荜茇酰胺

产品名称: 荜茇酰胺
英文名: Piperlongumine
中文别名: 荜茇明宁碱
英文别名: Piperlongumin
Cas 号: 20069-09-4
产品编码:BP3320
分子式: C₁₇H₁₉NO₅
分子量: 317.341
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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荜茇酰胺是分离自荜茇的生物碱类化合物,具有多种药理学作用,包括抗肿瘤,调节血脂代谢,抗血小板凝集,镇痛等,是一种极具药用价值的化学物质。荜茇酰胺具有抗肿瘤,抗血小板凝集,镇痛,抗真菌,抗血吸虫,抗焦虑以及抗抑郁等方面的药理作用。

荜茇酰胺的HPLC图谱

荜茇酰胺的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。其中，生物碱类化合物因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。荜茇酰胺（Piperlongumine），一种从胡椒科植物中分离得到的酰胺类生物碱，自其被发现以来，便因其广泛而独特的药理活性吸引了研究者的持续关注。其CAS号为20069-09-4，早期研究主要集中于其抗菌、抗炎等传统用途。然而，近二十年来，随着分子药理学和肿瘤生物学研究的深入，荜茇酰胺展现出更为引人瞩目的核心潜力——选择性诱导肿瘤细胞活性氧（ROS）升高并触发凋亡，同时对正常细胞影响较小，这一特性使其成为抗肿瘤药物研发领域的一颗新星。此外，研究不断揭示其在抗血小板聚集、抗心肌纤维化、抗糖尿病及神经保护等多方面的药理作用，靶点网络日益清晰。本文旨在系统综述荜茇酰胺的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

荜茇酰胺的化学名称为(2E,4E)-5-(3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)戊-2,4-二烯-1-酮，分子式为C17H19NO5，分子量为317.3410。其结构特征在于一个苯并二氧五环（胡椒环）通过一个α,β-不饱和羰基系统（迈克尔反应受体）与一个二氢吡咯并吡嗪环相连，形成两个共轭的α,β-不饱和双键（2E,4E构型）。这一独特的结构是其发挥多种生物活性的化学基础，尤其是迈克尔反应受体，使其能够与细胞内富含巯基的蛋白（如谷胱甘肽、硫氧还蛋白以及某些关键酶的半胱氨酸残基）发生共价结合，从而干扰细胞的氧化还原稳态和信号转导。

从成药性相关参数分析，荜茇酰胺的脂水分配系数（LogP）为1.7629，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜吸收。其拓扑极性表面积（TPSA）为65.0700 Ų，数值相对较低，也提示其膜通透性较好。水溶性数据为0.1419 mg/mL，属于微溶，这可能是其口服生物利用度需要克服的挑战之一。值得注意的是，预测显示其具有较高的血脑屏障通透性，这为其潜在的中枢神经系统疾病（如神经退行性疾病或脑肿瘤）治疗应用提供了可能。在安全性初步预测方面，其hERG抑制风险为“否”，提示其引发心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验预测值为0.0，表明其可能无致突变性，这些均为其后续开发提供了有利的初步安全性特征。

植物来源与提取方法

荜茇酰胺主要来源于胡椒科（Piperaceae）多种植物，其中最为人所知的是长胡椒（Piper longum L.，即荜茇）的果实。长胡椒在传统医学体系（如阿育吠陀、中医）中历史悠久，常用于治疗消化不良、呼吸道疾病和炎症性疾病。此外，在同属植物如Piper chaba、Piper retrofractum等中也发现有该成分的存在。

从植物材料中提取荜茇酰胺通常采用有机溶剂提取法。常见流程如下：将干燥的长胡椒果实粉碎后，用中等极性溶剂（如甲醇、乙醇或乙酸乙酯）进行索氏提取或室温浸提。粗提物经减压浓缩后，利用硅胶柱层析进行初步分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。富含荜茇酰胺的流份可通过制备型薄层色谱（PTLC）或高效液相色谱（HPLC）进一步纯化，获得高纯度单体。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）也已被应用于其高效分离。结构鉴定则主要依靠核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）及与标准品对照。为了满足药理学研究和潜在开发的需求，化学全合成路线也已成功建立，通常以胡椒酸和相应的胺为起始原料，通过Wittig反应或缩合反应构建其核心骨架，这为获得大量标准化合物提供了保障。

药理活性研究

荜茇酰胺展现出广泛且多样的药理活性，其研究已从传统的抗菌抗炎扩展到现代重大疾病领域。

1. 抗肿瘤活性：这是荜茇酰胺最受关注的活性。大量体外研究表明，它对多种人类肿瘤细胞系（如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胶质瘤等）具有显著的增殖抑制和凋亡诱导作用。其独特之处在于能够选择性增加肿瘤细胞内的ROS水平，而正常细胞因其更强的抗氧化能力得以耐受，这种“选择性毒性”极具治疗价值。体内动物实验也证实，荜茇酰胺能有效抑制移植瘤的生长和转移。

2. 抗血小板聚集与抗血栓活性：荜茇酰胺是花生四烯酸（AA）、胶原蛋白和血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集的有效抑制剂。其作用涉及对血栓素A2合成、血小板膜糖蛋白受体功能以及细胞内信号通路的干扰。这一活性提示其在预防和治疗动脉血栓形成、心肌梗死、中风等心脑血管疾病方面具有潜力。

3. 抗炎与免疫调节活性：荜茇酰胺能抑制脂多糖（LPS）等刺激下巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等炎症关键转录因子的活化密切相关。

4. 抗纤维化活性：在心血管领域，研究显示荜茇酰胺能减轻血管紧张素II或转化生长因子-β（TGF-β）诱导的心肌成纤维细胞活化与增殖，抑制细胞外基质（如胶原蛋白）的过度沉积，从而发挥抗心肌纤维化作用。类似的抗纤维化效应在肝、肺纤维化模型中也得到观察。

5. 其他活性：此外，荜茇酰胺还表现出抗氧化、抗菌（对某些革兰氏阳性菌和阴性菌）、抗糖尿病（改善胰岛素抵抗）、抗血管生成以及神经保护等活性。近期研究还将其作为化学工具，用于研究一种新型的细胞器——“迁移体”的功能。

作用机制与分子靶点

荜茇酰胺的多重药理作用源于其与细胞内多个分子靶点的相互作用，构成了一个复杂的网络。

1. ROS介导的选择性细胞毒性与凋亡通路：这是其抗肿瘤的核心机制。荜茇酰胺通过直接抑制抗氧化酶（如谷胱甘肽S-转移酶π1，GSTP1）的活性，或消耗细胞内主要的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH），破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡，导致ROS（如超氧阴离子、过氧化氢）急剧累积。过量的ROS引起氧化应激，损伤DNA、蛋白质和脂质，进而激活多条凋亡信号通路：包括线粒体通路（Bcl-2家族蛋白失衡、细胞色素c释放、caspase-9/3激活）、死亡受体通路以及内质网应激通路。同时，ROS还能激活p38 MAPK、JNK等应激激酶，并抑制Akt/mTOR等生存信号。

2. 抗血小板聚集的靶点网络：如您提供的靶点信息所示，荜茇酰胺的作用涉及血小板聚集的多个环节。它可能通过抑制环氧化酶（PTGS1/COX-1）来减少血栓素A2（TXA2）的合成；通过影响整合素αIIbβ3（由ITGA2B和ITGB3编码）的活化，干扰血小板聚集的最终共同通路；还可能拮抗血栓素A2受体（TBXA2R）或嘌呤能受体P2Y12（P2RY12），阻断激动剂信号；以及抑制磷酸二酯酶3A（PDE3A），升高血小板内cAMP水平，从而抑制活化。对血小板膜糖蛋白Ib（GP1BA）的可能影响则涉及初期血小板黏附。

3. 抗纤维化与抗炎信号通路：在抗心肌纤维化中，荜茇酰胺被证实能显著抑制细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化与活化。ERK1/2是TGF-β等促纤维化因子下游的关键信号分子，其被抑制后，可阻断成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化、增殖及胶原合成。其抗炎作用则主要与抑制IκB激酶（IKK）复合体、阻止IκB降解、从而抑制NF-κB的核转位和转录活性有关。同时，它也能抑制MAPK通路（JNK, p38）和STAT3的活化。

4. 其他潜在靶点：荜茇酰胺还能与硫氧还蛋白还原酶（TrxR）、核因子E2相关因子2（Nrf2）等氧化还原调节蛋白相互作用，影响细胞的抗氧化反应。在抗糖尿病研究中，它被报道能激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）。

成药性评价与药代动力学

尽管荜茇酰胺在临床前研究中显示出巨大潜力，但其成药性仍需系统评价。

1. 药代动力学研究：动物药代动力学研究表明，荜茇酰胺口服吸收较快，但绝对生物利用度因物种和剂型而异，其微溶性和可能的首过效应是限制因素。它在体内分布广泛，由于其较高的脂溶性和血脑屏障通透性，可进入脑组织，这对治疗脑部疾病是优势。代谢方面，荜茇酰胺主要通过肝脏细胞色素P450酶系（如CYP3A4、CYP2C9）进行代谢，其主要代谢途径包括苯并二氧五环的开环、双键的还原以及葡萄糖醛酸结合反应。排泄主要以代谢物形式经尿液和粪便排出。其体内半衰期相对较短，可能需要通过结构修饰或制剂手段来延长作用时间。

2. 安全性评价（临床前）：体外安全性预测（如hERG、Ames）结果较为乐观。动物急性毒性和重复给药毒性研究显示，在一定剂量范围内，荜茇酰胺耐受性良好。然而，其通过诱导ROS发挥作用的机制是一把“双刃剑”，过高剂量或在不适当的条件下可能对正常组织（尤其是高代谢器官如心脏、肝脏）产生氧化损伤风险。因此，治疗窗口的确定至关重要。

3. 成药性挑战与优化策略：

   • 水溶性与生物利用度：低水溶性是主要挑战。策略包括：制备成纳米制剂（如纳米晶、脂质体、聚合物胶束）、环糊精包合物、固体分散体或前药（如磷酸酯前药）。
   • 选择性提升：虽然已有一定选择性，但仍需进一步提高其对病变细胞（如肿瘤细胞、活化血小板）与正常细胞的选择性。基于靶向配体（如叶酸、RGD肽）的主动靶向递送系统是研究热点。
   • 药代动力学优化：通过结构修饰，如引入特定基团以调节代谢稳定性或与血浆蛋白结合率，改善其半衰期和暴露量。

临床应用前景与展望

荜茇酰胺的临床应用前景广阔，但道路仍需扎实探索。

1. 潜在适应症：

   • 肿瘤治疗：作为单一药物或与常规化疗/放疗联合使用，尤其适用于对氧化应激敏感的肿瘤类型。其与免疫检查点抑制剂的联用也正在探索中。
   • 心血管疾病：开发为抗血小板/抗血栓药物，用于急性冠脉综合征、缺血性卒中后的二级预防。其抗心肌纤维化作用也使其成为治疗心力衰竭、高血压性心脏病等纤维化相关心脏病的候选药物。
   • 纤维化疾病：除心脏外，在特发性肺纤维化、肝硬化和肾纤维化等领域具有应用潜力。
   • 慢性炎症性疾病：如类风湿性关节炎、炎症性肠病等。
   • 代谢性疾病：作为胰岛素增敏剂用于2型糖尿病的辅助治疗。

2. 未来研究方向与挑战：

   • 明确精准靶点与生物标志物：尽管已知多个相互作用蛋白，但其最直接、最关键的分子靶点仍需在生理病理条件下进一步验证。寻找预测其疗效或敏感性的生物标志物（如肿瘤的氧化还原状态、特定基因突变）对实现精准医疗至关重要。
   • 深入阐明复杂机制网络：需要系统生物学方法（如蛋白质组学、代谢组学）来全局性解析其多靶点作用网络及在不同疾病背景下的主导机制。
   • 推进临床转化研究：目前尚缺乏人体临床试验数据。当务之急是完成系统的临床前安全药理学和GLP毒理学研究，设计合理的临床I期试验方案，评估其在人体内的安全性、耐受性和初步药代动力学。
   • 智能递送系统开发：利用先进的药物递送技术，开发能够响应肿瘤微环境（如低pH、高ROS、特定酶）的智能释药系统，以最大化疗效、最小化全身毒性。

结语

荜茇酰胺作为一种源于传统药用植物的天然生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在现代药理学研究中焕发出新的生命力。从选择性诱导肿瘤细胞ROS依赖性凋亡，到多途径抑制血小板聚集，再到干预ERK等关键信号通路对抗组织纤维化，其广泛的药理活性揭示了其在应对肿瘤、心脑血管疾病、纤维化等重大健康挑战方面的巨大潜力。尽管在成药性方面面临水溶性、选择性优化等挑战，但通过现代药物化学、药剂学和纳米技术的策略，这些障碍有望被克服。未来，通过更深入的分子机制解析、基于生物标志物的精准应用探索以及严谨的临床转化研究，荜茇酰胺有望从实验室走向临床，发展成为一类具有自主知识产权的新型多靶点治疗药物，为人类健康事业贡献来自天然产物的智慧与力量。其研究历程也再次印证了从传统医学中发掘现代药物先导物这一路径的永恒价值。