产品名称: 崖椒碱
英文名: γ-Fagarine
中文别名: 崖椒素，花椒碱
英文别名: γ-Fagarine
Cas 号: 524-15-2
产品编码:SBP00591
分子式: C₁₃H₁₁NO₃
分子量: 229.235
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

崖椒碱（γ-Fagarine）：一种源于白鲜皮的多靶点镇痛天然产物

1. 概述

崖椒碱（γ-Fagarine），化学名称为γ-花椒碱，是一种具有独特杂三环结构的天然生物碱。其CAS号为524-15-2，分子式为C13H11NO3，分子量为229.2350 g/mol。作为一种典型的有机杂环化合物，它同时含有氮原子和氧原子，属于氧杂环与氮杂环的融合体系。崖椒碱主要来源于芸香科（Rutaceae）植物白鲜（Dictamnus dasycarpus Turcz.）的根皮，即传统中药“白鲜皮”的主要活性成分之一。白鲜皮在中医临床中已有悠久的应用历史，常用于清热燥湿、祛风解毒，治疗湿疹、疥癣、风湿痹痛等症。现代药理学研究逐渐揭示，崖椒碱是其发挥镇痛、抗炎等药理作用的关键物质基础之一。

近年来，随着对疼痛机制研究的深入和新型镇痛药物的迫切需求，从天然产物中寻找高效低毒的镇痛先导化合物成为研究热点。崖椒碱因其独特的化学结构和初步显示的多靶点镇痛活性，引起了天然产物药学和神经药理学研究者的关注。数据库信息显示，崖椒碱与多个疼痛相关的关键受体靶点存在相互作用，包括瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、大麻素受体1（CNR1）以及δ、μ、κ三种阿片受体（OPRD1, OPRM1, OPRK1），这提示其可能通过协同调节多种疼痛通路发挥镇痛效果。本文将从其化学特性、植物来源、药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对崖椒碱进行系统性的专业科普介绍。

2. 化学结构与理化性质

崖椒碱的化学结构是其生物活性的物质基础。其SMILES表示为COc1c2ccoc2nc2c(OC)cccc12，清晰地描绘出其核心骨架：一个稠合的呋喃并喹啉环系。具体而言，它是由一个喹啉环（含氮杂环）与一个呋喃环（含氧杂环）稠合而成，并在喹啉环的特定位置上连接有两个甲氧基（-OCH3）。这种稠合杂环结构使得分子具有较好的平面性和刚性，有利于与生物大分子靶点的特定疏水口袋或平面区域发生相互作用，如嵌入DNA碱基对或与受体的芳香氨基酸残基形成π-π堆积。

从理化性质参数分析，崖椒碱的分子量（MW）为229.24 g/mol，符合小分子药物的典型范围。其脂水分配系数对数（LogP）为2.4007，LogD（在特定pH下，通常为7.4）为2.4006，表明该化合物具有中等偏上的亲脂性。这与其结构中芳香环比例高、缺乏强极性基团有关。中等亲脂性通常有利于化合物穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。其水溶解度为0.0240（单位通常为mg/mL或mol/L，此处数值较低），证实了其水溶性较差的特点。

拓扑极性表面积（TPSA）是预测分子透膜能力和溶解性的另一个重要参数，崖椒碱的TPSA为44.49 Ų。通常，TPSA值小于60 Ų的化合物被认为具有较好的肠道吸收和血脑屏障穿透潜力。结合其较高的Caco-2细胞通透性数据（41.0141，提示良好的肠道吸收模型预测值）和明确标注的“高”BBB（血脑屏障）穿透性，可以推断崖椒碱能够有效地从胃肠道吸收并进入中枢神经系统。这对于其作用于中枢的阿片受体和CNR1受体至关重要。血浆蛋白结合率（PPB）为86.31%，属于较高水平，这意味着在血液中大部分药物与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，可能影响其游离药物浓度和药效动力学特征。

3. 植物来源与传统应用

崖椒碱的主要天然来源是芸香科植物白鲜（Dictamnus dasycarpus）的根皮。芸香科植物以富含香豆素、生物碱和挥发油等次生代谢产物而闻名，许多种类具有重要的药用价值。白鲜主要分布于中国、韩国、蒙古和俄罗斯远东地区，其干燥根皮作为中药“白鲜皮”使用已有两千多年的历史。

在传统中医理论中，白鲜皮性味苦、寒，归脾、胃、膀胱经。其核心功效为“清热燥湿、祛风解毒”。临床上主要用于：
1. 湿热疮毒：治疗湿疹、湿疮、疥癣、皮肤瘙痒等，常与苦参、黄柏等配伍，煎汤内服或外洗。
2. 风湿热痹：用于关节红肿热痛、风湿性关节炎等属于湿热痹阻证者，常与防己、秦艽等同用。
3. 黄疸尿赤：因其清热利湿之效，也用于湿热黄疸。

这些传统应用，特别是治疗风湿痹痛和皮肤疮疡疼痛，暗示了白鲜皮具有镇痛和抗炎活性。现代植物化学研究从白鲜皮中分离鉴定出包括崖椒碱在内的多种生物碱（如白鲜碱、茵芋碱等）、柠檬苦素类、香豆素类和挥发油成分。其中，呋喃喹啉类生物碱（如崖椒碱）被认为是其重要的活性成分群。传统水煎剂的使用形式，意味着崖椒碱等生物碱能够在一定程度上被提取出来并被人体吸收，从而发挥药效。这为从现代科学角度阐释其传统功效提供了物质基础和研究线索。

4. 药理活性与作用机制

崖椒碱最引人注目的药理活性是其潜在的镇痛作用，数据库明确将其与“镇痛（Analgesia）”相关联。其镇痛机制并非通过单一途径，而是表现为多靶点作用模式，这从它能够与五个关键的疼痛相关受体靶点相互作用可见一斑。

（1）作用于阿片受体系统（OPRD1, OPRM1, OPRK1）
阿片受体是中枢神经系统内介导内源性及外源性镇痛的核心靶点。μ受体（OPRM1）激动产生强效镇痛，同时伴随呼吸抑制、成瘾等副作用；δ受体（OPRD1）和κ受体（OPRK1）激动也产生镇痛，但副作用谱不同。崖椒碱能同时与这三种亚型相互作用，提示它可能是一种多亚型阿片受体调节剂。这种多靶点特性可能带来独特的优势：通过适度平衡激活不同亚型，在产生有效镇痛的同时，可能减轻或规避单一强效μ受体激动剂带来的严重副作用（如呼吸抑制和高度成瘾性）。然而，其是作为激动剂、拮抗剂还是部分激动剂作用于这些受体，以及其亲和力和选择性如何，需要进一步的体外结合实验和功能实验来阐明。

（2）作用于TRPV1受体
TRPV1，又称辣椒素受体，是一种非选择性阳离子通道，广泛分布于感觉神经元上。它能被辣椒素、热（>43°C）、质子（酸性环境）等激活，引发钙离子内流，产生灼热痛感和神经肽释放，是介导炎性痛和热痛的关键分子。崖椒碱对TRPV1的作用值得深入研究。如果它是TRPV1拮抗剂，则可以通过抑制过度激活的TRPV1通道，减少疼痛信号向中枢的传递，从而治疗炎性痛和神经病理性痛。目前已有一些TRPV1拮抗剂进入临床研究。崖椒碱的这一靶点为其镇痛作用增加了外周机制的可能性。

（3）作用于大麻素受体1（CNR1）
CNR1是内源性大麻素系统的主要中枢受体，其激活可以抑制神经递质释放，调节痛觉、情绪、记忆等。大麻素受体激动剂已被证明具有镇痛、抗炎、抗焦虑等作用，但同样存在精神活性等副作用。崖椒碱与CNR1的相互作用，暗示其可能通过调节内源性大麻素系统来影响痛觉通路。与阿片系统联用或协同，可能产生更强的镇痛效果或降低各自的使用剂量。

多靶点协同镇痛假说：
崖椒碱的镇痛作用很可能是通过上述多个靶点协同或叠加实现的。例如，它可能同时在中枢层面通过阿片受体和CNR1抑制疼痛上行传导，在外周层面通过TRPV1抑制伤害性刺激的转导。这种“多管齐下”的作用模式，可能对复杂的疼痛状态（如慢性神经病理性疼痛，通常对单一机制药物反应不佳）更为有效。此外，多靶点药物有时能通过较温和地调节多个通路，获得更好的疗效-副作用平衡。

除了镇痛，基于其化学结构（平面稠环芳烃），崖椒碱还可能具有其他生物活性。数据库中的一些毒性预警指标（如染色体畸变为阳性、光毒性为有）也提示我们需要全面评估其生物效应。其抗炎、抗菌或抗肿瘤潜力也有待探索。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以对崖椒碱作为口服镇痛先导化合物的开发潜力进行初步评估。评估通常参考“类药五原则”（Lipinski's Rule of Five）等经验规则。

• Lipinski五规则符合性：

  1. 分子量 < 500 Da：229.24，符合。
  2. LogP < 5：2.40，符合。
  3. 氢键供体数（HBD）< 5：从结构式看，无典型-OH或-NH2，HBD可能为0，符合。
  4. 氢键受体数（HBA）< 10：分子中有3个氧原子和1个氮原子可作为HBA，共4个，符合。
     崖椒碱完全符合Lipinski五规则，预示着其具有较好的口服吸收潜力。

• 吸收与分布：

  • 口服吸收：Caco-2通透性为41.0141（通常>20即认为高通透性），预测的人有效渗透系数（Peff）为4.3287 cm/s × 10⁻⁴（数值较高），均强烈提示崖椒碱在肠道具有出色的被动扩散吸收能力。
  • 血脑屏障穿透：明确标注为“高”BBB渗透性，这与其中等LogP值和适中TPSA值（44.49 Ų < 60 Ų）相符，确保了其能够进入中枢神经系统，作用于位于中枢的阿片受体和CNR1，这对发挥中枢性镇痛作用至关重要。
  • 血浆蛋白结合：PPB为86.3%，较高。高蛋白结合会降低游离药物浓度，可能需要更高的给药剂量才能达到有效治疗浓度，但也可能延长药物在体内的半衰期。

• 代谢与毒性：

  • 代谢：结构中存在甲氧基和富电子芳环，可能是细胞色素P450酶（如CYP1A2, CYP2D6）代谢的位点。Syn_Accessibility参数（2.4064）可能反映合成或代谢的可及性，需结合具体背景解读。
  • 毒性警示：
    • 遗传毒性：Ames试验值为1.8（通常>2为阳性，接近临界值需谨慎），但“染色体畸变”明确为阳性，这是一个重要的遗传毒性风险信号，是药物开发中需要高度关注和深入验证的“红旗”。
    • 器官毒性：数据库提示对血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）有影响（“是”），可能暗示潜在的肝细胞损伤风险。碱性磷酸酶（ALK）也为“是”，而γ-谷氨酰转移酶（GGT）为“否”，模式需结合研究确认。
    • 其他毒性：具有光毒性（Photo_tox）和呼吸系统致敏性（Resp_Sens）风险，无皮肤致敏（Skin_Sens）和hERG钾通道抑制（否，降低了引起心脏QT间期延长的风险）。
  • 最大推荐治疗剂量（MRTD）：标注为“是”，表明在某种评估体系下，存在一个可接受的最大剂量阈值。

综合评估：
崖椒碱在药学性质方面表现优异：分子小、脂溶性适中、口服吸收和脑渗透预测极佳，完全符合类药规则，是一个非常有吸引力的先导化合物骨架。然而，其毒性特征是目前推向临床的主要障碍。特别是染色体畸变阳性，提示其可能具有基因损伤潜力，这需要通过更完善的遗传毒性测试组合（如微核试验、彗星试验）来确认，并探讨其机理（是否与插入DNA有关？）。肝毒性信号也需在体外肝细胞模型和体内动物实验中进一步验证。在后续的药物化学优化中，目标应是在保留其多靶点镇痛活性和良好药代动力学特性的同时，通过结构修饰（如引入或改变特定基团）来消除或显著降低其遗传毒性和器官毒性。

6. 研究现状与应用前景

目前，对崖椒碱的研究尚处于天然产物药理活性发现和初步机制探索阶段。多数研究集中于其植物来源（白鲜）的总提取物或生物碱部位的活性，针对崖椒碱单体化合物的深入、系统的药理学和药物化学研究相对有限。现有数据清晰地指出了其多靶点镇痛的作用潜力和优异的类药性物理化学基础，但同时也揭示了不容忽视的毒性风险。

研究现状：
1. 活性确认：已有研究初步证实含崖椒碱的白鲜提取物具有抗炎、镇痛作用。针对崖椒碱单体的研究需要更多直接的体内外镇痛模型证据，以确证其效价强度。
2. 机制探索：基于数据库靶点信息，其多靶点作用机制尚属假设，需要通过放射性配体结合实验、钙流检测、电生理学等方法，逐一验证其对TRPV1、CNR1及各阿片受体亚型的具体作用类型（激动/拮抗）、亲和力（Ki值）和功能效应。
3. 毒性评估：已发现的遗传毒性和潜在肝毒性是当前研究的重点和难点。需要明确这些毒性是化合物固有的，还是与特定代谢产物相关。

应用前景与未来方向：
1. 作为新型多靶点镇痛先导化合物：崖椒碱的核心价值在于其独特的化学结构和多靶点作用特征。未来研究应首先聚焦于通过药物化学手段进行结构优化，旨在“去毒性，留活性”。例如，可以对其呋喃环、喹啉环或甲氧基进行修饰，合成一系列衍生物，系统评估其镇痛活性与各类毒性之间的构效关系，寻找活性保留甚至增强、而毒性显著降低的优化分子。
2. 探讨协同镇痛机制：研究崖椒碱或其优化衍生物在多种疼痛模型（急性痛、炎性痛、神经病理性痛）中的效果，并利用选择性受体拮抗剂等工具药，解析不同靶点在整体镇痛效应中的贡献度，阐明其多靶点协同作用的科学内涵。
3. 拓展其他潜在用途：除了镇痛，其结构特点也暗示可能具有抗肿瘤、抗寄生虫等活性，值得适当探索。
4. 中药现代化阐释：对崖椒碱的深入研究，是从现代药理学和化学角度阐释中药白鲜皮“祛风止痛”传统功效的具体实践，有助于推动中药活性成分的精准认识和开发利用。

总之，崖椒碱是一把“双刃剑”，它既展现了一个理想中枢镇痛药物候选者所需的良好吸收与分布特性，又携带着必须严肃对待的毒性警示。未来的研究挑战在于通过理性的结构设计和严格的生物学评价，将其改造为安全有效的候选药物。它作为一个源于传统中药的天然分子，为开发具有新颖作用机制的多靶点镇痛药物提供了宝贵的起点和独特的思路。