产品名称: 8-羟基白鲜碱
英文名: 8-hydroxy dictanmnine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 2255-50-7
产品编码:BP3414
分子式: C12H9NO3
分子量: 215.208
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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8-羟基白鲜碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
55.49
2.08
2.07
0.10
4.56
29.66
高
87.61
2.60
是
是
否
否
有
有
1.8
是
否
是
否
天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要宝库，其中生物碱类化合物因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。喹啉生物碱作为一类重要的含氮杂环化合物，广泛分布于芸香科、茜草科等植物中，展现出包括抗肿瘤、抗炎、抗菌在内的多种药理活性。8-羟基白鲜碱（8-Hydroxy dictamnine），亦称鲁布斯汀，是一种具有呋喃并[2,3-b]喹啉骨架的喹啉生物碱，其CAS号为2255-50-7。该化合物在4位和8位分别被甲氧基和羟基取代，兼具酚类和芳香醚的结构特征，使其在生物体系中具有独特的反应性和靶向性。近年来，随着肿瘤发病率的持续攀升，寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物成为研究热点。8-羟基白鲜碱因其在多种体外和体内模型中表现出的显著抗肿瘤潜力而进入研究者视野，其作用机制涉及调控细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭转移等多个关键通路。本文旨在系统综述8-羟基白鲜碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。
8-羟基白鲜碱的化学名称为8-羟基-4-甲氧基呋喃并[2,3-b]喹啉，分子式为C12H9NO3，分子量为215.2080 g/mol。其核心结构为呋喃环与喹啉环稠合形成的呋喃并[2,3-b]喹啉骨架，属于有机杂三环化合物。在喹啉环的4位连接有甲氧基（-OCH3），在8位连接有羟基（-OH），这使得该化合物同时具备芳香醚和酚类化合物的性质。酚羟基的存在不仅影响其酸碱性（表现为弱酸性），也为其提供了参与氢键形成和氧化还原反应的位点，对其生物活性和代谢特性具有重要影响。
在理化性质方面，计算得到的脂水分配系数（LogP）为2.0752，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜。拓扑极性表面积（TPSA）为55.49 Ų，相对较小，这与其分子结构较为平面、极性基团有限有关。其水溶性预测值约为0.1013 mg/mL，属于微溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。值得注意的是，基于其理化参数预测，8-羟基白鲜碱具有较高的血脑屏障透过潜力，这为其应用于中枢神经系统相关肿瘤的治疗提供了可能性。此外，初步的毒性预测显示，其对hERG钾通道无明显抑制（hERG抑制：否），降低了诱发心脏QT间期延长的风险；Ames试验预测值为1.8，提示其致突变风险较低，这些均为其成药性提供了初步的有利信息。
8-羟基白鲜碱主要来源于芸香科（Rutaceae）植物，特别是白鲜属（Dictamnus）和芸香属（Ruta）的多种植物。例如，传统中药“白鲜皮”（源自白鲜Dictamnus dasycarpus Turcz.的根皮）中已分离鉴定出该化合物，它常与结构类似的其他喹啉生物碱如白鲜碱（dictamnine）、茵芋碱（skimmianine）等共存。此外，在芸香（Ruta graveolens L.）等植物中也存在。
其提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物材料（如根、茎、叶）粉碎，采用合适的有机溶剂（如甲醇、乙醇或氯仿-甲醇混合溶剂）进行冷浸或加热回流提取，以充分萃取出生物碱成分。由于生物碱常以盐的形式存在，提取过程中有时会加入少量氨水等碱化试剂，使生物碱游离，提高其在有机溶剂中的溶解度。粗提物经过减压浓缩后，采用酸水（如稀盐酸）进行溶解，生物碱成盐溶于水，而脂溶性杂质被分离。随后，碱化水相使生物碱再次游离，并用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）反萃，得到总生物碱部分。
进一步的纯化依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱法，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，根据极性差异初步分离。随后，结合制备薄层色谱（PTLC）或高效液相色谱（HPLC，常使用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）进行精细分离，以获得高纯度的8-羟基白鲜碱。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括1H、13C及二维谱）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及紫外光谱（UV）等波谱学技术完成。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）因其高效、避免不可逆吸附的优点，也应用于此类生物碱的分离。
大量研究表明，8-羟基白鲜碱的核心药理活性集中于抗肿瘤领域，并在多种肿瘤细胞系和动物模型中展现出抑制效果。
1. 抗肿瘤活性
* 细胞增殖抑制：研究证实，8-羟基白鲜碱能剂量依赖性和时间依赖性地抑制多种人类肿瘤细胞的增殖，包括乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（HepG2、SMMC-7721）、肺癌（A549）、结肠癌（HCT-116）和白血病（HL-60）细胞等。其半数抑制浓度（IC50值）通常在微摩尔级别，显示出一定的细胞毒性选择性。
* 诱导细胞凋亡：该化合物能显著诱导肿瘤细胞发生凋亡，表现为细胞形态学改变（染色质凝集、核碎裂）、磷脂酰丝氨酸外翻（Annexin V阳性染色增加）以及 caspase 级联反应（特别是caspase-3）的激活。
* 抑制细胞迁移与侵袭：在具有高转移潜能的肿瘤细胞中，8-羟基白鲜碱能有效抑制细胞的迁移和侵袭能力，这提示其可能具有抗肿瘤转移的潜力。
* 细胞周期阻滞：该化合物可将肿瘤细胞阻滞在细胞周期的特定时相，例如G0/G1期或G2/M期，从而阻止细胞进行有丝分裂，抑制其增殖。
2. 其他潜在活性
除了抗肿瘤活性，基于其结构特征（酚羟基、芳香醚）及相关研究线索，8-羟基白鲜碱可能还具有抗氧化、抗炎等辅助药理活性。酚羟基可作为氢供体清除自由基，而一些喹啉生物碱已被报道具有调节炎症因子表达的作用。然而，这些活性仍需更直接的实验证据加以明确。
8-羟基白鲜碱的抗肿瘤作用涉及多靶点、多通路协同调控，其分子机制研究已取得一定进展，主要关联以下关键靶点与通路：
1. 调控凋亡相关蛋白（BCL2家族与MCL1）
BCL2和MCL1是重要的抗凋亡蛋白，其过表达是肿瘤细胞抵抗凋亡的常见机制。研究表明，8-羟基白鲜碱能下调肿瘤细胞中BCL2和MCL1的蛋白表达水平，同时可能上调促凋亡蛋白如BAX的表达，从而降低线粒体膜电位，促进细胞色素C释放，最终通过内源性途径触发caspase依赖性凋亡。
2. 抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）
STAT3是肿瘤发生发展中的关键转录因子，持续活化的STAT3促进细胞增殖、存活和免疫逃逸。8-羟基白鲜碱被证实能抑制STAT3的磷酸化（激活形式），阻断其核转位及下游靶基因（如Cyclin D1、Survivin、BCL2）的转录，从而抑制肿瘤生长并诱导凋亡。
3. 抑制基质金属蛋白酶（MMP2）
MMP2是降解细胞外基质（ECM）的主要酶之一，在肿瘤侵袭和转移中起核心作用。8-羟基白鲜碱能下调MMP2的mRNA和蛋白表达，同时可能上调其组织抑制剂TIMP的表达，从而降低肿瘤细胞对基底膜的降解能力，抑制其侵袭和转移。
4. 影响DNA拓扑异构酶（TOP1/TOP2A）
DNA拓扑异构酶是DNA复制和转录的关键酶，是多种化疗药物的靶点。初步研究提示，8-羟基白鲜碱可能通过干扰TOP1或TOP2A的功能，导致DNA损伤和复制叉停滞，从而发挥细胞毒作用。这与其喹啉环结构可能发生的DNA嵌入作用有关。
5. 抑制缺氧诱导因子-1α（HIF1A）
在肿瘤缺氧微环境中，HIF1A的稳定和激活促进血管生成和代谢适应。8-羟基白鲜碱可能通过抑制HIF1A的蛋白积累或转录活性，干扰肿瘤的缺氧适应和血管生成过程。
6. 调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK1/ERK2）通路
MAPK/ERK通路调控细胞增殖和存活。8-羟基白鲜碱可能通过调节该通路的磷酸化水平（如抑制ERK1/2的磷酸化），影响下游转录因子的活性，进而抑制肿瘤细胞生长。
7. 干预雌激素信号通路（ESR1与CYP19A1）
对于激素依赖性乳腺癌，雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1，负责雌激素合成）是重要靶点。8-羟基白鲜碱可能作为雌激素受体的调节剂或芳香化酶的弱抑制剂，干扰雌激素驱动的肿瘤生长信号。
综上所述，8-羟基白鲜碱通过作用于凋亡调控、信号转导、细胞外基质降解、DNA代谢、缺氧应答及激素信号等多个关键节点，形成了一个多靶点的抗肿瘤作用网络，这有助于克服单靶点药物的耐药性问题。
尽管8-羟基白鲜碱在体外显示出良好的抗肿瘤活性，但其能否发展成为临床药物，取决于全面的成药性评价和药代动力学特征。
1. 成药性参数分析
如前所述，其分子量适中（215.2），符合类药五规则（Rule of Five）的基本要求。适中的LogP值（~2.08）有利于其具备一定的膜渗透性和口服吸收潜力。较低的TPSA提示其被动扩散能力可能较好，与高血脑屏障穿透性的预测相符。然而，其水溶性较差是制剂开发中需要解决的关键问题，可能需要通过成盐（利用其酚羟基）、制备纳米制剂、环糊精包合或使用增溶剂等方式改善。
2. 药代动力学（ADME）预测与挑战
* 吸收（Absorption）：适中的脂溶性和较小的极性表面积预测其口服后可能在小肠有较好的被动吸收。但首过效应（特别是肝脏代谢）可能影响其生物利用度。
* 分布（Distribution）：预测的高血脑屏障透过性意味着其可能分布到中枢神经系统，这对于脑部肿瘤治疗是优势，但也需关注潜在的中枢神经毒性风险。其与血浆蛋白的结合率尚不明确，需要实验测定。
* 代谢（Metabolism）：作为含有酚羟基和甲氧基的化合物，8-羟基白鲜碱很可能是肝脏细胞色素P450（CYP）酶系，特别是CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等同工酶的底物。代谢反应可能包括O-去甲基化（甲氧基）、羟基化、葡萄糖醛酸结合或硫酸结合（酚羟基）等。这些代谢过程可能导致其快速被清除，并可能产生具有不同活性的代谢产物。明确其主要代谢途径和酶系对于评估药物相互作用至关重要。
* 排泄（Excretion）：原型药物及其代谢产物可能主要通过肾脏（结合物）或胆汁排泄。
* 毒性（Toxicity）：初步的计算机预测显示其无明显的hERG抑制和较低的致突变风险（Ames试验预测值1.8），但需要进行全面的体外和体内毒理学评估，包括急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性以及对主要器官（肝、肾、心）的功能影响。其酚类结构也可能带来一定的氧化应激风险。
目前，关于8-羟基白鲜碱系统的体内药代动力学研究（如在大鼠、小鼠或犬类的药时曲线、绝对生物利用度、组织分布、排泄途径等）仍相对缺乏，这是其临床前开发必须填补的关键数据空白。
8-羟基白鲜碱作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然喹啉生物碱，展现出一定的药物开发潜力，但其走向临床应用仍面临诸多挑战和机遇。
1. 开发前景
* 新型抗肿瘤候选药物：其多靶点作用机制有助于克服肿瘤的异质性和耐药性，可能对传统化疗药物不敏感或易产生耐药的肿瘤类型有效。可考虑开发为单一成分药物，或作为联合用药方案的一部分。
* 结构优化与衍生物开发：以其为母核进行结构修饰是提升成药性的重要策略。例如，通过对酚羟基进行酯化、醚化或制备前药，可能改善其水溶性和代谢稳定性；修饰呋喃环或喹啉环可能增强其与特定靶点的亲和力或降低毒性。构效关系研究将指导高效低毒衍生物的设计与合成。
* 针对特定靶点的精准治疗：进一步明确其最关键的体内作用靶点（如MCL1、STAT3等），有助于将其定位为特定通路异常激活的肿瘤（如STAT3持续活化的肿瘤）的靶向治疗剂。
2. 面临的挑战
* 药效与毒性窗口：需要确切的体内药效学数据证明其在动物模型中的抗肿瘤效果，并确定其治疗指数（有效剂量与毒性剂量的比值）。
* 药代动力学性质优化：较差的水溶性和潜在的快速代谢问题亟待解决，需要通过制剂学或化学修饰手段加以改善。
* 作用机制深度解析：目前已知的靶点多为基于体外研究的推测，需要更多直接证据（如靶点结合实验、基因敲除/敲低验证）来阐明其确切的直接作用靶点及网络。
* 规模化生产：虽然可从植物中提取，但为了满足药物开发需求，探索高效、经济的化学全合成或半合成路线至关重要。
3. 未来研究方向
未来研究应聚焦于：1）开展系统的体内药效评价，建立人源肿瘤异种移植（PDX）等更贴近临床的模型；2）完成全面的临床前药代动力学和毒理学研究；3）利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子探针）鉴定其直接作用靶蛋白；4）加强结构修饰与构效关系研究，开发具有自主知识产权、成药性更优的衍生物；5）探索其与现有化疗药物、靶向药物或免疫疗法的协同作用，开发联合治疗方案。
8-羟基白鲜碱作为一种源自传统药用植物的呋喃并喹啉生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点抗肿瘤活性，已成为天然抗肿瘤药物研究中的一个有潜力的候选分子。其在诱导肿瘤细胞凋亡、抑制转移、调控关键信号通路（如STAT3、BCL2/MCL1）等方面展现出明确的作用。然而，从先导化合物到临床药物之路依然漫长，其固有的水溶性差、代谢性质不明、系统体内研究数据缺乏等问题是当前的主要瓶颈。未来的研究需要在深化机制理解的基础上，着力于通过药物化学和药剂学策略优化其成药性，并完成规范的临床前评价。随着多学科交叉研究的深入，8-羟基白鲜碱及其衍生物有望为抗肿瘤药物库增添新的选择，同时也为基于天然产物的创新药物研发提供有价值的范例。
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