3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸

产品名称: 3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸
英文名: 3-Acetyl-11-keto-beta-boswellic Acid
中文别名: 3-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸；11-羰基-β-乙酰乳香酸
英文别名: AKBA；AKBBA
Cas 号: 67416-61-9
产品编码:BP3057
分子式: C₃₂H₄₈O₅
分子量: 512.731
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Triterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。

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3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的核磁图谱

3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，三萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。乳香酸类化合物是从传统药用植物乳香树（Boswellia serrata Roxb. ex Colebr.）树脂中提取的一类特征性五环三萜，具有悠久的抗炎应用历史。3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（3-Acetyl-11-keto-beta-boswellic Acid, AKBA, CAS: 67416-61-9）作为乳香酸家族中的重要活性成员，因其卓越的抗炎与免疫调节活性而备受瞩目。

近年来，随着对慢性炎症性疾病，特别是类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）病理机制认识的深入，AKBA的多靶点干预特性展现出巨大的治疗潜力。RA是一种以滑膜慢性炎症、关节软骨与骨进行性破坏为特征的自身免疫性疾病，其发病涉及复杂的细胞因子网络、信号通路异常及免疫细胞功能失调。传统治疗药物虽有效，但常伴随显著的副作用。因此，寻找高效低毒的新型治疗策略成为当务之急。AKBA通过作用于AMPK、TLR4、STAT3、NFE2L2、ALOX5等多个关键靶点，从抑制炎症介质产生、调节免疫细胞功能、保护软骨与骨等多个层面发挥抗RA作用，体现了天然产物多成分、多靶点协同作用的优势。

本文旨在系统综述AKBA的化学特性、植物来源、药理活性，并重点阐述其在抗类风湿关节炎中的作用机制与分子靶点网络，同时对其成药性进行评价，展望其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸是一种五环三萜类化合物，其分子式为C32H48O5，分子量为512.7310。其结构骨架为齐墩果烷型，核心特征是在β-乳香酸（β-Boswellic Acid）的基础上，于C-3位引入乙酰氧基（-OCOCH3），并在C-11位形成酮羰基（C=O）。这种特定的官能团修饰对其生物活性产生了决定性影响。C-3位的乙酰化增强了其脂溶性，而C-11位的酮基则是其强效抑制5-脂氧合酶（ALOX5）活性的关键结构基础，使其活性显著强于非乙酰化或非酮基化的乳香酸类似物。

从理化性质分析，AKBA呈现出典型的疏水性三萜特征。其计算脂水分配系数（LogP）为5.9183，表明其具有高度的亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）为80.67 Ų，相对较小。这些参数共同决定了其极低的水溶性，约为0.0022 mg/mL，这对其制剂开发和体内生物利用度构成了主要挑战。AKBA难以透过血脑屏障（BBB渗透性低），这限制了其对中枢神经系统疾病的直接应用，但也可能意味着其外周作用具有更好的安全性。在早期安全性筛选中，AKBA未显示出明显的hERG钾通道抑制活性（致心律失常风险低），且Ames试验结果为阴性（0.0），提示其无直接的遗传毒性，为其进一步开发奠定了初步的安全性基础。

植物来源与提取方法

AKBA主要来源于橄榄科乳香属植物，特别是齿叶乳香树（Boswellia serrata）的树脂，该树脂在阿育吠陀医学中被称为“Salai guggul”，传统用于治疗关节炎、哮喘和肠道炎症等疾病。乳香树脂是一种复杂的混合物，含有单萜、倍半萜、二萜和三萜等多种成分，其中三萜类化合物（乳香酸类）是其主要活性组分。

从乳香树脂中获取AKBA通常需要经过多步提取与分离纯化过程。常规方法始于有机溶剂提取，常用溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或不同比例的混合溶剂，以最大化提取总三萜成分。粗提物随后经过一系列色谱分离技术进行纯化，如硅胶柱层析、反相高效液相色谱（RP-HPLC）等。由于AKBA在总乳香酸中含量相对较低（通常占树脂的1-3%），且其结构与其它乳香酸类似物（如KBA、ABA等）非常接近，因此高纯度AKBA的制备需要精细的分离条件。现代工艺也探索了超临界CO2萃取等绿色技术，以提高提取效率和选择性。此外，为满足研究与开发的需求，化学合成与半合成途径也在探索中，旨在通过结构修饰改善其成药性。

药理活性研究

大量临床前研究证实，AKBA具有广泛的药理活性，其核心在于强大的抗炎、免疫调节及组织保护作用。

1. 抗炎活性：AKBA是已知最强的非还原型5-脂氧合酶（ALOX5）抑制剂之一。ALOX5是花生四烯酸代谢通路中的关键酶，催化生成白三烯（LTs），后者是强效的促炎介质和趋化因子。AKBA通过特异性抑制ALOX5，有效减少LTB4等炎症介质的产生。此外，它还能显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的表达与释放。

2. 免疫调节活性：AKBA能够调节多种免疫细胞的功能。它可抑制T淋巴细胞的过度增殖，调节Th1/Th2/Th17细胞亚群的平衡。对巨噬细胞，AKBA能抑制其向促炎M1表型极化，并减少一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的生成。研究还表明，AKBA能诱导吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达，该酶通过降解色氨酸参与免疫耐受的建立。

3. 抗关节炎与软骨保护活性：在多种RA动物模型（如胶原诱导性关节炎大鼠）中，AKBA给药能显著减轻关节肿胀、滑膜炎症和骨侵蚀。其机制不仅限于抗炎，还包括直接抑制基质金属蛋白酶（如MMP-1, MMP-3, MMP-13）的活性，这些酶是降解关节软骨细胞外基质的主要执行者。同时，AKBA能减少破骨细胞的分化与活性，从而抑制骨吸收。

4. 抗氧化与细胞保护活性：AKBA是核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）通路的有效激活剂。Nrf2是细胞抗氧化反应的中枢调节者，AKBA通过促进Nrf2核转位，上调血红素氧合酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，增强细胞对氧化应激的抵抗能力。

5. 其他潜在活性：研究还提示AKBA在抗肿瘤、抗纤维化（如肝纤维化、肺纤维化）以及神经保护（通过外周抗炎间接作用）等方面具有潜在价值。

作用机制与分子靶点

AKBA抗类风湿关节炎的作用并非通过单一靶点，而是作用于一个复杂的信号网络，实现多途径协同干预。其核心分子靶点与机制如下：

1. 抑制经典促炎信号通路：

   • TLR4/NF-κB通路：Toll样受体4（TLR4）的异常激活是RA滑膜炎的启动因素之一。AKBA能直接或间接干扰TLR4的活化，进而抑制下游核因子-κB（NF-κB）的核转位。NF-κB是调控TNF-α、IL-6、IL-1β、MMPs等众多炎症与破坏性基因表达的总开关，抑制此通路是AKBA抗炎的核心。
   • IL-6/JAK/STAT3通路：IL-6是RA中的关键致炎细胞因子。AKBA能抑制IL-6的产生，同时阻断其下游JAK激酶和信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化与活化。STAT3的持续激活与滑膜细胞异常增殖、Th17细胞分化和破骨细胞生成密切相关。
   • PI3K/Akt通路：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K，尤其是PI3Kγ亚型由PIK3CG编码）及其下游蛋白激酶B（Akt）是细胞存活、增殖和炎症反应的重要调节者。AKBA可抑制PI3K/Akt通路的激活，从而促进炎症细胞的凋亡并抑制其功能。

2. 激活保护性信号通路：

   • AMPK通路：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞的能量传感器和代谢调节中枢，具有抗炎和保护作用。AKBA被证实是AMPK（PRKAA1）的激活剂。AMPK的激活可以抑制NF-κB和mTOR信号，同时上调Nrf2，从能量代谢层面发挥全局性的抗炎和保护作用。
   • Nrf2/HO-1通路：如前所述，AKBA强力激活Nrf2，诱导HO-1等抗氧化蛋白表达。HO-1及其产物一氧化碳和胆红素具有抗炎、抗凋亡和免疫调节特性，在缓解关节炎中起重要作用。

3. 调控关键酶活性：

   • 直接抑制ALOX5：这是AKBA最特征性的作用。通过抑制白三烯合成，从源头上削弱中性粒细胞趋化、血管通透性增加等炎症环节。
   • 抑制蛋白激酶Cα（PRKCA）：PKCα参与多种炎症信号传导和细胞功能。AKBA对其的抑制有助于调节免疫细胞活性和细胞因子产生。
   • 抑制基质金属蛋白酶（如MMP-1）：直接抑制MMPs活性，保护软骨基质免受降解。

4. 调节免疫微环境：

   • 诱导IDO1：IDO1通过耗竭局部色氨酸和产生犬尿氨酸代谢物，抑制T细胞反应，诱导调节性T细胞（Treg），促进免疫耐受，这在自身免疫病的治疗中极具价值。

综上所述，AKBA像一个“多面手”，同时作用于AMPK、Nrf2等保护性靶点和TLR4、STAT3、ALOX5等疾病驱动性靶点，构建了一个立体的抗RA作用网络，这是其区别于许多单一靶点合成药物的显著优势。

成药性评价与药代动力学

尽管AKBA在体外和动物模型中显示出卓越的药理活性，但其成药性，尤其是体内药代动力学性质，是其向临床药物转化面临的主要瓶颈。

1. 吸收与生物利用度：AKBA极高的亲脂性（LogP >5）和极低的水溶性严重限制了其在胃肠道中的溶解和吸收。口服后，其绝对生物利用度非常低（通常<1%）。它主要依靠胆汁酸形成混合胶束而被少量吸收，且易受肠道首过效应影响。

2. 分布：AKBA吸收后，因其高蛋白结合率（主要与血浆白蛋白结合）和强亲脂性，广泛分布于富含脂质的组织中，但难以进入水相丰富的中央室和穿越血脑屏障。其在炎症关节等靶组织中的蓄积浓度可能高于血浆浓度。

3. 代谢与排泄：AKBA主要在肝脏通过细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4）进行代谢，发生羟基化、去乙酰化等反应，转化为活性较低或无活性的代谢产物。其原型药物及代谢物主要通过胆汁随粪便排泄，肾脏排泄极少。

4. 制剂策略与结构修饰：为提高AKBA的成药性，研究者们采取了多种策略：

   • 新型递药系统：包括纳米晶体、脂质体、固体脂质纳米粒、自微乳给药系统（SMEDDS）等。这些技术能显著增加AKBA的表面积和溶解度，改善其溶出和吸收，从而提高口服生物利用度数倍至数十倍。
   • 前药设计：通过化学修饰（如制备磷酸酯、氨基酸酯等前药）增加其水溶性和稳定性，在体内酶解释放出原药。
   • 结构优化：在保留核心药效团（11-酮基）的前提下，对C-3位或其他位置进行修饰，以平衡其亲脂亲水性，改善药代性质。

临床应用前景与展望

AKBA作为一种多靶点、高活性的天然三萜化合物，在慢性炎症性疾病，特别是类风湿关节炎的治疗中展现出广阔的应用前景。

1. 作为RA的补充与替代治疗药物：鉴于其多途径抗炎、免疫调节和软骨/骨保护作用，AKBA有望开发成为治疗RA的新型植物药或化学药。它可以作为传统改善病情抗风湿药（DMARDs）或生物制剂的辅助用药，以增强疗效、减少后者用量及副作用，或用于对现有治疗不耐受的患者。

2. 其他炎症性疾病的应用探索：基于其核心抗炎机制，AKBA在骨关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）、哮喘、银屑病等疾病的治疗中也具有潜在价值，值得进一步研究。

3. 联合用药的潜力：AKBA与现有抗RA药物（如甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂）可能产生协同效应。例如，其AMPK激活和Nrf2诱导作用可能有助于缓解长期用药引起的代谢副作用或氧化损伤。

4. 未来研究方向与挑战：

   • 克服成药性瓶颈：开发高效、稳定、可产业化的新型制剂技术是当前最紧迫的任务。基于纳米技术的递送系统是最有希望的突破口。
   • 深入机制研究：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）和网络药理学方法，更系统、更全局地揭示AKBA的作用网络和协同机制。
   • 临床证据积累：目前高质量的AKBA单体临床研究仍然有限。需要设计严谨的随机对照临床试验，以确证其在人体中的有效性和安全性，明确最佳给药方案。
   • 结构活性关系与优化：继续开展SAR研究，在保持多靶点活性的前提下，通过合理的结构修饰，系统优化其溶解性、代谢稳定性和靶向性。

结语

3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（AKBA）是从传统药用植物乳香中分离得到的一个明星三萜化合物。它凭借其独特的化学结构，通过精准干预AMPK、TLR4、STAT3、NFE2L2、ALOX5等多个与类风湿关节炎病理进程密切相关的关键靶点，构建了一个强大的多维度抗炎、免疫调节与组织保护网络，充分体现了天然产物系统干预复杂疾病的智慧。尽管其固有的低溶解度和低生物利用度对成药性提出了严峻挑战，但现代药剂学与药物化学技术（如纳米递送、前药策略）正为此提供有效的解决方案。随着基础研究的不断深入和制剂技术的持续突破，AKBA有望从一种卓越的“候选分子”蜕变为真正的临床药物，不仅为类风湿关节炎患者带来新的治疗选择，也为其他慢性炎症性疾病的治疗提供新的思路。其研发历程，正是传统医学智慧与现代科学技术深度融合、协同创新的生动范例。