褪黑素

产品名称：褪黑素
Product name: Melatonin
Synonym name: 
Catalogue No.: SBP03308
Cas No.: 73-31-4
Formula: C₁₃H₁₆N₂O₂
Mol Weight: 232.283
Botanical Source: 
Physical Description: Powder
Type of Compound: Alkaloids

Purity: 95%~99%
Analysis Method: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
Identification Method: Mass, NMR
Packing: Brown vial or HDPE plastic bottle
The product could be supplied from milligrams to grams. Inquire for bulk scale.
We provide solution to improve the water-solubility of compounds, thereby facilitating the variety of activity tests and clinic uses.

For Reference Standard and R&D, Not for Human Use Directly.

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

褪黑素（Melatonin，化学名：N-乙酰基-5-甲氧基色胺，CAS号：73-31-4）是一种在生物界中广泛存在的内源性吲哚胺类激素。自1958年由皮肤科医生Aaron Lerner从牛松果体中首次分离并命名以来，褪黑素的研究已跨越半个多世纪。最初，褪黑素因其能使两栖动物皮肤色素变浅（melanin聚集）而得名，但随后的研究迅速揭示了其在调控昼夜节律与睡眠-觉醒周期中的核心作用。作为松果体在夜间黑暗环境下分泌的主要激素，褪黑素被誉为“黑暗的荷尔蒙”，是生物体感知外界光周期、同步内源性生物钟的关键信使。

然而，褪黑素的生物学功能远不止于调节睡眠。随着研究的深入，其强大的抗氧化、抗炎、免疫调节、抗肿瘤及神经保护等多效性作用被逐一揭示。褪黑素及其代谢产物构成了一套独特的级联抗氧化系统，能够直接清除多种活性氧（ROS）和活性氮（RNS），并同时诱导内源性抗氧化酶的表达。此外，褪黑素通过作用于其膜受体（MT1和MT2）以及核受体（RORα/RZR家族），调控下游多条信号通路，参与细胞增殖、凋亡、分化及代谢等关键生命过程。近年来，褪黑素在肿瘤治疗、代谢性疾病、神经退行性疾病以及生殖健康等领域的潜在应用价值日益受到关注。特别是在肝细胞癌（HCC）的研究中，褪黑素被鉴定为一种新型的选择性激活转录因子6（ATF-6）抑制剂，可通过下调环氧合酶-2（COX-2）诱导肝癌细胞凋亡，为肝癌治疗提供了新的思路。同时，在生殖医学领域，褪黑素能够通过缓解内质网应激（ERS），保护由棕榈酸诱导的颗粒细胞凋亡，提示其在改善代谢相关生殖障碍中的应用潜力。

本文将从天然产物药理学与药物化学的视角，对褪黑素的化学结构、理化性质、来源提取、药理活性、分子机制、成药性特征及临床应用前景进行系统综述，旨在为这一经典分子的现代药理学研究及新药开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

褪黑素的化学名为N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺，分子式为C₁₃H₁₆N₂O₂，分子量为232.28 g/mol。其结构核心为吲哚环，在5位碳上连有一个甲氧基（-OCH₃），侧链为3位碳上的N-乙酰基乙胺基团。这一结构特征使其兼具亲脂性和一定的亲水性，能够自由穿越细胞膜及血脑屏障。

从理化性质分析，褪黑素的脂水分配系数（LogP）为1.84，表明其具有适度的亲脂性，有利于在生物膜中扩散。其拓扑极性表面积（TPSA）为54.12 Ų，远低于口服药物通常的阈值（140 Ų），提示其具有良好的膜通透性。水溶性数据（0.233 mg/mL）显示其在水中的溶解度有限，但在有机溶剂如乙醇、二甲基亚砜（DMSO）中溶解性良好。褪黑素在生理pH条件下呈中性，其pKa值约为9.7（吲哚环上的NH），在体内主要以非离子化形式存在。

值得注意的是，褪黑素具有较高的血脑屏障穿透能力，这是其在中枢神经系统发挥睡眠调节和神经保护作用的结构基础。此外，hERG抑制实验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，提示褪黑素在标准细菌回复突变试验中无致突变性，遗传毒性风险低。这些成药性参数为褪黑素作为药物先导化合物或膳食补充剂的开发提供了有利条件。

植物来源与提取方法

尽管褪黑素最初被定义为动物松果体激素，但后续研究发现其在植物界中同样广泛存在，包括藻类、蕨类、裸子植物和被子植物。植物中的褪黑素不仅作为抗氧化剂保护植物免受环境胁迫，还参与调控植物的昼夜节律、种子萌发、根系发育及果实成熟等生理过程。富含褪黑素的植物来源包括：樱桃（尤其是酸樱桃）、核桃、番茄、草莓、葡萄、大米、玉米、燕麦、橄榄油、红酒及咖啡等。其中，酸樱桃和核桃被认为是褪黑素的优质天然来源，其含量可达数纳克至微克每克鲜重。

植物中褪黑素的提取通常采用溶剂提取法。由于褪黑素在植物组织中含量极低（通常为pg/g至ng/g级别），且易受光照和温度影响，提取过程需在避光、低温条件下进行。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合水溶液。为提高提取效率，可采用超声辅助提取（UAE）或微波辅助提取（MAE）技术。提取液经离心、过滤后，通常需进行固相萃取（SPE）净化以去除色素、脂质及酚类化合物等干扰物。

定量分析主要依赖于高效液相色谱（HPLC）结合紫外检测（UV）或荧光检测（FLD），后者灵敏度更高。对于痕量分析，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）是目前的金标准方法，能够提供高选择性和高灵敏度。此外，酶联免疫吸附测定（ELISA）也常用于快速筛查。值得注意的是，植物中褪黑素的含量受品种、生长环境、采收时间及加工方式等多种因素影响，这为标准化提取和质量控制带来了挑战。

药理活性研究

1. 睡眠调节与昼夜节律调控

褪黑素最经典的药理作用是调节睡眠-觉醒周期。内源性褪黑素的分泌呈现典型的昼夜节律，夜间达到峰值，白天处于低水平。外源性补充褪黑素能够缩短入睡潜伏期，增加总睡眠时间，并改善睡眠质量，尤其适用于昼夜节律紊乱相关的睡眠障碍，如时差综合征、轮班工作睡眠障碍及睡眠时相延迟综合征。其作用主要通过激活下丘脑视交叉上核（SCN）中的MT1和MT2受体实现，MT1受体主要介导褪黑素对SCN神经元放电的抑制效应，而MT2受体则参与昼夜节律的相位调整。

2. 抗氧化与抗炎活性

褪黑素是一种高效的内源性抗氧化剂。与传统的抗氧化剂（如维生素C、维生素E）不同，褪黑素及其代谢产物（如环状3-羟基褪黑素、N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基犬尿氨酸，AFMK）均具有自由基清除能力，形成所谓的“级联抗氧化”效应。褪黑素能够直接清除羟基自由基（•OH）、超氧阴离子（O₂⁻•）、过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）及单线态氧（¹O₂）。此外，褪黑素还能通过激活核因子红系2相关因子2（Nrf2）通路，上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）及过氧化氢酶（CAT）等内源性抗氧化酶的表达。

在抗炎方面，褪黑素能够抑制核因子κB（NF-κB）的活化，从而减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）及白细胞介素-6（IL-6）的产生。同时，褪黑素可抑制COX-2及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，降低前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）的水平。这些抗炎效应在多种炎症性疾病模型中得到了验证，包括急性肺损伤、结肠炎、胰腺炎及神经炎症等。

3. 抗肿瘤活性

褪黑素在多种肿瘤模型中表现出抗增殖、促凋亡及抗转移活性。其抗肿瘤机制涉及多个层面：首先，褪黑素通过抑制肿瘤细胞的DNA合成和细胞周期进程（通常阻滞于G1/G0期）发挥细胞抑制作用；其次，褪黑素能够诱导肿瘤细胞凋亡，其机制包括线粒体途径（上调Bax/Bcl-2比值，释放细胞色素c，激活caspase-3/9）和死亡受体途径（上调Fas/FasL表达）。

特别值得关注的是，褪黑素在肝细胞癌（HCC）中展现出独特的作用机制。研究表明，褪黑素是一种新型的选择性ATF-6抑制剂。ATF-6是内质网应激（ERS）的传感器之一，在ERS时被激活并转位至高尔基体，经剪切后进入细胞核，上调内质网伴侣蛋白及促生存基因的表达。褪黑素通过抑制ATF-6的活化，阻断其下游靶基因COX-2的表达，从而诱导HCC细胞凋亡。这一发现揭示了褪黑素通过干预ERS信号通路发挥抗肿瘤作用的新机制，为HCC的治疗提供了潜在的靶点。

4. 代谢调节与生殖保护

褪黑素在代谢性疾病中的作用日益受到重视。在肥胖、2型糖尿病及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）模型中，褪黑素能够改善胰岛素敏感性、降低血糖和血脂水平，并减轻肝脏脂肪变性。其机制涉及激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路、抑制内质网应激及改善线粒体功能。

在生殖医学领域，褪黑素对颗粒细胞的保护作用尤为突出。颗粒细胞是卵泡中的重要体细胞，其功能状态直接影响卵母细胞的质量和发育。高脂环境（如棕榈酸水平升高）可诱导颗粒细胞内质网应激，导致细胞凋亡，进而影响卵泡发育和排卵。研究发现，褪黑素能够显著减轻棕榈酸诱导的小鼠颗粒细胞凋亡，其机制与抑制内质网应激标志物（如GRP78、CHOP、ATF-4）的表达、恢复内质网钙稳态及减少活性氧产生有关。这一发现提示褪黑素在改善肥胖相关不孕症中具有潜在应用价值。

作用机制与分子靶点

褪黑素的生物学效应主要通过受体介导和非受体介导两种途径实现。

1. 受体介导的信号通路

褪黑素的主要膜受体包括MT1（MTNR1A）和MT2（MTNR1B），两者均为G蛋白偶联受体（GPCR），属于Rho亚家族。MT1和MT2在人体组织中广泛分布，包括大脑（尤其是SCN）、视网膜、心血管系统、免疫细胞、生殖器官及肿瘤组织等。

• MT1受体：主要与Gi蛋白偶联，激活后抑制腺苷酸环化酶（AC），降低细胞内cAMP水平，进而抑制蛋白激酶A（PKA）活性。此外，MT1还可激活磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC），并调节钾离子通道（如Kir3）的活性。
• MT2受体：同样与Gi蛋白偶联，抑制cAMP生成，但MT2在昼夜节律相位调整中起主导作用。MT2还可抑制可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），降低cGMP水平，并调节钙离子内流。

除膜受体外，褪黑素还能与核受体RORα（RAR相关孤儿受体α）和RZRβ结合，直接调控基因转录。RORα在调节昼夜节律、脂质代谢及免疫反应中发挥重要作用。

2. 非受体介导的信号通路

褪黑素的抗氧化活性主要不依赖于受体，而是通过其直接的化学清除能力实现。褪黑素分子中的吲哚环富含电子，能够有效供电子给自由基，形成稳定的吲哚阳离子自由基，后者进一步代谢为AFMK等产物。此外，褪黑素还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应，减少•OH的生成。

在信号通路层面，褪黑素通过抑制NF-κB和ATF-6的活化，下调COX-2、iNOS及促炎细胞因子的表达。同时，褪黑素可激活Nrf2/ARE通路，促进抗氧化酶基因的转录。在能量代谢方面，褪黑素通过激活AMPK，抑制mTOR信号，促进自噬和线粒体生物合成。

3. 与睡眠障碍相关的关键靶点

褪黑素在睡眠调节中的作用涉及多个分子靶点。除MT1和MT2受体外，褪黑素还通过影响生物钟基因（如CLOCK、PER1）的表达来调控昼夜节律。此外，褪黑素与γ-氨基丁酸（GABA）系统存在交互作用，能够增强GABA_A受体（包括GABRA1、GABRA3、GABRD亚基）的功能，发挥镇静催眠效应。褪黑素还可调节细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和AMPK的活性，参与睡眠稳态的维持。

成药性评价与药代动力学

1. 成药性参数分析

基于Lipinski的“五规则”（Rule of Five），褪黑素具有理想的类药性：分子量（232.28 Da）<500，LogP（1.84）<5，氢键供体数（1个吲哚NH）<5，氢键受体数（3个：两个O原子和一个N原子）<10。TPSA为54.12 Ų，表明其具有良好的口服吸收潜力。水溶性（0.233 mg/mL）虽偏低，但仍在可接受范围内。血脑屏障穿透能力高，有利于中枢神经系统靶向。hERG抑制风险低，Ames试验阴性，提示其安全性较好。

2. 药代动力学特征

褪黑素的口服生物利用度较低，约为15%，主要原因是首过效应显著，肝脏代谢迅速。口服后，褪黑素在30-60分钟内达到血浆峰浓度（Cmax），半衰期（t₁/₂）较短，约为30-50分钟。褪黑素在体内主要经肝脏细胞色素P450酶系（主要是CYP1A2，其次为CYP2C19和CYP3A4）代谢，生成6-羟基褪黑素，随后与硫酸或葡萄糖醛酸结合，经尿液排出。此外，褪黑素还可通过非酶促途径代谢为AFMK。

由于半衰期短，普通速释制剂需要每日多次给药或使用缓释制剂以维持有效血药浓度。目前市售的褪黑素产品多为速释片或缓释片，剂量范围从0.5 mg到10 mg不等。值得注意的是，褪黑素的药代动力学存在显著的个体差异，受年龄、肝功能、CYP1A2基因多态性及合并用药（如咖啡因、口服避孕药）的影响。

3. 安全性评价

褪黑素在短期使用（数周至数月）内安全性良好，常见不良反应包括头痛、头晕、嗜睡、胃肠道不适及皮疹，通常轻微且可逆。长期使用的安全性数据尚不充分，但现有证据未发现严重毒性。褪黑素在妊娠期和哺乳期的安全性尚未明确，通常不建议使用。此外，褪黑素可能与抗凝药（如华法林）、免疫抑制剂（如环孢素）及抗惊厥药存在相互作用，需谨慎合用。

临床应用前景与展望

1. 睡眠障碍的治疗

褪黑素已被广泛用于治疗多种睡眠障碍。在美国，褪黑素作为膳食补充剂销售，而在欧洲、澳大利亚及中国等地区，褪黑素被批准为处方药或非处方药用于短期治疗失眠。对于昼夜节律紊乱相关的睡眠障碍，如时差综合征和轮班工作睡眠障碍，褪黑素的效果尤为显著。此外，褪黑素在儿童睡眠障碍（如自闭症谱系障碍相关失眠）中的应用也显示出积极效果。未来，针对特定睡眠障碍亚型的个体化褪黑素治疗方案（包括剂量、剂型及给药时间）将是研究重点。

2. 肿瘤辅助治疗

褪黑素在肿瘤治疗中的潜力正逐步被挖掘。临床前研究显示，褪黑素能够增强化疗药物（如顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素）的抗肿瘤效果，同时减轻其毒性反应（如骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性）。小规模临床试验提示，褪黑素联合化疗可提高晚期实体瘤（如非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌）患者的生存率和生活质量。褪黑素作为ATF-6抑制剂在HCC治疗中的特异性作用，为其作为靶向药物开发提供了新方向。然而，大规模、多中心的随机对照试验仍亟待开展。

3. 神经退行性疾病的干预

鉴于其强大的抗氧化和抗炎活性，褪黑素在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）及亨廷顿病等神经退行性疾病中具有潜在保护作用。褪黑素能够减少β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集、抑制tau蛋白过度磷酸化、保护多巴胺能神经元并改善线粒体功能。临床研究显示，褪黑素可改善AD患者的睡眠障碍和认知功能，但对疾病进展的延缓作用尚需进一步验证。

4. 代谢性疾病与生殖健康

褪黑素在代谢综合征、NAFLD及2型糖尿病中的保护作用已得到广泛认可。其通过激活AMPK、抑制内质网应激及改善线粒体功能，发挥降糖、降脂及抗炎效应。在生殖医学领域，褪黑素作为卵泡液中的天然抗氧化剂，能够改善卵母细胞质量、提高体外受精（IVF）成功率，尤其适用于多囊卵巢综合征（PCOS）及高龄女性。褪黑素对颗粒细胞的保护作用，为治疗肥胖相关不孕症提供了新策略。

5. 未来研究方向

尽管褪黑素的研究已取得丰硕成果，但仍面临诸多挑战。首先，褪黑素的低生物利用度和短半衰期限制了其临床应用，开发新型递送系统（如纳米制剂、脂质体、透皮贴剂）以提高其药代动力学特性是当务之急。其次，褪黑素的多效性作用机制使其靶点特异性不足，开发高选择性的MT1/MT2受体激动剂或拮抗剂（如雷美替胺、阿戈美拉汀）已成为药物化学领域的热点。此外，褪黑素在植物中的生物合成途径及其调控机制尚不完全清楚，利用合成生物学技术实现褪黑素的绿色高效生产具有重要应用价值。

结语

褪黑素，这一从松果体中发现的古老分子，历经六十余年的研究，已从单纯的睡眠激素演变为具有多效性药理活性的多功能天然产物。其独特的化学结构赋予了它卓越的抗氧化能力，而其受体介导的信号网络则使其在睡眠调节、抗炎、抗肿瘤及代谢保护中发挥关键作用。褪黑素作为新型ATF-6抑制剂在肝癌治疗中的发现，以及其在缓解内质网应激保护颗粒细胞中的效应，进一步拓展了其药理学边界。成药性评价显示褪黑素具有良好的类药性和安全性，但其药代动力学缺陷仍需通过制剂创新加以克服。未来，随着对褪黑素作用机制的深入理解及新型衍生物的开发，褪黑素及其类似物有望在睡眠医学、肿瘤治疗、神经保护及生殖健康等领域发挥更大的临床价值。褪黑素的研究历程，正是天然产物从发现到转化应用的经典范例，也预示着这一“暗夜守护者”在精准医学时代将焕发新的生机。