3 -乙酰基-β-乳香酸

产品名称: 3 -乙酰基-β乳香酸
英文名: 3-Acetyl-β-boswellic acid
中文别名:
英文别名: 3-O-Acetyl-beta-boswellic acid
Cas 号: 5968-70-7
产品编码:BPF0530
分子式: C₃₂H₅₀O₄
分子量: 498.748
来源:
物理性状:
化合物类型: Triterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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3 -乙酰基-β-乳香酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可或缺的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，乳香酸及其衍生物因其显著的抗炎活性而备受关注。乳香，作为一种历史悠久的传统药材，源自橄榄科植物乳香树（Boswellia serrata 或 Boswellia carterii）的树脂，在古埃及、古希腊、古罗马以及中国传统医学中均有广泛的应用，常用于治疗风湿、炎症、疼痛及消化系统疾病。现代药理学研究揭示，乳香的主要活性成分是一类五环三萜类化合物，统称为乳香酸（Boswellic acids），其中，3-乙酰基-β-乳香酸（3-Acetyl-β-boswellic acid, ABA）是含量最丰富且生物活性最强的成分之一。

3-乙酰基-β-乳香酸，CAS号为5968-70-7，是从乳香锯缘胶树脂中分离得到的关键活性分子。与母体化合物β-乳香酸相比，其C-3位上的羟基被乙酰化，这一结构修饰显著影响了其亲脂性、生物利用度以及与靶蛋白的相互作用。长期以来，ABA被认为是乳香发挥抗炎、抗关节炎、抗肿瘤等药理作用的核心物质基础。其作用机制独特，不同于传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧化酶（COX）来发挥抗炎作用，ABA主要通过抑制5-脂氧合酶（5-LOX）的活性，从而阻断白三烯（Leukotrienes）的合成。白三烯是介导炎症反应的关键脂质介质，尤其在慢性炎症性疾病如哮喘、类风湿性关节炎和炎症性肠病中扮演重要角色。此外，近年来的研究不断揭示ABA在调控多种炎症信号通路、细胞凋亡、血管生成等方面的复杂作用，使其成为一个极具开发潜力的天然先导化合物。

本文旨在全面综述3-乙酰基-β-乳香酸的研究进展，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学，并探讨其临床应用前景与未来研究方向，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供系统性的参考。

化学结构与理化性质

3-乙酰基-β-乳香酸属于五环三萜类化合物，其核心骨架为乌苏烷型（Ursane-type）结构。具体而言，其化学结构特征如下：母核为β-乳香酸，即3α-羟基-乌苏-12-烯-24-酸。在ABA中，C-3位上的羟基（-OH）被乙酰基（-COCH₃）取代，形成酯键，化学命名为3α-乙酰氧基-乌苏-12-烯-24-酸。该分子具有一个羧基（-COOH）位于C-24位，一个双键位于C-12和C-13之间，以及多个手性中心，赋予了其特定的空间构型。分子式为C₃₂H₅₀O₄，分子量为498.7480 g/mol。

从理化性质来看，ABA表现出典型的亲脂性特征。其计算得到的脂水分配系数（LogP）为7.1735，这是一个相当高的数值，表明其在水中的溶解度极低，而极易溶于有机溶剂如乙醇、二甲基亚砜（DMSO）、氯仿和乙醚。事实上，其水溶性仅为0.0017 mg/mL，这构成了其作为口服药物开发的主要挑战之一。极性表面积（TPSA）为63.60 Ų，这一数值表明其具有一定的极性，但总体仍以非极性为主。ABA的pKa值（羧基）约为4.5-5.0，在生理pH条件下，部分羧基会解离成离子形式，但这并不能显著改善其水溶性。该化合物在常温下为白色或类白色结晶性粉末，熔点在260-270°C之间（分解）。其紫外吸收特征主要来源于分子中的双键和羰基，在约250 nm处有弱吸收。红外光谱中，可观察到乙酰基的羰基（C=O）伸缩振动（约1735 cm⁻¹）和羧基的羰基伸缩振动（约1700 cm⁻¹）特征峰。核磁共振谱（NMR）是鉴定ABA结构的关键手段，其¹H和¹³C NMR谱图具有特征性的信号，如乙酰基甲基质子信号（δ 2.0 ppm左右）、烯烃质子信号（δ 5.3 ppm左右）以及多个甲基信号。

这些理化性质决定了ABA的生物学行为。高亲脂性使其易于穿透细胞膜，与细胞内靶点结合，但也导致其在水性环境（如血液、胃肠液）中的溶解度和溶出度差，从而严重制约其口服吸收和生物利用度。因此，如何通过制剂技术（如纳米粒、脂质体、环糊精包合物）或前药设计来改善其水溶性和口服生物利用度，是ABA成药性研究中的核心问题。

植物来源与提取方法

3-乙酰基-β-乳香酸主要来源于橄榄科（Burseraceae）乳香属（Boswellia）植物的树脂。其中，Boswellia serrata（印度乳香）和Boswellia carterii（索马里乳香或阿拉伯乳香）是商业上最重要的两种来源。乳香树脂是植物在受到创伤后分泌的一种油胶树脂，其中含有约5-15%的挥发油、60-70%的树脂（主要成分为乳香酸类化合物）和20-30%的树胶。在乳香酸混合物中，ABA通常与β-乳香酸、11-酮基-β-乳香酸（KBA）和3-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（AKBA）共存，其含量因植物品种、产地、采收季节和树龄而异。一般而言，B. serrata 树脂中ABA的含量较高，可达总乳香酸的20-30%以上。

提取ABA的传统方法主要基于其亲脂性。经典的流程包括：将乳香树脂粉碎后，先用低极性溶剂如石油醚或正己烷进行脱脂处理，以去除挥发油和部分脂溶性杂质。脱脂后的残渣再用极性稍强的溶剂如乙醇、甲醇或乙酸乙酯进行多次提取，将乳香酸类化合物从树脂基质中溶出。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。为了获得高纯度的ABA，需要进一步的分离纯化步骤。常用的方法包括：

1. 酸碱沉淀法：利用乳香酸类化合物含有羧基的特性，将其溶于碱性水溶液（如氢氧化钠或碳酸氢钠溶液）中形成盐，然后用有机溶剂萃取去除中性杂质。再向水相中加入酸（如盐酸）酸化，使乳香酸沉淀析出。此方法可得到乳香酸总提物，但无法有效分离ABA与其他乳香酸类似物。

2. 柱层析法：这是获得高纯度ABA最常用的方法。硅胶柱层析是首选，通常使用氯仿/甲醇或正己烷/乙酸乙酯等梯度洗脱系统。由于ABA与β-乳香酸结构极为相似（仅差一个乙酰基），其分离需要精细的梯度优化。此外，反相硅胶柱层析（如C18柱）使用甲醇/水或乙腈/水系统，也能实现有效分离。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）被越来越多地用于ABA的高效、高纯度制备。

3. 结晶法：利用ABA在特定溶剂中溶解度差异，通过反复结晶来纯化。例如，将粗品溶于热的乙醇或甲醇中，冷却后ABA优先结晶析出，而其他杂质留在母液中。多次重结晶可获得纯度超过98%的ABA。

现代提取技术如超临界流体萃取（SFE，常用CO₂作为溶剂）、微波辅助提取（MAE）和超声辅助提取（UAE）也被应用于乳香酸的提取。这些方法具有提取效率高、时间短、溶剂用量少、环境友好等优点，但设备成本较高，且对ABA的选择性提取能力有限，通常仍需结合后续的层析纯化步骤。提取和纯化过程中，需注意控制温度、避免强酸强碱和长时间光照，以防止ABA的降解或结构异构化。

药理活性研究

3-乙酰基-β-乳香酸的药理活性研究主要集中在抗炎、抗肿瘤、神经保护和抗微生物等方面，其中抗炎活性是其最核心、研究最深入的功能。

1. 抗炎活性
ABA的抗炎作用是其最受瞩目的药理特性。大量体内外实验证实，ABA能够有效抑制多种炎症模型。在细胞水平上，ABA可显著降低脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的产生。在动物模型中，口服或腹腔注射ABA能有效减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀、弗氏完全佐剂诱导的大鼠关节炎以及小鼠耳廓二甲苯致炎模型。与传统NSAIDs不同，ABA对胃黏膜的损伤作用极小，这使其在治疗慢性炎症性疾病方面具有潜在优势。此外，ABA在炎症性肠病（IBD）模型中也显示出保护作用，能减轻结肠炎症、降低疾病活动指数。

2. 抗肿瘤活性
越来越多的研究表明，ABA具有广谱的抗肿瘤活性，涉及多种癌症类型，包括胶质母细胞瘤、白血病、结肠癌、前列腺癌、肝癌和黑色素瘤等。其抗肿瘤机制复杂多样，主要包括：
- 诱导细胞凋亡：ABA可通过激活内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）凋亡途径来杀死肿瘤细胞。它能上调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，导致线粒体膜电位丧失、细胞色素c释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3级联反应。同时，ABA也能上调死亡受体如Fas和TRAIL-R的表达。
- 抑制细胞增殖：ABA能通过调控细胞周期蛋白（Cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的表达，将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，从而抑制其增殖。
- 抑制血管生成：ABA能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达和分泌，以及抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的活性，从而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应。
- 抑制侵袭和转移：ABA可下调基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2和MMP-9）的表达和活性，并上调其抑制剂TIMPs的表达，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。

3. 神经保护活性
ABA在神经系统疾病中也展现出保护潜力。在阿尔茨海默病（AD）模型中，ABA能够减少β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集和沉积，抑制Tau蛋白的过度磷酸化，并减轻神经炎症反应。在帕金森病（PD）模型中，ABA对多巴胺能神经元具有保护作用，能减轻1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）或6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的神经毒性。此外，ABA还能改善脑缺血再灌注损伤，通过抑制炎症反应和氧化应激，减少脑梗死面积。

4. 其他活性
除了上述主要活性，ABA还被报道具有抗微生物（如抗幽门螺杆菌、抗金黄色葡萄球菌）、抗氧化、保肝、抗糖尿病和调节免疫等作用。这些活性共同构成了ABA作为多功能天然产物的药理基础。

作用机制与分子靶点

3-乙酰基-β-乳香酸的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果。其作用机制网络复杂，涉及多条关键信号通路。

1. 抑制5-脂氧合酶（5-LOX）
这是ABA最经典和独特的抗炎机制。5-LOX是催化花生四烯酸转化为白三烯A₄（LTA₄）的关键酶，而白三烯是强效的促炎介质。ABA能够非竞争性地抑制5-LOX的活性，从而阻断白三烯的合成。研究表明，ABA与5-LOX的结合位点可能不同于其他抑制剂，它可能通过与酶的钙离子结合域或与底物结合位点相互作用来发挥抑制作用。这种机制解释了ABA为何在抑制炎症的同时，对胃黏膜的COX-1/2影响较小，从而避免了NSAIDs常见的胃肠道副作用。

2. 调控NF-κB信号通路
核因子κB（NF-κB）是炎症和免疫反应的核心转录因子。ABA能够通过多种方式抑制NF-κB的活化。首先，ABA可抑制IκB激酶（IKK，特别是IKKβ）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而将NF-κB（通常为p50/p65异源二聚体）滞留于细胞质中，无法入核启动靶基因的转录。其次，ABA还能直接与NF-κB的亚基（如RELA/p65）相互作用，抑制其与DNA的结合能力。通过抑制NF-κB通路，ABA下调了众多由其调控的促炎基因的表达，包括TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2、iNOS（NOS2）和多种粘附分子。

3. 抑制STAT3信号通路
信号转导和转录激活因子3（STAT3）在多种癌症和炎症性疾病中持续激活。ABA被发现能够抑制STAT3的磷酸化（特别是Tyr705位点），从而阻止其二聚化和核转位。ABA可能通过直接抑制上游激酶如Janus激酶（JAK）或Src激酶的活性，或通过诱导蛋白酪氨酸磷酸酶（如SHP-1）的表达来间接抑制STAT3的活化。抑制STAT3信号通路是ABA发挥抗肿瘤和抗炎作用的重要机制之一。

4. 靶向其他关键分子
- Caspase-1（CASP1）：Caspase-1是炎症小体（Inflammasome）的关键效应分子，负责将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟形式。ABA能够抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，从而降低Caspase-1的活性，减少IL-1β的分泌。
- TRPV1和TRPA1：瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和锚蛋白亚型1（TRPA1）是疼痛和炎症感知的关键离子通道。ABA被证实是TRPV1和TRPA1的拮抗剂，能够直接阻断这些通道的激活，从而发挥镇痛和抗炎作用。这为ABA治疗慢性疼痛提供了分子基础。
- 诱导型一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）：ABA通过抑制NF-κB和STAT3通路，下调iNOS的表达，从而减少一氧化氮（NO）的过量产生，减轻炎症相关的氧化应激损伤。
- 环氧化酶-1（PTGS1/COX-1）：虽然ABA对COX-2的抑制作用较弱，但有研究表明它可能对COX-1有一定的直接或间接抑制作用，但这并非其主要抗炎机制。

综上所述，ABA是一个多靶点的天然化合物，其药理活性并非源于单一机制，而是通过同时作用于5-LOX、NF-κB、STAT3、Caspase-1、TRP通道等多个关键节点，协同发挥强大的抗炎、抗肿瘤和神经保护作用。

成药性评价与药代动力学

尽管3-乙酰基-β-乳香酸具有令人瞩目的药理活性，但其成药性面临严峻挑战，主要源于其极差的理化性质和药代动力学特征。

1. 成药性评价
根据“Lipinski五规则”，ABA的分子量（498.7）接近500的阈值，LogP（7.17）远高于5，氢键供体数（1个羧基的-OH）为1，氢键受体数（4个氧原子）为4。其LogP值严重超标，表明其亲脂性过高。此外，其水溶性极低（0.0017 mg/mL），远低于被认为可接受的水平（>0.1 mg/mL）。这些参数预示着ABA的口服吸收将非常困难。其他成药性参数方面，Ames试验结果为0.0，表明其无明显的致突变性；hERG抑制预测为“否”，提示其心脏毒性风险较低；血脑屏障穿透性预测为“低”，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也可能意味着较低的CNS副作用。总体而言，ABA是一个典型的“高活性、低成药性”的天然产物，其开发的关键在于克服溶解度和生物利用度障碍。

2. 药代动力学
药代动力学研究证实了ABA的口服生物利用度极低。在动物实验中，口服ABA后，其在血浆中的浓度非常低，峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）均很小。主要原因包括：
- 溶解度限制：在胃肠液中溶解度极低，导致溶出速率慢，无法被有效吸收。
- 首过效应：即使有少量被吸收，也会在肝脏和肠道中被细胞色素P450酶（CYP450）和葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）大量代谢，导致进入体循环的药量进一步减少。
- 外排转运体：ABA可能是P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体的底物，这些转运体在肠道上皮细胞顶侧表达，会将已吸收的药物泵回肠腔，进一步降低吸收。

吸收后的ABA在体内分布广泛，由于其高亲脂性，倾向于分布到脂肪组织、肝脏和肾脏。其代谢主要通过肝脏进行，包括氧化（CYP450酶系）和结合反应（如葡萄糖醛酸化和硫酸化）。代谢产物通常极性增大，更容易通过胆汁和尿液排泄。ABA的半衰期（t₁/₂）在不同物种和给药方式下差异较大，但通常较短（数小时）。静脉注射或腹腔注射能显著提高其生物利用度，但口服给药是其临床应用最期望的途径。

为了改善ABA的药代动力学特性，研究者们探索了多种策略：
- 制剂技术：开发纳米粒、脂质体、固体脂质纳米粒、自微乳化给药系统（SMEDDS）和环糊精包合物等，以增加其溶解度和溶出速率，并可能通过淋巴途径吸收绕过首过效应。
- 前药设计：将ABA的羧基或乙酰基进行修饰，制备成水溶性更好的前药，如磷酸酯、氨基酸酯或聚乙二醇（PEG）酯，在体内经酶解或水解后释放出活性原药。
- 结构修饰：在保持或增强活性的前提下，对ABA的母核进行化学修饰，引入极性基团（如羟基、氨基、糖基），以降低LogP值，提高水溶性。

临床应用前景与展望

基于其独特的抗炎机制和广泛的药理活性，3-乙酰基-β-乳香酸在多个治疗领域展现出诱人的临床应用前景。

1. 慢性炎症性疾病
这是ABA最具潜力的应用方向。鉴于其通过抑制5-LOX和NF-κB通路发挥抗炎作用，且对胃肠道的刺激性远小于传统NSAIDs，ABA及其衍生物或标准化提取物（如乳香提取物）已被开发为膳食补充剂或植物药，用于治疗：
- 骨关节炎和类风湿性关节炎：多项临床试验表明，乳香提取物（富含ABA）能有效缓解关节疼痛、改善关节功能、减轻晨僵，其效果可与某些NSAIDs媲美，且安全性更好。
- 炎症性肠病（IBD）：包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。初步临床研究显示，乳香提取物能改善IBD患者的临床症状和内镜下表现，降低炎症标志物水平。
- 哮喘：通过抑制白三烯的合成，ABA理论上可用于治疗哮喘。一些临床前研究支持其效果，但尚缺乏大规模临床试验证据。

2. 肿瘤辅助治疗
ABA的抗肿瘤活性使其有潜力作为化疗或放疗的辅助用药。其优势在于：
- 增敏作用：ABA可以增强某些化疗药物（如顺铂、阿霉素、紫杉醇）对肿瘤细胞的杀伤作用，并可能逆转多药耐药（MDR）。
- 减毒作用：由于ABA本身对正常细胞毒性较低，且具有抗炎和抗氧化作用，它可能减轻化疗药物引起的副作用，如胃肠道损伤、骨髓抑制和神经病变。
- 预防复发和转移：通过抑制血管生成和侵袭转移，ABA可能有助于防止肿瘤的复发和转移。

3. 神经退行性疾病
尽管ABA的血脑屏障穿透性较低，但仍有研究显示其在AD和PD模型中的保护作用。未来可通过纳米制剂或鼻腔给药等方式提高其在脑内的浓度，从而开发用于治疗神经退行性疾病的药物。

4. 疼痛管理
ABA作为TRPV1和TRPA1的拮抗剂，具有直接的镇痛作用。将其开发成局部外用制剂（如乳膏、贴剂）用于治疗局部疼痛（如关节炎、神经性疼痛）是一个值得探索的方向，可以避开口服生物利用度低的难题。

展望与挑战
尽管前景广阔，但ABA的临床转化仍面临巨大挑战。首要挑战是其极差的药代动力学特性。开发高效、安全的递送系统是突破瓶颈的关键。其次，ABA的活性相对温和，作为单一药物可能不足以治疗重症疾病，其定位更可能是作为辅助治疗或用于轻中度疾病的管理。此外，对ABA的长期毒性和潜在药物相互作用的研究尚不充分。最后，从乳香树脂中大规模、低成本地生产高纯度ABA，以及建立可靠的质量控制标准，也是产业化必须解决的问题。未来的研究应聚焦于：1）开发新型制剂以提高生物利用度；2）通过结构-活性关系（SAR）研究，设计合成活性更强、药代性质更优的ABA衍生物；3）开展设计严谨的大规模、多中心临床试验，以确证其在特定疾病中的疗效和安全性；4）深入探索其与其他药物的协同作用机制。

结语

3-乙酰基-β-乳香酸作为乳香树脂中的核心活性成分，是一个具有独特抗炎机制和多种药理活性的天然五环三萜化合物。它通过抑制5-LOX、NF-κB、STAT3、Caspase-1以及拮抗TRPV1/TRPA1通道等多靶点途径，在抗炎、抗肿瘤、神经保护等领域展现出巨大的治疗潜力。其作用机制不同于传统抗炎药，为开发新型、安全的抗炎药物提供了宝贵的先导结构。然而，极低的水溶性和口服生物利用度是其成药性的主要障碍，严重制约了其临床转化。未来的研究重点在于运用现代药物化学和药剂学手段，如结构修饰和新型递药系统，来克服这些缺陷。随着对ABA作用机制理解的不断深入和制剂技术的进步，我们有理由相信，3-乙酰基-β-乳香酸及其衍生物有望在未来成为治疗慢性炎症、癌症等复杂疾病的重要药物或功能性成分，为人类健康事业做出贡献。从古老树脂中发现的这一分子，正通过现代科学的研究，焕发出新的生命活力。