二氢欧山芹醇乙酸酯

产品名称: 二氢欧山芹醇乙酸酯
英文名: Columbianetin acetate
中文别名: 二氢欧山芹醇乙酯; 二氢山芹醇醋酸酯
英文别名: Libanoridin
Cas 号: 23180-65-6
产品编码:BP1604
分子式: C₁₆H₁₆O₅
分子量: 288.299
来源: From Ligusticum seguieri, Tordylium apulum and Libanotis schrenkiana
物理性状: Powder
化合物类型: 香豆素类(Coumarins)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

二氢欧山芹醇乙酸酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究领域，香豆素类化合物因其广泛而显著的生物活性而备受关注。二氢欧山芹醇乙酸酯（Columbianetin acetate， CAS号：23180-65-6）作为其中一员，是天然香豆素衍生物二氢欧山芹醇（Columbianetin）的乙酰化产物。Columbianetin最初作为一种植物抗毒素被发现，在芹菜等伞形科植物的防御机制中扮演关键角色，与植物在贮藏过程中抵抗病原菌侵染密切相关。研究表明，Columbianetin及其衍生物不仅具有良好的抗真菌活性，更展现出引人瞩目的抗炎潜力，这为其从一种植物防御分子转变为潜在的药物先导化合物奠定了基础。

炎症是机体应对损伤或感染的基本病理生理过程，但过度的、不受控制的炎症反应是众多慢性疾病的核心病理环节，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、神经退行性疾病及癌症等。当前临床应用的抗炎药物，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素，虽有效但常伴随胃肠道损伤、心血管风险及免疫抑制等严重副作用。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的新型抗炎药物先导化合物具有重要的科学意义和临床价值。二氢欧山芹醇乙酸酯，凭借其独特的化学结构和初步揭示的多靶点抗炎机制，正逐渐成为该领域的研究热点。本文旨在系统综述二氢欧山芹醇乙酸酯的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

二氢欧山芹醇乙酸酯的化学名为(S)-2,3-二氢-7-羟基-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5H-呋喃并[3,2-g][1]苯并吡喃-5-酮乙酸酯，分子式为C16H16O6，分子量为288.2990。其核心结构为二氢呋喃香豆素骨架，是Columbianetin（二氢欧山芹醇）C-7位羟基的乙酰化产物。该化合物存在手性中心，通常以(S)-构型存在，其立体化学可能影响其与生物靶点的相互作用及活性。

从理化性质分析，该化合物的脂水分配系数（LogP）为2.6108，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和吸收。拓扑极性表面积（TPSA）为65.7400 Ų，相对较低，这与其分子中极性基团（酯键、内酯环）的数量和分布有关。水溶性数据为0.0214 mg/mL，属于难溶于水的化合物，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略，如制成环糊精包合物、纳米制剂或前药。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）透过性预测为“高”，暗示该化合物可能具有穿透中枢神经系统的潜力，这对于开发治疗神经炎症相关疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的药物具有重要意义。此外，初步的成药性风险评估显示，其对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），提示潜在的致心律失常风险较低；Ames试验结果为0.9，表明其致突变风险也较低，为其安全性提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

二氢欧山芹醇乙酸酯及其前体Columbianetin主要来源于伞形科（Apiaceae）植物。芹菜（Apium graveolens）是最重要的来源之一。在芹菜受到机械损伤、真菌侵染（如Sclerotinia sclerotiorum）或紫外照射等生物或非生物胁迫时，会诱导合成Columbianetin等香豆素类植物抗毒素，作为化学防御物质积累于组织中。此外，在其他伞形科药用植物如当归、白芷、独活等中也曾分离到结构类似的香豆素类化合物，但二氢欧山芹醇乙酸酯的具体分布仍需进一步系统研究。

从植物材料中提取二氢欧山芹醇乙酸酯，通常采用有机溶剂萃取法。常见流程如下：将干燥的植物组织（如芹菜茎或叶片）粉碎，首先用石油醚或正己烷进行脱脂处理，以去除叶绿素、蜡质等强亲脂性杂质。随后，使用中等极性的有机溶剂，如乙酸乙酯、丙酮或甲醇，进行超声辅助提取或热回流提取。乙酸乙酯因其对香豆素类化合物良好的选择性和溶解性，常作为首选溶剂。提取液经减压浓缩后得到粗提物。

粗提物的分离纯化多采用色谱技术。常先通过硅胶柱色谱进行初步分离，使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统。富含目标组分的流份进一步通过高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）进行精制，以获得高纯度的二氢欧山芹醇乙酸酯。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）因其无不可逆吸附、回收率高等优点，也适用于此类天然产物的制备分离。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括1H、13C、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及比旋光度测定等手段。为了获得更大量的化合物以供深入研究，化学半合成也是一条可行途径，即以更易得的香豆素类化合物为起始原料，通过羟基保护、环化、乙酰化等步骤合成目标分子。

药理活性研究

二氢欧山芹醇乙酸酯的药理活性研究目前主要集中在其抗炎和抗真菌作用，其中抗炎活性尤为突出，并展现出多方面的治疗潜力。

1. 抗炎活性：
大量体外和体内实验证实了二氢欧山芹醇乙酸酯及其类似物具有显著的抗炎效果。在经典的脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）炎症模型中，该化合物能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等关键炎症介质的产生。在动物模型中，其对角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高以及棉球诱导的大鼠肉芽肿增生等急慢性炎症模型均表现出良好的抑制作用，效果可与部分传统非甾体抗炎药相媲美。

2. 抗真菌活性：
作为植物抗毒素，其抗真菌活性是其本源功能。研究表明，二氢欧山芹醇乙酸酯对多种植物病原真菌，如灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea）、核盘菌（Sclerotinia sclerotiorum）等，具有抑制菌丝生长和孢子萌发的作用。其抗真菌机制可能涉及破坏真菌细胞膜完整性、干扰能量代谢或诱导真菌细胞凋亡。虽然针对人类致病真菌的研究相对较少，但其独特的结构为开发新型抗真菌药物提供了线索。

3. 其他潜在活性：
基于香豆素类化合物的共性以及其抗炎、穿透血脑屏障的特性，二氢欧山芹醇乙酸酯可能还具有其他值得探索的活性。例如，神经炎症是神经退行性疾病的关键环节，其高BBB透过性使其在阿尔茨海默病、帕金森病模型中具有研究价值。此外，慢性炎症与肿瘤发生发展密切相关，其抗炎作用是否延伸至化学预防或辅助抗肿瘤领域，也值得进一步探究。镇痛活性也可能与其抑制炎症介质和调节疼痛相关离子通道（如TRPV1、TRPA1）有关。

作用机制与分子靶点

二氢欧山芹醇乙酸酯的抗炎作用并非通过单一途径实现，而是涉及对多个炎症相关信号通路和关键靶点的多维度调控，体现了天然产物多靶点作用的特性。

1. 抑制炎症介质与细胞因子网络：
该化合物能显著下调多种促炎介质的表达。其通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS，由NOS2基因编码）的蛋白表达和酶活性，减少过量NO的生成。同时，它能抑制环氧合酶-2（COX-2，由PTGS2基因编码，其同工酶PTGS1也可能被调节）的表达，从而减少PGE2的合成。在细胞因子层面，它能有效抑制LPS诱导的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等核心促炎因子的产生。

2. 调控关键炎症信号通路：
* NF-κB通路： 核因子-κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。二氢欧山芹醇乙酸酯可通过抑制IκB激酶（IKK，其催化亚基为IKBKB）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB p65亚基（RELA）的核转位及其与DNA的结合活性，最终导致下游众多炎症基因（如TNF、IL6、NOS2）的转录被抑制。
* JAK/STAT通路： 该化合物能抑制IL-6等细胞因子激活的JAK/STAT3信号通路。它可能通过干扰JAK激酶的磷酸化或直接作用于STAT3蛋白，抑制其磷酸化、二聚化及核转位，从而阻断STAT3介导的促炎和促生存基因表达。
* NLRP3炎症小体通路： 初步研究表明，它可能抑制NLRP3炎症小体的组装和激活，表现为降低caspase-1（CASP1）的活化水平，进而减少白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟与释放，这为其在治疗炎症小体相关疾病（如痛风、2型糖尿病）方面提供了机制依据。

3. 调节疼痛感知相关离子通道：
瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1）是参与炎症性疼痛感知的关键外周传感器。二氢欧山芹醇乙酸酯被预测或可能被证实能够调节这些通道的活性，从而在源头上减轻炎症刺激引发的疼痛信号传入。

综上所述，二氢欧山芹醇乙酸酯通过作用于IL-6、STAT3、CASP1、TRPV1、RELA (p65)、PTGS1/2、TNF、TRPA1、IKBKB、NOS2等多个靶点，交织成一个多层次的抗炎网络，协同发挥抗炎、镇痛作用。这种多靶点特性可能有助于其产生更全面的疗效并降低因单靶点过度抑制而产生的副作用风险。

成药性评价与药代动力学

尽管二氢欧山芹醇乙酸酯显示出良好的药理活性，但其能否成功开发为药物，还取决于系统的成药性评价和药代动力学特征。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与挑战：
* 吸收： 适中的LogP值（2.61）预示其口服后可能具有较好的肠道被动吸收。然而，较低的水溶性和作为P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性（许多香豆素类化合物是）可能限制其生物利用度。
* 分布： 高血脑屏障透过性的预测是其显著优势，有利于中枢神经系统疾病的治疗。其分布容积和血浆蛋白结合率有待实验测定。
* 代谢： 香豆素类化合物在体内主要经历肝脏代谢。二氢欧山芹醇乙酸酯结构中的酯键可能被酯酶水解，生成活性代谢物Columbianetin（二氢欧山芹醇）。苯并吡喃酮环可能发生羟基化、去甲基化、葡萄糖醛酸结合或硫酸化等I相和II相代谢反应。明确其主要代谢酶（如CYP450同工酶）对于评估药物-药物相互作用风险至关重要。
* 排泄： 代谢产物可能主要通过肾脏或胆汁排泄。

2. 安全性初步评估：
现有计算预测数据提供了积极的初步信号：无明显的hERG通道抑制风险（心脏安全性重要指标），Ames试验阴性提示遗传毒性风险较低。但全面的临床前安全性评价仍需进行，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性以及对主要器官（肝、肾）功能的系统考察。香豆素类化合物潜在的肝酶诱导或抑制作用也需要关注。

3. 制剂开发考量：
其低水溶性是制剂开发的首要挑战。可行的策略包括：制备成纳米晶体、脂质体、固体分散体或环糊精包合物以提高溶解度和溶出速率；设计成前药以改善其理化性质；或开发非口服给药途径（如经皮、鼻腔给药），尤其是针对中枢神经系统靶向给药。

目前，关于二氢欧山芹醇乙酸酯系统的体内药代动力学研究报道尚属缺乏，这是其走向开发必须填补的关键数据空白。未来需要建立灵敏、特异的生物分析方法（如LC-MS/MS），在动物模型（大鼠、小鼠）中详细研究其绝对生物利用度、半衰期、组织分布及代谢产物谱。

临床应用前景与展望

二氢欧山芹醇乙酸酯作为一种具有多靶点抗炎特性的天然产物先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长，需从多个维度进行探索和突破。

1. 潜在治疗领域：
* 慢性炎症性疾病： 如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）。其抑制PGE2、TNF-α、IL-6等多重炎症介质的作用，可能比单一靶点抑制剂更具优势。
* 神经炎症相关疾病： 凭借其高BBB透过性，它在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症以及脑缺血再灌注损伤等疾病中极具潜力，旨在通过抑制小胶质细胞过度活化介导的神经炎症来保护神经元。
* 疼痛管理： 特别是炎症性疼痛和神经病理性疼痛。其同时具备抗炎和潜在调节TRPV1/TRPA1通道的作用，可能提供一种新型镇痛选择。
* 其他： 对NLRP3炎症小体的抑制作用，暗示其在痛风性关节炎、2型糖尿病等疾病中的应用可能。

2. 未来研究方向与挑战：
* 深入机制研究： 需利用基因敲除、RNA干扰、分子对接与定点突变等技术，精确验证其与STAT3、IKBKB、TRPV1等关键靶点的直接相互作用位点和模式。
* 系统药代动力学与毒理学研究： 这是推进其临床前研究的核心任务。必须获得完整的ADME数据和GLP规范的毒理学报告。
* 结构优化与构效关系（SAR）研究： 以其为母核，通过化学修饰（如改造酯基、引入不同取代基、优化手性中心）来改善水溶性、代谢稳定性、靶点选择性或效力，从而获得更优的候选药物分子。
* 新型递送系统开发： 针对其理化性质短板，开发智能纳米递送系统，实现靶向递送、控释给药，提高疗效并降低全身副作用。
* 探索联合用药潜力： 研究其与现有抗炎药或靶向药的协同作用，可能有助于降低现有药物的剂量和毒副作用，或克服耐药性。

结语

二氢欧山芹醇乙酸酯，这一源自伞形科植物的天然香豆素衍生物，已从最初的植物防御分子，逐渐展现出作为新型抗炎药物先导化合物的巨大潜力。其独特的二氢呋喃香豆素结构赋予了其适度的亲脂性和较高的血脑屏障透过能力，而多靶点的作用机制（涉及NF-κB、JAK/STAT、NLRP3等多个关键炎症通路及TRP通道）则为其强效、广谱的抗炎镇痛活性提供了坚实的科学基础。初步的成药性参数预测也显示了良好的安全性前景。

然而，从先导化合物到临床药物之路充满挑战。当前对其系统药代动力学、体内代谢命运及长期毒性的认知仍属空白，其低水溶性也是制剂开发中必须克服的障碍。未来的研究需在深化分子机制阐释的同时，大力加强临床前药代与毒理评价，并借助药物化学和药剂学手段进行合理的结构优化和剂型创新。综上所述，二氢欧山芹醇乙酸酯是一个极具研究价值的天然产物模板，对其持续深入的探索，不仅有助于揭示香豆素类化合物的新生物学功能，更有可能为治疗多种炎症相关疾病带来新的药物候选者，彰显了天然产物在创新药物研发中永不褪色的价值。