黄柏酮

英文名: Obacunone
中文别名:
英文别名: Casimirolide; Tricoccin S3
Cas 号: 751-03-1
产品编码：BP1018
分子式: C₂₆H₃₀O₇
分子量: 454.519
来源: Citrus spp., Poncirus trifoliata, Fortunella margarita (oval kumquat), Casimiroa edulis (Mexican apple), Phellodendron spp. and others in the Rutaceae

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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黄柏酮的HPLC图谱

黄柏酮的核磁图谱

黄柏酮的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，其独特的化学结构和多样的生物活性为现代药理学研究提供了无尽的宝藏。在众多具有生物活性的天然产物中，柠檬苦素类化合物（Liminoids）因其显著的抗癌、抗炎、抗菌及神经保护等多种药理活性而备受关注。黄柏酮（Obacunone），作为一种高度氧化的三萜类柠檬苦素，是这一家族中的代表性成员。其名称源于最初从黄柏属（Phellodendron）植物中分离得到的历史，但随后在芸香科（Rutaceae）柑橘属（Citrus）等多种植物中均有发现。黄柏酮的化学结构复杂，具有独特的呋喃环和多个含氧官能团，这为其多样的生物活性奠定了化学基础。

近年来，针对黄柏酮的研究日益深入，揭示了其在多个疾病治疗领域的潜在价值。尤其在抗肿瘤领域，黄柏酮展现出通过诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、阻滞细胞周期等多种机制发挥抗癌作用的潜力。此外，其在保护视网膜色素上皮（RPE）细胞免受紫外线辐射（UVR）诱导的氧化损伤方面的作用，也为其在眼科疾病，特别是年龄相关性黄斑变性（AMD）等退行性病变中的应用提供了新的视角。同时，黄柏酮的抗菌活性，特别是针对耐药菌株的潜力，也引起了广泛关注。然而，尽管其药理活性令人鼓舞，黄柏酮的成药性，包括其较差的水溶性、较高的血脑屏障穿透性以及潜在的遗传毒性风险（Ames试验结果为0.3，提示存在一定风险），是其从实验室研究走向临床应用所必须克服的关键障碍。本文旨在系统综述黄柏酮的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为这一天然产物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

黄柏酮的化学结构属于高度氧化的三萜类柠檬苦素。其核心骨架由四个环（A、B、C、D环）构成，其中D环为一个呋喃环，这是柠檬苦素类化合物的特征结构单元。黄柏酮的分子式为C₂₆H₃₀O₇，分子量为454.5190 g/mol。其结构中含有多个含氧官能团，包括一个环氧基团、一个内酯环以及多个羟基和羰基。这些官能团的存在不仅赋予了黄柏酮独特的化学性质，也为其与生物大分子的相互作用提供了多种可能。例如，环氧基团可能作为亲电中心，与蛋白质或DNA上的亲核基团发生共价结合，从而影响其生物活性。内酯环则可能在水解后开环，形成更具极性的羧酸形式，影响其溶解性和生物利用度。

从理化性质来看，黄柏酮表现出典型的亲脂性小分子特征。其脂水分配系数（LogP）为3.0460，表明其具有较强的亲脂性，易于穿透生物膜。这一性质与其较高的血脑屏障（BBB）穿透性预测结果相一致，提示黄柏酮可能在中枢神经系统中发挥作用，但同时也可能带来潜在的神经毒性风险。黄柏酮的拓扑极性表面积（TPSA）为95.3400 Ų，这一数值处于中等水平，表明其具有一定的极性，但不足以完全限制其跨膜能力。其水溶性极差，仅为0.0049 mg/mL，这严重限制了其口服给药后的吸收和生物利用度，是制约其成药性的主要瓶颈之一。此外，Ames试验结果为0.3，提示其可能具有潜在的遗传毒性，需要在后续的药物开发中予以高度关注。hERG抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个相对有利的安全性特征。

植物来源与提取方法

黄柏酮最初是从芸香科黄柏属植物，如黄柏（Phellodendron amurense）和川黄柏（Phellodendron chinense）的树皮中分离得到的。然而，后续研究发现，黄柏酮在芸香科柑橘属植物中含量更为丰富，是柑橘类水果中主要的柠檬苦素类化合物之一。常见的来源包括甜橙（Citrus sinensis）、葡萄柚（Citrus paradisi）、柠檬（Citrus limon）、柚子（Citrus maxima）以及柑橘（Citrus reticulata）等。在这些植物中，黄柏酮主要存在于果实、种子、果皮和叶片中，尤其在种子和果皮中含量较高。此外，在楝科（Meliaceae）植物如川楝（Melia toosendan）中也有报道。

黄柏酮的提取通常依赖于有机溶剂萃取法。由于黄柏酮具有亲脂性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等。为了提高提取效率，常采用加热回流或超声辅助提取技术。例如，将干燥粉碎的柑橘种子或果皮粉末用甲醇或乙醇浸泡，在室温或加热条件下进行多次提取，合并提取液，减压浓缩后得到粗提物。随后，通过液-液萃取（如用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等依次萃取）对粗提物进行初步分离，黄柏酮通常富集在乙酸乙酯或二氯甲烷萃取层中。进一步的纯化则需要借助各种色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的方法，采用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等混合溶剂进行梯度洗脱，可以有效地将黄柏酮与其他柠檬苦素类化合物及杂质分离。此外，高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）也可用于高纯度黄柏酮的制备。近年来，随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术，如超临界流体萃取（SFE）、微波辅助提取（MAE）等，也被尝试用于黄柏酮的提取，以期提高提取效率和纯度，同时减少有机溶剂的使用。

药理活性研究

黄柏酮的药理活性研究主要集中在抗肿瘤、抗氧化、抗炎和抗菌等方面，展现出多靶点、多途径的作用特点。

1. 抗肿瘤活性

黄柏酮的抗肿瘤活性是其最受关注的研究领域。大量体外和体内研究表明，黄柏酮对多种癌细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。例如，在肝癌细胞（HepG2、Huh7）、肺癌细胞（A549、H1299）、乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌细胞（HT-29、HCT116）、前列腺癌细胞（PC-3、LNCaP）、黑色素瘤细胞（B16-F10）以及白血病细胞（HL-60）等多种模型中，黄柏酮均表现出剂量和时间依赖性的细胞毒性。其作用机制涉及多个方面，包括：
- 诱导细胞凋亡：黄柏酮能够激活内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）凋亡通路。它通过上调促凋亡蛋白（如Bax、Bak）的表达，下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）的表达，导致线粒体膜电位丧失，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终引发细胞凋亡。同时，它也能上调死亡受体（如Fas、DR5）的表达，激活Caspase-8。
- 阻滞细胞周期：黄柏酮可将癌细胞周期阻滞在G1期或G2/M期。其机制可能与下调细胞周期蛋白（Cyclin D1、Cyclin B1）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4、CDK2、CDC2）的表达，以及上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p21、p27）的表达有关。
- 抑制细胞迁移和侵袭：在部分癌细胞中，黄柏酮能够通过抑制基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的活性和表达，以及调控上皮-间充质转化（EMT）相关标志物（如E-cadherin、N-cadherin、Vimentin）的表达，来抑制癌细胞的迁移和侵袭能力。
- 诱导自噬：有研究表明，黄柏酮也能诱导癌细胞发生自噬性死亡，这可能与抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。

2. 抗氧化与视网膜保护活性

黄柏酮在保护视网膜色素上皮（RPE）细胞免受紫外线辐射（UVR）诱导的氧化损伤方面展现出显著活性。紫外线，特别是UVA和UVB，是导致RPE细胞损伤和年龄相关性黄斑变性（AMD）的重要环境因素。研究表明，黄柏酮预处理能够显著减轻UVR诱导的RPE细胞活力下降和凋亡。其保护机制主要与其抗氧化活性有关：黄柏酮能够清除活性氧（ROS），抑制脂质过氧化，并上调细胞内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性。此外，它还能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，促进下游抗氧化基因的表达，从而增强细胞的抗氧化防御能力。

3. 抗菌活性

黄柏酮对多种细菌和真菌具有抑制作用。其抗菌谱包括金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、大肠杆菌（Escherichia coli）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、白色念珠菌（Candida albicans）等。值得注意的是，黄柏酮对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌株也表现出一定的抑制活性。其抗菌机制可能涉及多个靶点，如抑制细菌DNA旋转酶（GyrA/GyrB）、细胞分裂蛋白FtsZ、脂肪酸合成酶FabI、二氢叶酸还原酶DHFR、青霉素结合蛋白PBP2a（MecA）、青霉素结合蛋白PBP（PBP）、麦角固醇合成酶（ERG11/CYP51A1）以及耐药相关转运蛋白CDR1等。这种多靶点作用模式可能有助于降低细菌耐药性的产生。

4. 抗炎活性

黄柏酮在多种炎症模型中表现出抗炎活性。它能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。其机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活有关。

作用机制与分子靶点

黄柏酮的药理活性源于其与多种细胞内分子靶点的相互作用。其作用机制复杂，涉及多条信号通路和多个关键蛋白。

1. 抗肿瘤作用机制

黄柏酮的抗肿瘤作用主要通过以下核心机制实现：
- 诱导凋亡：如前所述，黄柏酮通过调节Bcl-2家族蛋白平衡，激活线粒体凋亡通路。此外，它还能通过激活JNK和p38 MAPK信号通路，以及抑制PI3K/Akt和STAT3等生存信号通路，协同促进凋亡。
- 细胞周期阻滞：黄柏酮通过抑制Cyclin D1/CDK4和Cyclin B1/CDC2复合物的活性，将细胞周期阻滞在G1期或G2/M期。这一作用与p53/p21通路的激活密切相关。
- 抑制NF-κB通路：NF-κB是一个关键的转录因子，调控着细胞增殖、存活、炎症和转移相关基因的表达。黄柏酮能够抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的核转位和转录活性，进而下调其靶基因（如Bcl-xL、Cyclin D1、MMP-9、VEGF等）的表达。
- 调控表观遗传：有研究表明，黄柏酮可能通过影响组蛋白去乙酰化酶（HDAC）或DNA甲基转移酶（DNMT）的活性，来调控基因表达，从而发挥抗癌作用。

2. 抗氧化与视网膜保护作用机制

黄柏酮的抗氧化作用主要通过激活Nrf2/ARE信号通路实现。在正常状态下，Nrf2与Keap1结合并被锚定在细胞质中，处于非活性状态。当细胞受到氧化应激时，黄柏酮或其他亲电试剂能够修饰Keap1上的半胱氨酸残基，导致Nrf2从Keap1上解离并转位进入细胞核。在核内，Nrf2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化酶和解毒酶基因的转录，包括SOD、CAT、GPx、谷胱甘肽S-转移酶（GST）、醌氧化还原酶1（NQO1）等。通过增强细胞的整体抗氧化能力，黄柏酮能够有效清除UVR诱导产生的过量ROS，保护RPE细胞免受氧化损伤。

3. 抗菌作用机制

黄柏酮的抗菌作用涉及多个潜在靶点，是一种多靶点作用模式。这些靶点包括：
- DNA旋转酶（GyrA/GyrB）和拓扑异构酶IV（ParC/ParE）：抑制细菌DNA复制。
- 细胞分裂蛋白FtsZ：抑制细菌细胞分裂。
- 脂肪酸合成酶FabI：抑制细菌细胞膜脂肪酸合成。
- 二氢叶酸还原酶DHFR：抑制细菌叶酸代谢。
- 青霉素结合蛋白PBP2a（MecA）：与β-内酰胺类抗生素协同，克服MRSA耐药性。
- 麦角固醇合成酶（ERG11/CYP51A1）：抑制真菌细胞膜麦角固醇合成。
- 耐药相关转运蛋白CDR1：可能抑制真菌外排泵，逆转耐药性。

这种多靶点作用模式使得黄柏酮不易诱导细菌产生耐药性，并可能与其他抗菌药物产生协同作用。

成药性评价与药代动力学

黄柏酮虽然具有令人瞩目的药理活性，但其成药性面临严峻挑战。根据提供的参数，其成药性评价如下：

• 分子量：454.5190 Da，符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500 Da的要求。
• 脂水分配系数（LogP）：3.0460，处于理想范围（-0.4至5.6）内，表明其亲脂性适中，有利于跨膜转运。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：95.3400 Ų，略高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其口服吸收可能不完全，但仍在可接受范围内。
• 水溶性：0.0049 mg/mL，极差。这是黄柏酮成药性的最大障碍。极低的水溶性将导致口服给药后吸收差、生物利用度低，难以达到有效的血药浓度。
• 血脑屏障（BBB）穿透性：预测为“高”。这既是优势也是劣势。优势在于可能用于治疗中枢神经系统疾病；劣势在于可能增加中枢神经系统的毒副作用。
• hERG抑制：预测为“否”，这是一个有利的安全性特征，表明其引发心脏毒性的风险较低。
• Ames试验：结果为0.3，提示其可能具有潜在的遗传毒性。这需要在后续的药物开发中进行更深入的毒理学评估，并可能限制其长期使用。

关于药代动力学，目前对黄柏酮的体内过程研究尚不充分。由于其水溶性差，口服生物利用度预计很低。静脉注射可能是更有效的给药途径。一旦进入血液循环，由于其高亲脂性，黄柏酮可能会广泛分布于组织，并可能穿透血脑屏障。其代谢途径可能涉及肝脏中的细胞色素P450酶系，通过氧化、还原、水解等反应进行生物转化。代谢产物可能通过胆汁或尿液排泄。由于缺乏系统的药代动力学数据，黄柏酮的体内命运尚不明确，这是未来研究需要重点突破的方向。

临床应用前景与展望

尽管黄柏酮在成药性方面存在诸多挑战，但其独特的药理活性谱使其在多个疾病治疗领域展现出诱人的临床应用前景。

1. 抗肿瘤治疗

黄柏酮作为一种天然来源的凋亡诱导剂，具有开发成新型抗肿瘤药物的潜力。其多靶点、多通路的作用特点，以及不易产生耐药性的优势，使其在联合用药方面具有巨大潜力。例如，黄柏酮可以与常规化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）或靶向药物（如索拉非尼、厄洛替尼）联合使用，通过协同作用增强疗效，并可能降低化疗药物的剂量和毒副作用。此外，针对黄柏酮水溶性差的问题，可以开发新型药物递送系统，如脂质体、纳米粒、胶束、环糊精包合物等，以提高其溶解度和生物利用度，实现靶向递送和缓释。

2. 眼科疾病治疗

黄柏酮保护RPE细胞免受UVR氧化损伤的作用，使其在防治年龄相关性黄斑变性（AMD）等光损伤性视网膜疾病方面具有重要价值。AMD是导致老年人失明的主要原因之一，目前尚无特效治疗药物。黄柏酮作为一种天然的抗氧化剂和Nrf2激活剂，有望开发成口服或局部给药的AMD治疗药物或膳食补充剂。同样，提高其生物利用度和眼部靶向性是关键。

3. 抗菌治疗

面对日益严峻的细菌耐药性问题，黄柏酮的多靶点抗菌机制使其成为开发新型抗菌药物的候选分子。特别是其对MRSA等耐药菌株的活性，以及可能逆转真菌耐药性的潜力，使其在抗感染领域具有独特价值。黄柏酮可以单独使用，也可以与现有抗生素（如β-内酰胺类、氟喹诺酮类）联合使用，以克服耐药性。然而，其潜在的遗传毒性风险是开发抗菌药物时必须严格评估和规避的。

4. 其他潜在应用

除了上述领域，黄柏酮的抗炎活性也提示其在治疗慢性炎症性疾病（如炎症性肠病、类风湿关节炎）中的潜在应用。此外，其高BBB穿透性也为其在中枢神经系统疾病（如神经退行性疾病、脑肿瘤）中的应用提供了可能，但需要警惕其潜在的神经毒性。

未来研究方向：

• 深入机制研究：利用系统生物学和网络药理学方法，全面解析黄柏酮的分子靶点和作用网络。
• 结构修饰与构效关系研究：对黄柏酮的母核进行化学修饰，如引入亲水性基团、改变官能团位置等，以期获得水溶性更好、活性更高、毒性更低的新型衍生物。
• 药物递送系统开发：重点开发能够提高黄柏酮水溶性、生物利用度和靶向性的新型制剂，如纳米脂质体、聚合物胶束、前药等。
• 全面的药代动力学和毒理学评价：开展系统的体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征；进行严格的毒理学评价，特别是针对其潜在的遗传毒性和神经毒性。
• 临床前和临床研究：在完成充分的药效学和安全性评价后，推动黄柏酮或其衍生物进入临床前研究和临床试验。

结语

黄柏酮作为一种结构独特的天然柠檬苦素类化合物，凭借其诱导凋亡、抗氧化、抗炎和抗菌等多样的药理活性，在抗肿瘤、眼科疾病和抗感染等多个治疗领域展现出巨大的开发潜力。其作用机制涉及多个信号通路和分子靶点，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。然而，极差的水溶性、潜在的遗传毒性以及高血脑屏障穿透性所带来的未知风险，是其从实验室走向临床所面临的核心挑战。未来的研究应聚焦于通过结构修饰和新型药物递送系统来克服这些成药性障碍，同时深入开展药代动力学和毒理学研究，以全面评估其安全性和有效性。尽管前路充满挑战，但黄柏酮无疑是一个值得深入挖掘和开发的天然产物先导化合物，有望为人类健康事业做出贡献。