金盏花苷E

产品名称: 金盏花苷E
英文名: Calenduloside E
中文别名:
英文别名: Oleanolic acid 3-O-glucuronide; Silphioside F
Cas 号: 26020-14-4
产品编码:BP3900
分子式: C₃₆H₅₆O₉
分子量: 632.835
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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金盏花苷E的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。近年来，随着现代分离技术和药理筛选手段的飞速发展，从传统药用植物中寻找具有独特生物活性的先导化合物已成为新药研发的热点领域之一。在众多结构多样的天然产物中，五环三萜皂苷类化合物因其广泛的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、保肝、心血管保护等，而备受关注。金盏花苷E（Calenduloside E），作为一种典型的五环三萜皂苷，正逐渐从幕后走向台前，展现出其在多种疾病模型中的显著治疗潜力。

金盏花苷E，其化学结构属于齐墩果烷型五环三萜皂苷，最初从菊科植物金盏花（Calendula officinalis L.）中分离鉴定，故得此名。然而，后续研究发现，该化合物在五加科植物楤木（Aralia elata (Miq.) Seem.）的树皮和根中含量更为丰富，成为其主要活性成分之一。楤木作为一种传统中药，其嫩芽常被作为山珍食用，而根皮则被用于治疗风湿痹痛、糖尿病及肝炎等疾病。现代药理学研究证实，金盏花苷E正是楤木发挥多种药效的关键物质基础之一。

金盏花苷E的药理作用谱十分广泛，尤其在炎症相关疾病、心血管疾病和代谢性疾病领域表现突出。研究表明，金盏花苷E能够通过调节巨噬细胞极化，减轻动脉粥样硬化的病理进程；通过调控AMPK-SIRT3信号通路，改善线粒体功能，从而对急性肝损伤发挥保护作用；在心肌缺血/再灌注损伤模型中，金盏花苷E能促进L型钙通道与Bcl-2相关凋亡基因的相互作用，抑制钙超载，显著减轻心肌损伤。此外，它还能通过调节热休克蛋白依赖途径改善非酒精性脂肪肝，并通过抑制ROS介导的JAK1-STAT3通路来减轻细胞炎症反应。这些多样化的药理活性，加之其明确的分子靶点，使得金盏花苷E成为一个极具开发前景的天然先导化合物。

本文旨在对金盏花苷E的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行全面而深入的综述，以期为该化合物的后续研究与开发提供系统的理论依据和参考。

化学结构与理化性质

金盏花苷E的化学结构是其发挥生物活性的基础。从结构分类上看，它属于五环三萜皂苷，具体为齐墩果烷型（Oleanane-type）三萜的衍生物。其苷元为齐墩果酸（Oleanolic acid），这是一种在自然界中广泛分布且具有多种生物活性的三萜酸。在齐墩果酸的C-3位羟基上，通过糖苷键连接有一个由两个葡萄糖分子组成的二糖链（β-D-葡萄糖基-(1→2)-β-D-葡萄糖基），从而形成了完整的皂苷分子。其化学名通常为3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl oleanolic acid。

从理化性质来看，金盏花苷E的分子式为C₄₂H₆₈O₁₄，分子量为632.8350 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为4.6843，表明该化合物具有一定的亲脂性，这有助于其穿透细胞膜，与胞内靶点结合。然而，其拓扑极性表面积（TPSA）高达153.7500 Ų，这主要归因于其分子中多个羟基和糖苷键的存在，赋予了该分子较强的极性。这种高极性也直接导致了其水溶性较差，计算水溶性仅为0.0165 mg/mL。这种“两亲性”特征——既含有亲脂性的三萜母核，又含有亲水性的糖链——是皂苷类化合物的典型特征，也是其能够与生物膜及多种蛋白靶点发生相互作用的结构基础。

在稳定性方面，金盏花苷E作为皂苷类化合物，在酸性或碱性条件下，其糖苷键可能发生水解，导致糖链脱落，生成次级苷或苷元齐墩果酸。因此，在提取、分离、储存及制剂开发过程中，需要控制pH值、温度等条件，以保证其结构完整性。此外，其高极性和低水溶性也为其体内递送和生物利用度的提高带来了挑战，是成药性评价中需要重点关注的问题。

植物来源与提取方法

金盏花苷E最初从金盏花中分离，但目前在自然界中，其主要来源是五加科（Araliaceae）楤木属（Aralia）植物，特别是辽东楤木（Aralia elata）和食用土当归（Aralia cordata）等。楤木，俗称刺老芽、刺龙芽，广泛分布于中国东北、俄罗斯远东、日本及朝鲜半岛。其嫩芽是著名的山野菜，而根皮（楤木根皮）则是传统中药，具有祛风除湿、活血散瘀、健脾利水等功效。现代植物化学研究表明，楤木的根皮、树皮乃至嫩芽中都含有丰富的三萜皂苷类成分，其中金盏花苷E是含量较高且活性显著的代表性成分之一。此外，在菊科金盏花属植物金盏花的花中，也含有该化合物，但含量通常低于楤木。

针对金盏花苷E的提取，通常采用经典的天然产物化学方法。由于该化合物极性较大，易溶于醇类溶剂，因此最常用的提取溶剂是甲醇或乙醇。为了提高提取效率，常采用加热回流提取或超声辅助提取技术。具体流程一般为：将干燥的楤木根皮或树皮粉碎后，用一定浓度的乙醇（如70%或95%乙醇）在60-80℃下进行多次回流提取，合并提取液，减压浓缩得到浸膏。随后，将浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取。由于金盏花苷E极性较大，通常富集在正丁醇萃取层中。

获得正丁醇萃取物后，需要进一步通过色谱技术进行分离纯化。常用的方法包括硅胶柱色谱、大孔吸附树脂柱色谱、ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）柱色谱以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）。例如，可采用大孔吸附树脂（如D101型）对正丁醇萃取物进行初步分离，用不同浓度的乙醇-水体系进行梯度洗脱，金盏花苷E通常富集在60%-80%乙醇洗脱部分。随后，结合硅胶柱色谱（以氯仿-甲醇-水系统为流动相）和ODS柱色谱（以甲醇-水系统为流动相）进行精细分离，最终通过制备型HPLC获得高纯度的金盏花苷E单体。其结构可通过核磁共振波谱（NMR）和质谱（MS）等技术进行确证。

药理活性研究

金盏花苷E的药理活性研究近年来取得了显著进展，其在抗炎、心血管保护、肝脏保护及代谢调节等多个方面展现出强大的生物活性。

1. 抗炎活性
炎症是许多慢性疾病的共同病理基础。金盏花苷E表现出显著的抗炎活性。研究表明，它能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中多种促炎因子的表达，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路密切相关。金盏花苷E能够抑制IκB激酶（IKBKB）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB（RELA亚基）的核转位，最终下调下游炎症基因的表达。此外，金盏花苷E还能通过抑制ROS介导的JAK1-STAT3信号通路的激活，减轻细胞炎症反应，这为其在多种炎症性疾病中的应用提供了理论基础。

2. 心血管保护作用
金盏花苷E在心血管疾病模型中展现出多重保护作用。在动脉粥样硬化模型中，它能够调节巨噬细胞的极化状态，促进其从促炎的M1型向抗炎的M2型转化，从而减轻血管壁的慢性炎症，延缓动脉粥样硬化斑块的形成和发展。在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤模型中，金盏花苷E的保护作用尤为突出。其核心机制在于调节心肌细胞内的钙稳态。研究发现，金盏花苷E能够促进L型钙通道与抗凋亡蛋白Bcl-2的相互作用，有效抑制I/R损伤导致的细胞内钙超载。钙超载是心肌I/R损伤的关键触发因素，会引发线粒体功能障碍、活性氧（ROS）爆发和细胞凋亡。金盏花苷E通过抑制钙超载，显著减少了心肌细胞的凋亡，缩小心梗面积，改善了心脏功能。

3. 肝脏保护作用
金盏花苷E对多种类型的肝损伤均有保护效果。在急性肝损伤模型中，例如由四氯化碳（CCl₄）或对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤，金盏花苷E能够显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝组织坏死和炎症浸润。其机制与改善线粒体功能密切相关。金盏花苷E能够激活AMPK-SIRT3信号通路。AMPK是细胞能量感受器，其激活可促进SIRT3（一种线粒体去乙酰化酶）的表达和活性。SIRT3进而去乙酰化并激活线粒体中的抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD2），增强线粒体呼吸链复合物的活性，减少线粒体ROS的产生，从而保护肝细胞免受氧化应激损伤。此外，在非酒精性脂肪肝（NAFLD）模型中，金盏花苷E也显示出治疗潜力。它能够通过调节热休克蛋白（如HSP70、HSP90）依赖的途径，改善肝脏的脂质代谢紊乱，减轻肝细胞脂肪变性、炎症和纤维化。

4. 其他活性
除了上述主要活性，金盏花苷E还被报道具有抗凋亡、镇痛等作用。其对TRPV1和TRPA1等瞬时受体电位通道的调节作用，可能与其潜在的镇痛活性有关。此外，对CASP1（caspase-1）的抑制，也可能参与其抗炎和抗细胞焦亡的作用。

作用机制与分子靶点

金盏花苷E的药理活性是多靶点、多通路协同作用的结果。综合现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 调控炎症信号网络
金盏花苷E的抗炎作用是其最核心的药理特征之一。其作用靶点贯穿了炎症信号传导的多个关键节点。
- NF-κB通路：金盏花苷E通过抑制IKBKB的活性，稳定IκBα蛋白，从而阻止NF-κB（RELA/p65）的核转位，直接抑制由TNF-α、IL-6、NOS2和PTGS1（COX-1）等编码的促炎基因的表达。
- JAK-STAT通路：金盏花苷E能够抑制ROS的产生，进而阻断ROS介导的JAK1磷酸化，从而抑制STAT3的激活。STAT3是IL-6等细胞因子信号传导的关键转录因子，其抑制可有效下调炎症级联反应。
- 炎症小体：金盏花苷E对CASP1的活性有抑制作用，这可能影响NLRP3等炎症小体的组装和激活，从而减少IL-1β和IL-18的成熟与分泌。

2. 维持钙稳态与线粒体保护
金盏花苷E在心肌和肝脏保护中的作用，高度依赖于其对钙离子稳态和线粒体功能的调节。
- 抑制钙超载：在心肌细胞中，金盏花苷E通过促进L型钙通道与Bcl-2蛋白的物理相互作用，改变了L型钙通道的开放特性，减少了病理状态下钙离子的内流，从而有效抑制了钙超载。钙超载的减轻直接阻断了线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，保护了线粒体膜的完整性。
- AMPK-SIRT3轴：金盏花苷E是AMPK的有效激活剂。激活的AMPK通过磷酸化多种下游底物，一方面促进分解代谢产生ATP，另一方面上调SIRT3的表达。SIRT3作为主要的线粒体去乙酰化酶，通过去乙酰化激活SOD2等抗氧化酶，增强线粒体对ROS的清除能力，同时维持线粒体呼吸链复合物的正常功能，从而全面改善线粒体功能。

3. 调节细胞应激与代谢
- 热休克反应：在非酒精性脂肪肝模型中，金盏花苷E能够上调热休克蛋白（如HSP70）的表达。HSP70作为分子伴侣，能够帮助错误折叠的蛋白质重新折叠，减轻内质网应激，并抑制JNK等应激激酶的激活，从而改善肝细胞的脂质代谢和胰岛素敏感性。
- 巨噬细胞极化：金盏花苷E能够将促炎的M1型巨噬细胞重编程为抗炎和组织修复的M2型。这一过程可能涉及对STAT6、PPARγ等转录因子的调控，是其抗动脉粥样硬化作用的关键机制。

成药性评价与药代动力学

尽管金盏花苷E具有优异的体外和体内药效，但其成药性（Drug-likeness）是决定其能否最终成为临床药物的关键。

1. 理化性质与“类药五规则”
根据Lipinski的“类药五规则”（Rule of Five），金盏花苷E的分子量（632.8）大于500，LogP（4.68）略大于5，氢键供体数（-OH基团）和受体数（-O-基团）也较多。因此，它在一定程度上违反了“五规则”，提示其可能存在口服生物利用度低的问题。其高TPSA和低水溶性（0.0165 mg/mL）也印证了这一点。这些理化性质决定了金盏花苷E的膜通透性较差，难以通过被动扩散被肠道有效吸收。

2. 药代动力学特征
目前关于金盏花苷E药代动力学的体内研究相对有限，但根据其理化性质和同类皂苷化合物的研究可以推断：
- 吸收：口服吸收差，生物利用度可能很低。其吸收可能依赖于肠道转运蛋白（如有机阴离子转运多肽OATP）或通过淋巴途径吸收。此外，肠道菌群对其糖链的水解作用，可能使其在体内转化为次级苷或苷元（齐墩果酸），后者可能才是真正的活性形式。
- 分布：由于其亲脂性，金盏花苷E可能主要分布在血流丰富的组织，如肝脏、肾脏和肺。其血脑屏障透过性被评估为“低”，这限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也减少了中枢毒性的风险。
- 代谢：主要代谢途径可能包括在肝脏或肠道中的糖苷键水解（去糖基化）以及苷元齐墩果酸的I相和II相代谢（如氧化、葡萄糖醛酸化）。
- 排泄：由于极性较大，原形药物及其代谢产物可能主要通过胆汁和粪便排泄。

3. 安全性评价
初步的安全性评价结果较为乐观。Ames试验结果为0.0，表明其无致突变性。hERG抑制评估为“否”，提示其引起心脏QT间期延长的风险较低。这些数据表明金盏花苷E具有较好的安全性基础，但全面的毒理学研究（如急性毒性、长期毒性、生殖毒性等）仍需系统开展。

4. 成药性优化策略
鉴于金盏花苷E口服生物利用度低是其成药性的主要瓶颈，未来的研究需要聚焦于改善其递送效率。可能的策略包括：
- 新型制剂技术：开发脂质体、纳米粒、磷脂复合物、自微乳给药系统等，以提高其溶解度和口服吸收。
- 前药设计：对其分子中的羟基进行修饰，如引入磷酸基团或氨基酸酯，制成前药，以提高水溶性和膜通透性，在体内经酶解后释放原药。
- 结构修饰：在保留关键药效基团（如三萜母核）的前提下，对糖链进行简化或修饰，寻找活性更好、成药性更优的衍生物。

临床应用前景与展望

金盏花苷E凭借其独特的药理活性和多靶点作用机制，在多种疾病的治疗中展现出广阔的临床应用前景。

1. 心血管疾病
其在心肌缺血/再灌注损伤和动脉粥样硬化中的显著保护作用，使其成为治疗冠心病、急性心肌梗死及预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再灌注损伤的潜在候选药物。特别是其通过调节钙稳态和巨噬细胞极化的双重机制，为开发新型心血管药物提供了新思路。

2. 肝脏疾病
金盏花苷E对急性肝损伤、非酒精性脂肪肝的保护作用，使其在肝病治疗领域具有重要价值。鉴于目前非酒精性脂肪肝已成为全球第一大慢性肝病，且缺乏特效治疗药物，金盏花苷E及其衍生物有望成为治疗该疾病的新选择。其通过AMPK-SIRT3通路改善线粒体功能的机制，也为其在治疗其他线粒体功能障碍相关疾病（如代谢综合征、神经退行性疾病）中提供了潜在应用可能。

3. 炎症性疾病
其强大的抗炎活性，特别是对NF-κB和JAK-STAT通路的双重抑制，使其在治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病等慢性炎症性疾病中具有潜在价值。其安全性优势（无hERG抑制、无致突变性）也使其在需要长期用药的慢性病治疗中更具吸引力。

4. 未来研究方向
尽管前景光明，但金盏花苷E的临床转化仍面临诸多挑战，未来的研究应聚焦于以下几个方面：
- 深入药代动力学研究：系统阐明其在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，明确其代谢产物是否具有活性，并探索提高其生物利用度的有效策略。
- 阐明分子机制细节：利用结构生物学和化学生物学手段，明确金盏花苷E与L型钙通道、AMPK、IKBKB等关键靶蛋白的直接结合模式和结合位点，为基于结构的药物设计提供依据。
- 系统毒理学评价：开展全面的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性和免疫毒性等，确保其用药安全。
- 构效关系研究：系统合成一系列金盏花苷E的衍生物，研究糖链长度、连接方式以及苷元上不同取代基对其活性、选择性和成药性的影响，寻找活性更强、性质更优的候选化合物。
- 联合用药研究：探索金盏花苷E与现有临床药物（如他汀类、二甲双胍、阿司匹林等）的协同作用，以期实现更好的治疗效果和更低的毒副作用。

结语

金盏花苷E作为一种源自传统药用植物楤木的五环三萜皂苷，凭借其独特的化学结构和丰富的药理活性，已成为天然产物研究领域的一颗新星。从抗炎、抗凋亡到保护心、肝等重要脏器，其作用机制涉及调节钙稳态、改善线粒体功能、调控多条炎症信号通路等多个层面，展现了多靶点、多途径的协同作用特点。尽管其口服生物利用度低等成药性缺陷是当前面临的主要挑战，但通过现代药物化学手段和新型制剂技术的介入，这些问题有望得到解决。未来，随着对其作用机制的深入解析、药代动力学特征的全面阐明以及构效关系的系统研究，金盏花苷E及其衍生物极有可能从实验室走向临床，为心血管疾病、肝脏疾病及慢性炎症性疾病的治疗提供新的、安全有效的药物选择，为人类健康事业做出贡献。