产品名称: 二氢白屈菜红碱
英文名: Dihydrochelerythrine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 6880-91-7
产品编码:BP3123
分子式: C₂₁H₁₉NO₄
分子量: 349.386
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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二氢白屈菜红碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

二氢白屈菜红碱：一种源自博落回的抗白血病候选天然产物

1. 概述

二氢白屈菜红碱（Dihydrochelerythrine， CAS号：6880-91-7）是一种具有显著生物活性的苯并菲啶类生物碱。其分子式为C21H19NO4，分子量为349.3860 g/mol。该化合物主要从罂粟科植物博落回（Macleaya cordata）中分离得到。博落回作为一种传统药用植物，在民间常用于杀虫、消炎，其富含的多种生物碱引起了现代药学研究者的广泛关注。二氢白屈菜红碱作为其中的一员，最初因其抗植物病原真菌的活性而被发现，后续研究逐渐揭示了其在抗寄生虫（如多子小瓜虫）以及更为重要的抗肿瘤领域的潜力。特别是针对白血病细胞（如HL-60细胞）的研究表明，该化合物能通过影响细胞周期、激活线粒体凋亡通路，诱导细胞凋亡与坏死，展现出作为抗白血病药物的潜力。其已知的分子靶点包括BCL2、MYC、JAK2、BCR-ABL和STAT5等，这些靶点与细胞增殖、存活和白血病的发生发展密切相关。本文将从其化学结构、植物来源、药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对这一天然产物进行系统性的专业科普。

2. 化学结构与理化性质

二氢白屈菜红碱属于苯并菲啶类生物碱，其结构特征是一个稠合的多环芳香体系。从SMILES表示式（COc1ccc2c(c1OC)CN(C)c1c-2ccc2cc3c(cc12)OCO3）可以解析出其核心骨架包含苯并菲啶环系，并连接有甲氧基（-OCH3）和亚甲二氧基（-O-CH2-O-）等官能团。这些结构特征对其生物活性和理化性质具有决定性影响。

根据提供的成药性参数，我们可以对其理化性质进行深入分析：
- 分子量（MW）：349.3860 g/mol，小于500，符合小分子药物的常见范围。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：分别为4.4766和4.4760。该值显著大于2，表明该化合物具有高度的亲脂性。这有利于其穿透细胞膜，但也可能导致水溶性差和体内分布偏向脂肪组织。
- 水溶性（water_solubility）：仅为0.0006 mg/mL，证实了其极低的水溶性，这是高LogP值的直接后果，也是其口服给药或静脉注射制剂开发时需要克服的关键难点。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：40.1600 Ų，该值相对较小，通常认为TPSA < 60 Ų的化合物具有较好的膜渗透性，这与它较高的Caco-2通透性（35.9381）和高血脑屏障（BBB）穿透性的预测结果相符。高BBB穿透性意味着它可能对中枢神经系统相关的白血病（如某些类型的急性淋巴细胞白血病）具有潜在治疗价值，但也增加了潜在的神经毒性风险。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：高达93.37%，表明进入血液循环后，绝大部分药物会与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，这会影响其游离药物浓度、分布容积和药效发挥，但也可能延长其半衰期。

结合经典的Lipinski五规则（“类药五原则”）进行评估：①分子量<500（符合）；②LogP < 5（4.4766，符合）；③氢键供体数（从结构推断，N上可能有一个可解离H？但叔胺形式可能无强氢键供体，通常该类化合物氢键供体数较少，预计<5）；④氢键受体数（分子中有4个O和1个N，共5个，符合<10的要求）。因此，二氢白屈菜红碱基本符合Lipinski规则，具备成为口服药物的基本化学空间特征，但其极低的水溶性是主要的开发障碍。

3. 植物来源与传统应用

二氢白屈菜红碱的主要植物来源是博落回（Macleaya cordata (Willd.) R. Br.），又称号筒杆、山火筒，属于罂粟科博落回属植物。博落回广泛分布于我国长江以南、华北及西北部分地区，在日本等地也有分布。在传统中医药和民间应用中，博落回全草或根部常被外用，用于治疗皮肤病、跌打损伤、杀虫（如疥癣）和消炎。其味苦、辛，性寒，有大毒，因此内服需极为谨慎，多作外用洗剂或捣敷。

现代植物化学研究证实，博落回富含多种具有生物活性的异喹啉类生物碱，除二氢白屈菜红碱外，还包括血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱等。这些生物碱共同构成了博落回抗菌、抗炎、杀虫和抗肿瘤活性的物质基础。传统上利用其“毒性”来杀虫灭菌，与现代科学揭示的其生物碱成分能够干扰病原微生物或寄生虫的细胞功能不谋而合。从传统外用杀虫消炎到现代研究发现其抗白血病潜力，体现了从传统药用经验到现代靶向药物研发的传承与升华。然而，必须强调其“有大毒”的特性，提示我们在开发其药用价值时，必须高度重视其安全性评估和剂量控制。

4. 药理活性与作用机制

二氢白屈菜红碱的药理活性研究已从最初的抗真菌、抗寄生虫扩展到抗肿瘤领域，尤其是在白血病治疗方面显示出令人瞩目的潜力。其作用机制复杂，涉及多个关键信号通路和靶点。

主要药理活性：
1. 抗真菌与抗寄生虫活性：对植物病原真菌具有抑制作用；对水产寄生虫多子小瓜虫（Ichthyophthirius multifiliis）具有杀灭效果，提示其在兽医或水产养殖领域防治严重感染的应用潜力。
2. 抗肿瘤（抗白血病）活性：在人类早幼粒白血病细胞HL-60中的研究最为深入。它能显著抑制HL-60细胞增殖，诱导细胞凋亡和坏死。机制研究表明，它能影响细胞周期分布，将细胞阻滞在某个周期检查点（如G2/M期），阻止其正常分裂。更重要的是，它能激活线粒体凋亡通路，这可能涉及降低线粒体膜电位、促进细胞色素C释放、激活caspase级联反应等经典凋亡过程。

作用靶点与机制解析：
已知或推测的二氢白屈菜红碱作用靶点包括BCL2、MYC、JAK2、BCR-ABL和STAT5，这些靶点与白血病（尤其是髓系和淋系白血病）的发生发展息息相关。
- BCL2：是重要的抗凋亡蛋白。许多癌细胞，包括白血病细胞，通过高表达BCL2来逃避凋亡。二氢白屈菜红碱可能通过抑制BCL2的功能或表达，解除其对凋亡的抑制，从而促进线粒体途径的凋亡。
- MYC：是一种原癌基因转录因子，在细胞增殖、代谢和凋亡中起核心调控作用。MYC的异常高表达与多种白血病密切相关。该化合物可能干扰MYC的转录活性或稳定性，从而抑制其驱动的异常增殖信号。
- JAK2/STAT5通路：这是细胞因子信号转导的关键通路。JAK2激酶的突变或持续激活，会导致其下游转录因子STAT5的持续磷酸化和活化，进而驱动细胞不受控地增殖和存活，这在骨髓增殖性肿瘤和某些白血病中常见。二氢白屈菜红碱可能通过抑制JAK2的激酶活性，阻断JAK2-STAT5信号轴，从而抑制白血病细胞的生长和存活。
- BCR-ABL：是由费城染色体产生的融合蛋白，具有组成型活性的酪氨酸激酶活性，是慢性髓系白血病（CML）的明确驱动基因。靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）是CML治疗的里程碑。二氢白屈菜红碱可能作为一种多靶点抑制剂，对BCR-ABL激酶活性也有一定的抑制作用，或能克服某些耐药突变。

与疾病的关联：
上述靶点几乎全部指向白血病。白血病是一类造血系统的恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常的白血病细胞大量增殖，抑制正常造血。二氢白屈菜红碱通过同时作用于多个白血病相关的关键靶点（促存活蛋白BCL2、转录调控子MYC、信号激酶JAK2和BCR-ABL、以及下游效应子STAT5），能够多途径、多环节地干扰白血病细胞的生存、增殖和抗凋亡能力，最终诱导其死亡。这种多靶点作用模式可能带来更广泛的抗白血病谱，并可能降低因单靶点突变而产生的耐药风险，但也可能增加脱靶毒性的复杂性。

5. 成药性评估

基于前文所述的理化性质和药代动力学预测参数，我们对二氢白屈菜红碱的成药潜力进行综合评估：

优势：
1. 良好的膜渗透性：较小的TPSA（40.16 Ų）和较高的预测Caco-2通透性、BBB穿透性，表明其易于穿过生物膜，能够有效进入细胞内部作用于靶点，这对于治疗白血病（包括可能的中枢神经系统浸润）是有利的。
2. 基本符合类药规则：满足Lipinski五规则，分子量适中，为口服吸收提供了化学基础。
3. 高血浆蛋白结合可能延长半衰期：93.37%的PPB虽然会降低游离药物浓度，但也可能使药物在体内缓慢释放，作用时间延长。
4. 无hERG抑制风险：预测结果显示无hERG抑制，这是一个重要的心脏安全性利好信号，降低了引发致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的潜在风险。

挑战与风险：
1. 严重的水溶性问题：极低的水溶性（0.0006 mg/mL）是将其开发成注射剂或口服固体制剂的最大障碍。可能需要借助先进的制剂技术，如纳米晶、脂质体、环糊精包合、前药策略等来提高其溶解度和生物利用度。
2. 潜在的毒性风险：
- 遗传毒性：Ames试验值为1.8（通常>1.1提示潜在致突变性），且显示有染色体畸变风险，这是药物开发中需要高度警惕的“红旗”信号，必须通过更深入的遗传毒性测试来确认。
- 光毒性：预测有光毒性，提示该化合物在光照下可能产生反应性氧物种，损伤皮肤或眼睛，这会影响其给药方式和患者用药指导。
- 呼吸系统致敏性：预测存在呼吸致敏风险，虽然机制不明，但提示可能引发过敏反应。
- 肝毒性信号：预测血清ALT升高（是），提示潜在的肝细胞损伤风险，需要在临床前研究中密切监测肝功能。
3. 多靶点带来的不确定性：虽然多靶点可能增强疗效，但也增加了脱靶效应和复杂不良反应的风险，需要细致的药效学和毒理学研究来界定其治疗窗口。

结论：二氢白屈菜红碱是一个具有明确抗白血病药理活性的先导化合物，其化学结构具备成为药物的基本框架。然而，其严重的溶解性问题、特别是潜在的遗传毒性和其他毒性信号，构成了其向候选药物转化的主要瓶颈。未来的研究需要优先解决这些安全性疑虑，并通过合理的化学修饰或制剂学手段优化其理化性质。

6. 研究现状与应用前景

研究现状：
目前，关于二氢白屈菜红碱的研究大多处于临床前阶段，主要集中在体外细胞水平（如HL-60白血病细胞）和少数体内动物模型上，证实了其抗白血病活性并初步探索了其多靶点作用机制。对其抗真菌、抗寄生虫活性的研究为其在农业或兽医领域的应用提供了思路。然而，系统的药代动力学研究、毒理学评估以及针对其缺点的结构优化工作相对缺乏。其作为博落回总生物碱提取物中的一员，也常被置于复方或混合物中进行研究。

应用前景与未来方向：
1. 作为抗白血病药物先导化合物：这是最具潜力的方向。未来研究应聚焦于：
- 结构优化：通过半合成手段，对其分子进行修饰，旨在保持或增强抗肿瘤活性的同时，改善水溶性、降低LogP以优化药代动力学性质，并最关键的是消除或降低其遗传毒性和其他毒性。例如，修饰可能产生遗传毒性的结构片段。
- 作用机制深化：利用化学生物学手段（如化学蛋白质组学）更精确地鉴定其直接作用靶点，阐明其多靶点作用的网络关系，为联合用药提供理论依据。
- 制剂开发：探索纳米给药系统等新型制剂，以解决其溶解性差的问题，提高靶向性和生物利用度。
- 临床前开发：完成系统的体内药效、药代和毒理评价，明确其治疗指数。

1. 作为工具分子：由于其能同时影响BCL2、MYC、JAK2等多个关键通路，可作为研究这些通路在白血病中交叉对话和网络调控的化学生物学工具。

2. 农业或兽医应用：基于其抗真菌和抗寄生虫活性，开发用于作物保护或水产养殖的绿色生物农药或兽药，这方面的开发门槛相对低于人用药物。

总结：
二氢白屈菜红碱是从传统药用植物博落回中发掘出的一个宝藏分子，其独特的苯并菲啶结构和多靶点抗白血病机制，赋予了它成为新型抗肿瘤候选药物的巨大潜力。然而，从天然先导化合物到安全有效的药物，道路漫长且充满挑战。当前亟需通过现代药物化学和毒理学手段，对其“扬长避短”，在充分认识并控制其毒性风险的基础上，最大化其治疗价值。随着研究的深入，二氢白屈菜红碱有望为白血病治疗，特别是对现有靶向药物耐药的患者，提供一个新的选择方向，同时也为从传统有毒中药中开发现代创新药物提供有价值的范例。