产品名称: 黄卡瓦胡椒素A
英文名: Flavokawain A
中文别名:
英文别名: 64680-84-8
Cas 号: 37951-13-6

产品编码:BP3145
分子式: C₁₈H₁₈O₅
分子量: 314.337
来源:
物理性状:
化合物类型: Chalcones

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

黄卡瓦胡椒素A的HPLC图谱

黄卡瓦胡椒素A的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

黄卡瓦胡椒素A：从天然查尔酮到多靶点抗肿瘤与神经活性分子的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，查尔酮类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。黄卡瓦胡椒素A（Flavokawain A，简称FKA）作为一种典型的天然查尔酮，最初从南太平洋岛屿传统药用植物卡瓦胡椒（Piper methysticum Forst. f.）中分离鉴定，近年来因其显著的抗癌活性及潜在的神经精神调节作用而成为天然产物药理学领域的研究热点。

卡瓦胡椒在太平洋岛屿文化中已有数百年使用历史，传统上用于制备仪式性饮品，具有镇静、抗焦虑和放松肌肉的功效。20世纪末至21世纪初，科学家们从卡瓦胡椒根茎中分离出一系列活性成分，其中黄卡瓦胡椒素A、黄卡瓦胡椒素B（Flavokawain B）和黄卡瓦胡椒素C（Flavokawain C）是主要的查尔酮类成分。值得注意的是，FKA不仅保留了卡瓦胡椒传统的抗焦虑活性，还展现出广谱的抗肿瘤作用，这种双重药理活性使其成为开发新型治疗药物的理想先导化合物。

近年来，随着对FKA研究的不断深入，其在膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中的抑制作用已被多项研究证实。更重要的是，FKA的作用机制涉及多条信号通路，包括诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、调控细胞周期以及抗炎等，展现出多靶点、多途径的作用特点。与此同时，FKA对单胺氧化酶A（MAOA）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）等神经递质系统相关靶点的调控作用，为其抗焦虑活性的分子机制提供了新的解释。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对黄卡瓦胡椒素A的研究进展进行系统综述。

化学结构与理化性质

化学结构特征

黄卡瓦胡椒素A的化学名为(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮，属于典型的查尔酮类化合物。查尔酮的基本骨架由两个芳香环通过α,β-不饱和羰基系统连接而成，这种结构赋予了该类化合物独特的化学活性和生物活性。FKA的分子式为C₁₈H₁₈O₅，分子量为314.3370 g/mol，CAS登记号为37951-13-6。

从结构细节来看，FKA的A环（2-羟基-4,6-二甲氧基苯基）含有三个取代基：一个羟基位于C-2位，两个甲氧基分别位于C-4和C-6位；B环（4-甲氧基苯基）则在对位含有一个甲氧基。这种特定的取代模式使其与其他卡瓦胡椒查尔酮（如黄卡瓦胡椒素B和C）在生物活性上存在显著差异。值得注意的是，FKA分子中的α,β-不饱和羰基系统（即查尔酮的特征结构）是迈克尔加成反应的受体位点，能够与生物大分子中的亲核基团（如半胱氨酸残基的巯基）发生共价结合，这可能是其发挥多种药理活性的结构基础。

理化性质参数

从药物化学角度分析，FKA的理化性质参数对其成药性具有重要影响。根据计算化学分析，FKA的脂水分配系数（LogP）为3.5627，表明该化合物具有中等程度的亲脂性，这有利于其跨膜转运和与脂溶性靶点的相互作用。拓扑极性表面积（TPSA）为64.9900 Ų，符合口服药物的一般要求（通常TPSA<140 Ų），提示其具有良好的肠道吸收潜力。

水溶性是影响药物生物利用度的关键因素之一。FKA的水溶性值为0.0491 mg/mL，属于低水溶性化合物，这在一定程度上限制了其口服给药的生物利用度。然而，中等程度的亲脂性使其能够较好地透过生物膜，包括血脑屏障（BBB）。成药性参数显示FKA具有高血脑屏障透过性，这一特性对于其在中枢神经系统疾病（如焦虑症）中的应用具有重要意义，但也可能增加中枢神经系统相关副作用的风险。

在安全性预测方面，hERG抑制评估结果为阴性，提示FKA引起心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.6，表明其遗传毒性风险相对较低，但仍需进一步的毒理学研究验证。综合来看，FKA具备一定的成药性基础，但水溶性差和潜在的代谢不稳定性可能是其临床转化过程中需要解决的关键问题。

植物来源与提取方法

植物来源

黄卡瓦胡椒素A主要来源于胡椒科（Piperaceae）卡瓦胡椒属植物卡瓦胡椒（Piper methysticum Forst. f.）。卡瓦胡椒是一种多年生灌木，原产于西太平洋岛屿，包括斐济、瓦努阿图、萨摩亚、汤加等国家和地区。该植物在传统医学中被广泛使用，其根茎经干燥、研磨后制成饮品，用于缓解焦虑、改善睡眠、放松肌肉以及社交仪式等。

值得注意的是，卡瓦胡椒中查尔酮类成分的含量和组成受多种因素影响，包括植物品种、生长环境、采收时间以及加工方法等。研究表明，不同地理来源的卡瓦胡椒品种中FKA的含量差异显著，某些高品种（noble varieties）中FKA含量相对较高，而药用品种（medicinal varieties）则可能含有更高比例的其他查尔酮类成分。此外，卡瓦胡椒的根茎是FKA的主要积累部位，而地上部分（茎和叶）中含量较低。

提取方法

FKA的提取通常采用有机溶剂萃取法，常用的溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。传统提取工艺中，将干燥的卡瓦胡椒根茎粉末用95%乙醇在室温或加热条件下浸泡提取，提取液经浓缩后得到总浸膏，再通过液-液萃取（如石油醚、氯仿、乙酸乙酯等不同极性溶剂分级萃取）富集查尔酮类成分。

现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取等也被应用于FKA的提取。超声辅助提取利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，提高溶剂渗透性，可在较短时间内获得较高的提取率。超临界CO₂萃取则具有绿色环保、选择性好等优点，特别适合提取热敏性成分。

分离纯化

从卡瓦胡椒总提取物中分离纯化FKA通常需要结合多种色谱技术。硅胶柱层析是最常用的初步分离方法，采用正己烷-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。进一步纯化可采用制备型高效液相色谱（Prep-HPLC），使用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，可获得纯度超过98%的FKA单体。

近年来，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，在FKA的分离中展现出独特优势。该方法无需固体固定相，避免了样品在固定相上的不可逆吸附，具有回收率高、分离效率好的特点。此外，分子印迹技术也被探索用于FKA的选择性富集和分离。

药理活性研究

抗肿瘤活性

FKA的抗肿瘤活性是其最受关注的药理作用之一。多项体外和体内研究证实，FKA对多种人类癌细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。

膀胱癌

FKA在膀胱癌研究中的成果最为突出。研究表明，FKA能够以剂量和时间依赖方式抑制膀胱癌细胞（如T24、UMUC3、5637等）的增殖，IC₅₀值通常在5-20 μM范围内。更为重要的是，FKA对正常膀胱上皮细胞（如SV-HUC-1）的毒性相对较低，表现出一定的选择性。在异种移植小鼠模型中，腹腔注射FKA（20-40 mg/kg）能够显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显的全身毒性反应。

前列腺癌

FKA对前列腺癌细胞（如PC-3、DU145、LNCaP）同样表现出抑制作用。研究发现，FKA能够诱导前列腺癌细胞周期阻滞于G₂/M期，并通过上调p21和p27等细胞周期抑制蛋白的表达来抑制细胞增殖。此外，FKA还可抑制雄激素受体（AR）信号通路，对去势抵抗性前列腺癌具有潜在治疗价值。

其他癌症类型

除泌尿系统肿瘤外，FKA在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌和骨肉瘤等多种恶性肿瘤中也显示出抗肿瘤活性。值得注意的是，FKA对多药耐药（MDR）癌细胞株同样有效，提示其可能通过不同于传统化疗药物的机制发挥作用，这为克服临床耐药问题提供了新的思路。

抗焦虑活性

卡瓦胡椒的传统用途之一是缓解焦虑，而FKA作为其主要活性成分之一，其抗焦虑作用已得到实验验证。动物行为学实验（如高架十字迷宫实验、明暗箱实验、社交互动实验等）表明，FKA能够显著减少小鼠的焦虑样行为，其效果与临床常用的苯二氮䓬类药物（如地西泮）相当，但未观察到明显的镇静和肌肉松弛副作用。

抗炎与抗氧化活性

FKA还表现出显著的抗炎和抗氧化活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，FKA能够抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生，并降低一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的释放。其抗炎机制与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路有关。此外，FKA的酚羟基结构赋予其一定的自由基清除能力，能够减轻氧化应激损伤。

其他药理活性

初步研究表明，FKA还具有抗菌、抗病毒、抗血管生成和神经保护等活性。例如，FKA对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌等病原微生物具有抑制作用；在缺血再灌注损伤模型中，FKA能够减少神经元死亡，发挥神经保护作用。这些发现进一步拓展了FKA的药理应用前景。

作用机制与分子靶点

诱导细胞凋亡的分子机制

FKA诱导肿瘤细胞凋亡的机制涉及多条信号通路，其中线粒体途径（内源性凋亡途径）是核心机制之一。

Bax/Bcl-2调控与线粒体功能障碍

研究表明，FKA能够上调促凋亡蛋白Bax的表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达，导致Bax/Bcl-2比值升高。这一变化促使Bax从细胞质转位至线粒体外膜，形成寡聚体孔道，引起线粒体膜电位（ΔΨm）下降和细胞色素c释放。释放至胞质的细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）结合，形成凋亡体，进而激活caspase-9和下游的caspase-3/7，最终导致细胞凋亡。这一机制在膀胱癌细胞中已被充分验证，FKA通过介入Bax蛋白依赖和线粒体依赖的凋亡通路，诱导膀胱癌细胞凋亡，并在小鼠肿瘤模型中抑制肿瘤生长。

死亡受体途径

除线粒体途径外，FKA也可激活死亡受体途径（外源性凋亡途径）。研究发现，FKA能够上调死亡受体Fas和TRAIL受体DR4/DR5的表达，促进caspase-8的活化，进而通过Bid蛋白的剪切将凋亡信号传递至线粒体，放大凋亡效应。

细胞周期调控

FKA对细胞周期的调控作用因细胞类型而异。在前列腺癌和乳腺癌细胞中，FKA主要通过诱导G₂/M期阻滞发挥作用，其机制涉及下调cyclin B1、CDK1和上调p21、p27等细胞周期抑制蛋白。而在某些结直肠癌细胞中，FKA则主要引起G₀/G₁期阻滞。这种差异可能与不同细胞类型的遗传背景和信号通路状态有关。

信号通路调控

NF-κB通路

FKA能够抑制NF-κB的活化，这一作用与其抗炎和抗肿瘤活性密切相关。FKA通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而下调NF-κB靶基因（如Bcl-2、cyclin D1、MMP-9、VEGF等）的表达。NF-κB通路的抑制不仅直接诱导凋亡，还能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路在细胞存活、增殖和代谢中发挥关键作用。FKA能够抑制Akt的磷酸化，降低mTOR的活性，从而促进自噬和凋亡。值得注意的是，FKA对Akt的抑制作用可能与其上调磷酸酶PTEN的表达有关。

MAPK通路

FKA对MAPK通路的影响较为复杂，不同研究结果存在差异。在多数肿瘤细胞中，FKA能够激活p38 MAPK和JNK，同时抑制ERK的磷酸化，这种差异调控可能与其诱导凋亡的作用相关。

抗焦虑作用的分子靶点

FKA的抗焦虑活性涉及多个神经递质系统的调控。成药性参数分析显示，FKA具有高血脑屏障透过性，这为其在中枢神经系统发挥作用提供了条件。

单胺氧化酶A（MAOA）

MAOA是降解单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）的关键酶。研究表明，FKA能够抑制MAOA的活性，从而增加突触间隙中单胺类神经递质的浓度，发挥抗焦虑和抗抑郁作用。这一机制与临床常用的MAO抑制剂类药物相似。

5-羟色胺系统

FKA对5-羟色胺系统具有多靶点调控作用。首先，FKA能够抑制5-羟色胺转运体（SLC6A4）的活性，减少5-羟色胺的再摄取，增加其在突触间隙的浓度。其次，FKA对5-羟色胺受体2A（HTR2A）和5-羟色胺受体1A（HTR1A）具有调节作用，其中对HTR1A的激动作用可能与其抗焦虑效应直接相关。

多巴胺系统

FKA对多巴胺受体D2（DRD2）具有一定的亲和力，这可能与其调节情绪和认知功能有关。然而，与典型的抗精神病药物不同，FKA对DRD2的作用较弱，这可能是其较少引起锥体外系副作用的原因。

GABA能系统

GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。FKA能够与GABA_A受体的多个亚基（包括GABRA1、GABRB2、GABRG2）相互作用，增强GABA的抑制作用。这一机制与苯二氮䓬类药物相似，但FKA的结合位点可能有所不同，从而避免了典型的镇静和耐受性副作用。

神经营养因子与转录因子

FKA能够上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，并激活转录因子CREB的磷酸化。BDNF-CREB信号通路在神经可塑性、神经元存活和抗抑郁/抗焦虑效应中发挥关键作用，这可能是FKA长期抗焦虑作用的分子基础。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于前述理化性质参数，FKA的成药性特征可总结如下：分子量适中（314.34 Da），符合Lipinski五规则（分子量<500）；LogP为3.56，在理想范围内（1-5）；TPSA为65.0 Ų，表明具有良好的口服吸收潜力；水溶性较低（0.049 mg/mL），是限制其生物利用度的主要因素；血脑屏障透过性高，有利于中枢神经系统靶点作用；hERG抑制风险低，心脏安全性较好；Ames试验结果提示遗传毒性风险较低。

药代动力学特征

吸收

由于水溶性差，FKA的口服生物利用度可能较低。研究表明，FKA在大鼠体内的口服生物利用度约为10-20%，主要受限于溶解度和首过代谢。采用纳米制剂、脂质体、环糊精包合物等新型给药系统可显著提高其口服吸收。

分布

FKA具有较高的血浆蛋白结合率（>90%），主要与白蛋白结合。其表观分布容积较大（>1 L/kg），提示组织分布广泛。高血脑屏障透过性使其能够在中枢神经系统中达到有效浓度，这对于其抗焦虑活性的发挥至关重要。

代谢

FKA主要在肝脏经细胞色素P450酶系（CYP450）代谢，主要代谢途径包括O-去甲基化、羟基化和葡萄糖醛酸结合反应。CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4是参与FKA代谢的主要亚型。值得注意的是，FKA对CYP450酶具有一定的抑制作用，可能与其他药物发生代谢性相互作用。

排泄

FKA及其代谢产物主要通过胆汁和粪便排泄，少量经尿液排出。其消除半衰期约为4-8小时，需要每日多次给药以维持有效血药浓度。

制剂策略

为克服FKA水溶性差和生物利用度低的问题，多种制剂策略已被探索。脂质体包裹可提高FKA的溶解度和稳定性，并实现肿瘤靶向递送。聚合物纳米粒（如PLGA纳米粒）能够控制药物释放，延长作用时间。此外，磷脂复合物和自微乳化给药系统（SMEDDS）也显示出改善FKA口服吸收的潜力。

临床应用前景与展望

抗肿瘤应用前景

FKA在多种肿瘤模型中表现出的抗肿瘤活性，尤其是对膀胱癌的显著抑制作用，为其临床转化奠定了基础。与传统化疗药物相比，FKA具有以下优势：多靶点作用机制降低了耐药风险；对正常细胞毒性较低，治疗窗口较宽；能够增强常规化疗药物的敏感性，具有联合用药潜力。

然而，FKA的临床开发仍面临诸多挑战。首先，其水溶性差和口服生物利用度低的问题需要通过制剂技术解决。其次，FKA的体内代谢特征和潜在毒性需要系统的临床前毒理学评价。此外，FKA在人体中的药代动力学参数和最佳给药方案尚待确定。

抗焦虑应用前景

FKA作为天然抗焦虑候选化合物，具有独特的优势：其抗焦虑作用与传统苯二氮䓬类药物相当，但镇静、肌肉松弛和耐受性等副作用较少；多靶点作用机制（MAOA、SLC6A4、HTR2A、GABRA1等）使其可能对多种焦虑亚型有效；来源于传统药用植物，患者接受度较高。

值得注意的是，卡瓦胡椒提取物在西方国家曾因肝毒性报道而被限制使用，但后续研究表明，肝毒性主要与某些特定品种或提取工艺有关，而非卡瓦胡椒本身。FKA作为单一化合物，其肝毒性风险可能低于粗提物，但仍需进行系统的肝脏安全性评价。

未来研究方向

1. 结构优化：基于FKA的查尔酮骨架，通过合理药物设计合成一系列衍生物，以提高水溶性、代谢稳定性和靶向选择性。例如，引入极性基团（如磷酸基、氨基酸）可改善水溶性；将α,β-不饱和羰基修饰为迈克尔加成受体可调节其反应活性。

2. 靶点确认：利用化学生物学方法（如亲和色谱、细胞热转变分析CETSA、药物亲和力反应靶标稳定性DARTS等）系统鉴定FKA的直接作用靶点，为机制研究和药物设计提供精确指导。

3. 联合用药：探索FKA与常规化疗药物（如顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶等）或靶向药物（如索拉非尼、伊马替尼等）的协同效应，优化联合用药方案。

4. 新型制剂开发：开发靶向递送系统（如肿瘤微环境响应性纳米粒、脑靶向脂质体等），提高FKA的治疗效果并降低全身毒性。

5. 临床转化研究：在完成系统的临床前药效学、药代动力学和毒理学评价后，推进FKA的临床试验，首先探索其在局部晚期或转移性膀胱癌患者中的安全性和初步疗效。

结语

黄卡瓦胡椒素A作为卡瓦胡椒中的代表性查尔酮类化合物，以其独特的化学结构和多靶点药理活性，在天然产物药物研发领域展现出重要价值。从抗肿瘤到抗焦虑，从诱导细胞凋亡到调控神经递质系统，FKA的作用机制涉及多条信号通路和多个分子靶点，体现了天然产物“多靶点、多途径”的作用特点。

在抗肿瘤方面，FKA通过Bax依赖和线粒体依赖的凋亡通路诱导膀胱癌细胞凋亡，并在动物模型中有效抑制肿瘤生长，为泌尿系统肿瘤的治疗提供了新的候选分子。在抗焦虑方面，FKA对MAOA、SLC6A4、HTR2A、GABRA1等多个靶点的调控作用，揭示了其区别于传统抗焦虑药物的独特机制，为开发新型抗焦虑药物提供了结构模板。

尽管FKA在成药性方面存在水溶性差、口服生物利用度低等不足，但通过结构修饰、制剂优化和联合用药等策略，这些问题有望得到解决。随着对FKA药理机制的深入理解和药物化学研究的不断推进，这一天然查尔酮化合物有望从实验室走向临床，为肿瘤和焦虑症患者带来新的治疗选择。

从更广阔的视角来看，FKA的研究历程也为我们提供了重要启示：传统药用植物是发现先导化合物的宝贵资源，而现代药理学和药物化学技术则是将这些天然产物转化为临床药物的关键工具。在“回归自然”和“绿色药物”理念日益受到重视的今天，以FKA为代表的天然查尔酮类化合物必将在新药研发领域发挥更加重要的作用。