英文名: Psoralidin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 18642-23-4
产品编码：BP1174
分子式: C20H16O5
分子量: 336.343
来源: Psoralea corylifolia, Dolichos biflorus and Phaseolus lunatus
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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补骨脂定的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
83.81
4.35
4.30
0.01
1.26
11.81
低
91.90
2.82
否
否
是
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有
有
1.2
是
是
是
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。补骨脂定（Psoralidin），一种从传统药用植物补骨脂（Psoralea corylifolia L.）中分离得到的香豆素类化合物，因其独特而广泛的生物活性，近年来成为药理学研究的热点。其CAS号为18642-23-4。早期研究揭示了其抗菌和抗炎特性，而更深入的研究则发现补骨脂定是环氧合酶-2（COX-2）与5-脂氧合酶（5-LOX）的双重抑制剂，这一特性使其在抗炎领域展现出独特优势。尤为引人注目的是，补骨脂定在多种肿瘤模型中表现出显著的抗癌活性，其作用涉及诱导活性氧（ROS）产生、调控细胞凋亡关键蛋白（如MCL1、BCL2）、抑制STAT3、HIF1A等信号通路，并能显著下调NOTCH1信号传导。尽管其成药性面临如水溶性差等挑战，但丰富的药理活性和明确的多靶点作用机制，使其在抗肿瘤、抗炎等领域具有广阔的开发前景。本文旨在系统综述补骨脂定的化学特性、药理活性、分子机制及成药性，以期为该化合物的深入研究与开发提供参考。
补骨脂定是一种异戊烯基取代的香豆素衍生物，其化学名称为3-(2,4-二羟基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮。分子式为C20H16O5，分子量为336.3430。其核心结构为苯并α-吡喃酮（香豆素母核），在7位和3’位分别连接有羟基，并在5’位连接有异戊烯基侧链。这一结构特征是其生物活性的重要基础，异戊烯基的引入通常与增强的脂溶性和靶点结合能力相关。
从理化性质分析，补骨脂定的计算脂水分配系数（LogP）为4.3478，表明其具有较强的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）为83.81 Ų。这些参数共同决定了其水溶性较差，计算值约为0.0079 mg/mL，这对其制剂开发提出了挑战。在药物代谢动力学相关预测中，补骨脂定透过血脑屏障的能力较低，提示其对中枢神经系统相关疾病的直接作用可能有限。在早期安全性评价中，其hERG抑制风险预测为阴性，表明潜在的致心律失常风险较低。Ames试验值为1.2，初步提示其致突变风险较低，但仍需进一步的实验验证。
补骨脂定主要来源于豆科植物补骨脂（Psoralea corylifolia L.）的干燥成熟果实。补骨脂作为一味传统中药，具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻的功效，在中医临床中应用历史悠久。补骨脂定是补骨脂中重要的活性成分之一，常与补骨脂素、异补骨脂素等香豆素类及黄酮类成分共存。
其提取分离方法主要遵循天然产物化学的常规流程。首先，将补骨脂果实粉碎，采用甲醇、乙醇或丙酮等有机溶剂进行回流提取或超声辅助提取。获得粗提物后，利用系统溶剂萃取法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）进行初步分离，补骨脂定主要富集在乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于多种色谱技术，包括硅胶柱层析、凝胶柱层析（如Sephadex LH-20）以及高效液相色谱（HPLC）。硅胶柱层析常以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯体系进行梯度洗脱。制备型HPLC则能获得高纯度的补骨脂定单体，用于深入的药理和机制研究。近年来，超临界流体萃取等绿色提取技术也被探索用于提高提取效率和选择性。
补骨脂定展现出多样化的药理活性，其中抗癌、抗炎和抗菌作用最为突出。
1. 抗肿瘤活性： 补骨脂定对多种人类癌细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌和白血病等。其抗癌作用具有多效性：在乳腺癌中，它能抑制雌激素受体阳性（ER+）和阴性（ER-）细胞的生长；在前列腺癌中，能诱导细胞周期阻滞于G2/M期并触发凋亡；在肝癌和结肠癌中，能抑制细胞迁移和侵袭，表现出抗转移潜力。
2. 抗炎活性： 补骨脂定是已知的COX-2和5-LOX双重抑制剂。COX-2和5-LOX是花生四烯酸代谢产生前列腺素和白三烯等促炎介质的关键酶。与单一抑制剂相比，双重抑制剂可能提供更全面的抗炎效果，并减少因代偿通路激活带来的副作用。在巨噬细胞等炎症细胞模型中，补骨脂定能有效抑制脂多糖（LPS）诱导的一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）及多种促炎细胞因子的产生。
3. 抗菌活性： 早期研究证实补骨脂定对多种革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌）和部分真菌具有抑制作用，其机制可能与破坏微生物细胞膜完整性或干扰其代谢过程有关。
4. 其他活性： 研究还提示补骨脂定具有抗氧化、抗骨质疏松和神经保护等潜在活性，但这些方面的研究尚待深入。
补骨脂定的药理作用，尤其是其抗肿瘤效应，是通过干预多个关键信号通路和分子靶点实现的，体现了多靶点作用的特性。
1. 诱导氧化应激与凋亡： 补骨脂定能显著诱导细胞内活性氧（ROS）水平升高。过量的ROS会导致氧化损伤，破坏线粒体膜电位，从而启动内源性凋亡通路。这一过程伴随着促凋亡蛋白（如Bax）的上调和抗凋亡蛋白的下调，特别是对MCL1和BCL2的抑制。BCL2和MCL1是重要的抗凋亡蛋白，其下调使得细胞对凋亡信号更为敏感。
2. 抑制生存与增殖信号通路：
* STAT3信号通路： 信号转导与转录激活因子3（STAT3）是关键的致癌转录因子。补骨脂定能抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位及下游靶基因（如Cyclin D1、Bcl-2、Survivin）的转录，从而抑制细胞增殖并促进凋亡。
* NOTCH1信号通路： NOTCH1信号在细胞分化、增殖和凋亡中起重要作用，其异常激活与多种癌症相关。补骨脂定能显著下调NOTCH1及其下游靶基因Hes-1的表达，这是其抑制肿瘤生长的重要机制之一。
* MAPK/ERK通路： 补骨脂定对MAPK1（即ERK2）的抑制，影响了细胞的增殖和存活信号。
* HIF1A通路： 在缺氧条件下，补骨脂定能抑制缺氧诱导因子1α（HIF1A）的稳定性和活性，从而干扰肿瘤的适应性和血管生成。
3. 干预雌激素相关信号： 补骨脂定能与雌激素受体（ESR1）相互作用，并抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性。芳香化酶是雌激素合成的关键酶，其抑制对于激素依赖性乳腺癌的治疗具有重要意义。
4. 抑制侵袭转移与DNA损伤：
* 补骨脂定能下调基质金属蛋白酶2（MMP2）的表达，从而降低癌细胞降解细胞外基质的能力，抑制侵袭和转移。
* 研究提示补骨脂定可能通过影响拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）的活性，干扰DNA的复制与修复，导致DNA损伤，进而引发细胞死亡。
5. 抗炎作用靶点： 其抗炎作用的核心机制在于直接或间接抑制COX-2和5-LOX的酶活性，从源头上减少促炎介质的产生。
综上所述，补骨脂定通过一个复杂的“网络药理学”模式发挥作用，同时攻击癌细胞的多个脆弱环节，这有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。
尽管补骨脂定药理活性显著，但其成药性仍面临一系列挑战，主要源于其固有的理化性质。
药代动力学特征： 现有研究表明，补骨脂定口服后吸收迅速，但绝对生物利用度可能受其低水溶性和首过效应限制。其在体内分布较广，但由于LogP值高且TPSA相对较大，血脑屏障透过率低。代谢研究表明，补骨脂定主要通过肝脏细胞色素P450酶系（如CYP3A4）进行代谢，发生羟基化、去烷基化及葡萄糖醛酸化等反应，生成多种代谢产物。其原型药物及代谢物主要经胆汁和尿液排泄。整体而言，其体内代谢较快，半衰期可能较短。
成药性挑战与优化策略：
1. 水溶性差： 这是开发其口服或注射制剂的最大障碍。策略包括：制备成盐、使用增溶剂（如环糊精包合）、制成纳米晶体、脂质体、胶束或固体分散体等新型给药系统，以提高其溶解度和溶出速率。
2. 代谢稳定性： 较快的代谢可能导致体内暴露量不足。可通过结构修饰，如在易代谢位点引入稳定基团，或与代谢酶抑制剂联合给药来改善。
3. 靶向性与安全性： 为提高疗效并降低全身毒性，开发靶向递送系统（如叶酸、抗体修饰的纳米粒）是重要方向。尽管初步预测hERG抑制和Ames试验风险较低，但仍需全面的临床前毒理学评估，包括长期毒性、生殖毒性等。
补骨脂定作为多靶点天然活性分子，其临床应用前景主要集中在以下领域：
1. 抗肿瘤治疗： 补骨脂定最有希望成为抗肿瘤药物的先导化合物或辅助治疗剂。其多重作用机制，特别是诱导ROS、抑制STAT3/NOTCH1和抗炎（COX-2/5-LOX双重抑制），使其可能对传统化疗耐药或侵袭性强的肿瘤（如三阴性乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌）有效。未来可探索其与现有化疗药、靶向药的联合应用，以增强疗效、降低剂量和毒副作用。
2. 抗炎治疗： 作为双重COX-2/5-LOX抑制剂，补骨脂定在治疗慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）方面具有独特潜力，可能比选择性COX-2抑制剂具有更好的胃肠道安全性和更广的抗炎谱。
3. 其他领域： 其在抗菌（特别是抗耐药菌）、骨质疏松防治等方面的价值也值得进一步挖掘。
未来的研究重点应包括：
* 深入机制探索： 利用蛋白质组学、化学蛋白质组学等技术，发现其直接作用靶点，绘制更精确的作用网络图谱。
* 合理的结构优化： 基于计算机辅助药物设计和构效关系研究，对补骨脂定进行结构修饰，在保留或增强活性的同时，显著改善其水溶性、代谢稳定性和靶向性。
* 先进递送系统开发： 大力投入基于纳米技术的递送系统研究，以克服其理化缺陷，实现精准递送和控释。
* 扎实的临床前与临床研究： 完成符合规范的药效学、药代动力学和安全性评价，并逐步推进临床试验，验证其人体有效性与安全性。
补骨脂定是从传统中药补骨脂中发掘出的一个具有重要研究价值的香豆素类化合物。其作为COX-2/5-LOX双重抑制剂以及通过诱导ROS、抑制NOTCH1/STAT3等多条通路发挥的抗肿瘤作用，体现了天然产物多成分、多靶点协同作用的精髓。尽管在迈向药物的道路上，其低水溶性等成药性瓶颈亟待突破，但现代药物化学、药剂学和生物学技术的飞速发展为此提供了强大的工具。通过深入的作用机制解析、合理的结构优化以及创新的制剂策略，补骨脂定有望被开发成为治疗癌症、炎症性疾病的新型药物，实现从传统药用经验到现代创新药物的转化，进一步彰显天然产物在药物发现中的不朽价值。
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