丹酚酸C

英文名: Salvianolic acid C
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 115841-09-3
产品编码：BP1249
分子式: C₂₆H₂₀O₁₀
分子量: 492.436
来源: Root of Salvia miltiorrhiza

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

丹酚酸C（Salvianolic acid C， Sal C）是中药丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）中分离得到的一种重要的水溶性酚酸类化合物，其CAS号为115841-09-3。作为丹参发挥“活血化瘀、通经止痛”功效的关键活性成分之一，丹酚酸C长期以来备受药理学研究者的关注。早期研究多集中于其抗氧化、抗炎及对心血管系统的保护作用。近年来，随着神经退行性疾病发病率的攀升，丹酚酸C在神经保护领域的潜力被逐步揭示，成为天然产物研究的热点。其独特的药理活性，特别是对阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）等疾病相关病理环节的多靶点干预能力，使其展现出广阔的开发前景。此外，丹酚酸C作为细胞色素P450酶（CYP）家族中CYP2C8的非竞争性抑制剂和CYP2J2的混合抑制剂，提示其在药物-药物相互作用方面需予以关注。本文旨在系统综述丹酚酸C的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

丹酚酸C是一种由三分子咖啡酸（Caffeic acid）通过酯键和碳-碳键连接而成的多酚类化合物，其化学名为 [R-(E,E)]-3-[2-[[1-[(3,4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧基]-3-(3,4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧基]-4-羟基苯基]-2-丙烯酸。其分子式为C26H20O10，分子量为492.4360。

从理化性质分析，丹酚酸C的脂水分配系数（LogP）为3.3747，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度脂溶。其拓扑极性表面积（TPSA）高达177.89 Ų，这主要归因于分子中含有多个羟基和羧基等极性基团。较高的TPSA通常不利于跨膜被动扩散。与此相符，其水溶性数据为0.0519 mg/mL，属于微溶范畴。这些理化参数共同决定了丹酚酸C在生物体内的吸收和分布特性。其相对较大的分子量和较高的极性表面积，是导致其血脑屏障（BBB）通透性“低”预测结果的主要因素，这对其旨在治疗中枢神经系统疾病的开发策略提出了挑战。在安全性初步筛选中，丹酚酸C未显示明显的hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），提示其诱发心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.6，表明在本试验条件下，其致突变性为阴性，具有较好的遗传毒性安全窗口。

植物来源与提取方法

丹酚酸C主要来源于唇形科鼠尾草属植物丹参（Salvia miltiorrhiza）的干燥根及根茎。丹参作为传统中药，已有上千年的应用历史。丹酚酸C与丹酚酸A、B等共同构成丹参中水溶性酚酸类成分群，是丹参注射液、丹参多酚酸盐等现代中药制剂的重要物质基础之一。

从丹参中提取丹酚酸C通常遵循酚酸类成分的通用提取工艺。传统方法包括水提或不同浓度（如30%-70%）的乙醇回流提取或渗漉提取。为了提高提取效率和选择性，现代技术已广泛应用于其制备过程：
1. 超声辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和成分溶出，可缩短提取时间，提高丹酚酸C的得率。
2. 微波辅助提取：微波加热能使植物内部迅速升温，细胞破裂，有效成分快速释放，具有高效、节能的优点。
3. 超临界流体萃取：主要使用超临界CO₂，但因其对极性较强的丹酚酸C溶解能力有限，常需加入夹带剂（如乙醇）以提高萃取效率。该方法条件温和，溶剂残留少。
4. 酶解辅助提取：利用纤维素酶、果胶酶等破坏植物细胞壁结构，有助于释放胞内成分，提高提取率。

提取液经浓缩后，需进一步分离纯化以获得高纯度的丹酚酸C。常规纯化方法包括大孔吸附树脂（如AB-8、D101、HPD系列）柱层析，利用其吸附-解吸特性富集酚酸类成分。随后，结合硅胶柱层析、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析以及高效制备液相色谱（HPLC）等技术进行精细分离。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种无固体载体的液-液分配色谱技术，因其高回收率和制备量大的优势，在丹酚酸C的制备分离中也显示出良好应用潜力。

药理活性研究

丹酚酸C的药理活性广泛，尤其在神经保护、心血管保护、抗炎抗氧化等方面研究较为深入。

1. 神经保护作用
这是丹酚酸C当前最受关注的药理活性领域。大量体外和体内研究表明，丹酚酸C对多种神经损伤模型具有显著的保护效应。
* 对抗氧化应激：丹酚酸C能直接清除氧自由基（ROS），并上调细胞内源性抗氧化系统，如激活核因子E2相关因子2（NRF2）通路，增强血红素氧合酶-1（HO-1）等抗氧化酶的表达，减轻氧化应激对神经元的损伤。
* 抑制神经炎症：通过抑制小胶质细胞的过度活化，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等促炎因子的产生，从而缓解神经炎症。
* 抗细胞凋亡：丹酚酸C能调节B细胞淋巴瘤-2（BCL2）家族蛋白的平衡，抑制半胱天冬酶-3（CASP3）的活化，阻断神经元凋亡通路。
* 改善突触可塑性与记忆功能：在AD模型动物中，丹酚酸C被证实能够改善学习记忆障碍，其机制可能与保护突触结构、增加神经营养因子表达有关。

2. 心血管保护作用
* 保护血管内皮：减轻氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）或高糖等对内皮细胞的损伤，促进一氧化氮（NO）释放，改善内皮依赖性舒张功能。
* 抗动脉粥样硬化：抑制血管平滑肌细胞异常增殖，减少炎症细胞浸润和脂质沉积。
* 抗心肌缺血/再灌注损伤：通过抗氧化、抗凋亡和抗炎机制，缩小心肌梗死面积，改善心功能。

3. 其他活性
丹酚酸C还表现出抗肝纤维化、抗肿瘤（如诱导肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移）以及改善胰岛素抵抗等活性，显示了其多方面的药理价值。

作用机制与分子靶点

丹酚酸C的神经保护作用并非通过单一靶点实现，而是基于其多酚结构特性，对多个与神经退行性疾病密切相关的关键靶点和信号通路进行网络式调控。

1. 核心靶点与通路
* APP/Aβ与BACE1通路：丹酚酸C能下调β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）的表达和活性，从而减少淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶途径裂解，最终降低β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成，这是干预AD病理的核心环节之一。
* MAPT（Tau蛋白）磷酸化调控：通过调节糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、细胞外信号调节激酶（MAPK1/ERK）等激酶的活性，丹酚酸C能抑制微管相关蛋白Tau的过度磷酸化，减少神经原纤维缠结的形成。
* NRF2/ARE抗氧化通路：丹酚酸C是NRF2的有效激活剂。它能促使NRF2易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动HO-1、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的转录，构筑强大的细胞防御体系。
* SIRT1去乙酰化酶激活：丹酚酸C可上调沉默信息调节因子1（SIRT1）的表达和活性。SIRT1通过去乙酰化作用调控PGC-1α、FOXO、p53等下游因子，在线粒体生物合成、抗氧化应激和抗凋亡中发挥核心作用。
* 凋亡通路调控：通过上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，抑制促凋亡蛋白BAX的活化，并阻断CASP3的级联反应，丹酚酸C能有效抑制神经元凋亡。
* 胆碱能系统与SNCA：丹酚酸C对乙酰胆碱酯酶（ACHE）有一定的抑制作用，可能有助于改善AD中的胆碱能神经传递缺陷。此外，它还能抑制α-突触核蛋白（SNCA）的异常聚集，这与PD的病理密切相关。

2. CYP酶抑制特性
药理学研究还揭示了丹酚酸C对药物代谢酶的影响。它是人细胞色素P450 2C8（CYP2C8）的非竞争性抑制剂（Ki = 4.82 μM），也是CYP2J2的中等强度混合抑制剂（Ki = 5.75 μM）。CYP2C8参与多种药物（如紫杉醇、瑞格列奈、阿莫地喹）的代谢，而CYP2J2主要代谢花生四烯酸，在内皮功能中起作用。这一特性提示，当丹酚酸C与经CYP2C8或CYP2J2代谢的药物联合使用时，可能存在药物-药物相互作用的风险，需在临床应用中予以监测。

成药性评价与药代动力学

尽管丹酚酸C药理活性显著，但其成药性（Drug-likeness）方面存在一些挑战，这直接影响其体内药效的发挥和未来的剂型开发。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性
* 吸收：丹酚酸C分子量较大、极性较强，导致其口服生物利用度普遍较低。在胃肠道中可能不稳定，且其透膜吸收能力有限。
* 分布：如前所述，其血脑屏障通透性预测为“低”，这严重制约了其作为神经保护药物直接作用于中枢神经系统的效果。如何提高其脑内递送效率是研发的关键瓶颈。
* 代谢：丹酚酸C本身是CYP2C8和CYP2J2的抑制剂，但其自身在体内的代谢途径尚不完全清晰。酚酸类化合物通常易发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，也可能被肠道菌群代谢。其代谢产物及其活性有待深入研究。
* 排泄：推测其主要以原型或结合物形式经肾脏或胆汁排泄。

2. 药代动力学研究
现有的动物药代动力学研究（多在大鼠中进行）表明，丹酚酸C静脉给药后，在体内分布迅速，但消除也较快，半衰期较短。口服给药后，血药浓度低，达峰时间晚，绝对生物利用度不理想。这些数据与其较差的膜通透性和可能的首过效应有关。

3. 成药性优化策略
为了克服上述缺陷，研究者正在探索多种策略：
* 结构修饰：通过制备前药（如酯化修饰以提高脂溶性和膜通透性，在体内水解为原药），或进行合理的结构改造，在保留活性的同时改善其ADME性质。
* 新型给药系统：利用纳米技术是极具前景的方向。例如，将丹酚酸C制备成脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒或纳米乳，可以显著提高其稳定性、延长循环时间、增强靶部位蓄积，特别是通过表面修饰（如连接脑靶向配体T7、Angiopep-2等）可主动促进其跨越血脑屏障。
* 联合用药：与血脑屏障开放剂（如甘露醇）联用，或与其他作用机制互补的药物组成复方，可能产生协同增效作用。

临床应用前景与展望

丹酚酸C的临床应用前景主要围绕其核心药理活性——神经保护展开，并延伸至其他相关领域。

1. 主要应用方向
* 神经退行性疾病的防治：作为AD、PD、血管性痴呆等疾病的潜在治疗或辅助治疗药物。其多靶点作用机制符合此类复杂疾病的治疗需求。可开发为口服制剂（需解决生物利用度问题）或注射剂（用于急性期或重症）。
* 心脑血管疾病：用于治疗缺血性卒中（脑梗死）、心肌缺血、动脉粥样硬化等。其抗氧化、抗炎、保护内皮的综合效应具有优势。现有丹参类注射液中已含有丹酚酸C，但其单体成分的精准治疗价值有待挖掘。
* 其他领域：在糖尿病并发症（如糖尿病肾病、神经病变）、肝纤维化等慢性疾病中也有潜在应用价值。

2. 面临的挑战
* 成药性瓶颈：低口服生物利用度和低血脑屏障通透性是将其活性转化为临床疗效的最大障碍。
* 作用机制深度：虽然已知多个靶点，但哪些是直接作用靶点，其精确的分子相互作用模式仍需在化学生物学层面深入阐明。
* 临床证据缺乏：目前绝大多数研究停留在临床前阶段，缺乏严格设计的人体临床试验数据来验证其安全性和有效性。
* 药物相互作用风险：其CYP酶抑制特性要求在临床开发中必须系统评估其与其他合用药物的相互作用潜力。

3. 未来展望
未来研究应聚焦于：
1. 基于靶点的精准药物设计：结合计算化学和结构生物学，对丹酚酸C进行定向结构优化，在提升活性的同时改善药代性质。
2. 先进递送技术的应用：大力发展脑靶向纳米递送系统，这是实现丹酚酸C中枢治疗价值的突破口。
3. 深入系统的机制研究：利用蛋白质组学、代谢组学等技术，全景式揭示其作用网络，并寻找其发挥神经保护作用的原始靶点或受体。
4. 推进临床转化：在完成系统的临床前安全评价（GLP毒理）后，尽快启动针对特定适应症（如轻度认知障碍、早期AD）的临床试验，获取人体数据。
5. 探索联合治疗策略：研究丹酚酸C与现有标准治疗药物（如多奈哌齐、美金刚等）的联合应用，可能产生协同效应，降低各自用量和副作用。

结语

丹酚酸C作为丹参中具有代表性的活性酚酸，凭借其强大的抗氧化、抗炎及多靶点神经保护活性，在治疗神经退行性疾病等领域展现出巨大的潜力。其化学结构明确，药理作用广泛，作用机制涉及调控Aβ生成、Tau磷酸化、NRF2、SIRT1、凋亡通路等多个关键节点，体现了天然产物多成分、多靶点、多通路协同作用的特色。然而，其较差的成药性，特别是低生物利用度和低血脑屏障穿透能力，是制约其向临床药物转化的核心挑战。未来的研究应着力于通过结构修饰、新型递药系统等现代药剂学和药物化学手段克服这些瓶颈，并深入开展临床前及临床研究，以充分释放这一天然分子的治疗价值。丹酚酸C的研究历程，也为从传统中药中发掘和现代化开发活性单体成分提供了富有启示的范例。