协同作用，产生综合镇痛效果，且可能减少单一强效阿片类药物带来的成瘾和呼吸抑制风险。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数和现有研究，对黄卡瓦胡椒素C的成药性初步评价如下：

• 吸收与分布：适中的LogP值（3.18）和较低的TPSA有利于其口服吸收和细胞渗透。但其较低的水溶性（0.087 mg/mL）可能限制其在胃肠道的溶出速率，从而影响生物利用度。制剂策略如制成纳米晶体、固体分散体或环糊精包合物是可行的改善方案。其“血脑屏障透过性：低”的特性，对于主要针对外周靶点的镇痛作用（如抑制外周TRPV1、COX）可能是有利的，可减少中枢神经系统副作用；但对于需要作用于中枢靶点（如阿片受体、CB1受体）的效应，则可能构成挑战。
• 代谢与排泄：作为查尔酮，FKC在体内可能经历广泛的代谢，包括还原、葡萄糖醛酸化和硫酸化结合等II相代谢反应。其A环和B环的酚羟基是结合反应的主要位点。深入的体外肝微粒体代谢研究和体内药代动力学研究尚待系统开展。
• 安全性初步评估：hERG通道抑制性为“否”，是一个积极信号，提示其潜在的心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.6（通常认为>1.5为阳性），初步提示其致突变风险较低，但需要更完整的遗传毒性测试来确认。查尔酮的α,β-不饱和酮结构具有与谷胱甘肽（GSH）共轭的潜力，高剂量下可能耗竭细胞内GSH，引发氧化应激，这是其潜在的毒性机制之一，需要在安全性评价中重点关注。
• 药代动力学缺口：目前关于FKC的系统性药代动力学研究（如绝对生物利用度、半衰期、组织分布、主要代谢产物鉴定等）数据仍然匮乏，这是推进其向临床前和临床研究转化的关键瓶颈。

临床应用前景与展望

黄卡瓦胡椒素C作为一种多靶点、多活性的天然先导化合物，具有广阔的开发前景，但也面临诸多挑战。

前景：
1. 抗肿瘤药物开发：FKC可作为一种新型抗肿瘤候选药物，尤其适用于结直肠癌等实体瘤。其多机制作用的特点可能有助于克服肿瘤耐药性。可探索其与现有化疗药物的联合用药方案，以增强疗效、降低毒副作用。
2. 新型镇痛剂开发：针对其多靶点镇痛潜力，FKC有望被开发用于治疗慢性炎性痛、神经病理性痛等难治性疼痛。其非阿片类、可能兼具抗炎和调节情绪作用的特性，符合当前寻找替代阿片类镇痛药的需求。
3. 化学预防剂：凭借其抗氧化、抗炎特性，低剂量的FKC或富含FKC的卡瓦胡椒提取物可能作为化学预防剂，用于预防与氧化应激和慢性炎症相关的疾病，如某些癌症的初期预防。
4. 结构优化与衍生物开发：以其为母核进行结构修饰，优化其水溶性、代谢稳定性、靶点选择性和效力，是药物化学研究的重要方向。例如，通过引入特定基团提高其对某一特定镇痛靶点（如TRPV1拮抗剂）的选择性。

挑战与展望：
1. 系统药效学与药代动力学研究：亟需在更完善的动物疾病模型（尤其是疼痛模型）中验证其疗效，并完成系统的ADME/T研究，明确其体内命运。
2. 安全性全面评价：需要开展规范的临床前毒理学研究，包括急毒、长毒、生殖毒性等，特别是评估其长期用药对肝脏等器官的安全性。卡瓦胡椒传统使用与肝毒性风险的关联性报告，要求对FKC的肝毒性进行审慎评估。
3. 作用机制深度解析：尤其是镇痛方面，需要确证其与TRPV1、阿片受体等靶点的直接相互作用、作用模式（激动/拮抗）及效力。
4. 资源与可持续供应：从植物中直接提取产量有限，需要发展高效的化学合成或生物合成路线，以满足未来研究和开发的需求。

结语

黄卡瓦胡椒素C是从传统药用植物卡瓦胡椒中发掘出的一个极具研究价值的天然查尔酮化合物。它不仅对多种癌症细胞表现出明确的细胞毒性和多途径的抗肿瘤机制，更因其与TRPV1、内源性大麻素系统、阿片系统、环氧合酶等多个疼痛关键靶点的潜在关联，而展现出开发成为新型多靶点镇痛剂的巨大潜力。其适中的类药性理化参数为其进一步优化奠定了基础。然而，从先导化合物到候选药物乃至临床药物，仍有漫长的道路要走。当前研究的重点应集中于深入阐明其尤其镇痛相关的分子作用机制、完成系统性的临床前药代动力学和安全性评价，并通过合理的药物设计策略克服其水溶性差等缺陷。随着研究的不断深入，黄卡瓦胡椒素C有望为肿瘤和疼痛治疗领域提供一个新的、具有天然产物特色的候选分子，同时也为基于传统医学知识的现代药物研发提供一个成功范例。