猪去氧胆酸

产品名称: 猪去氧胆酸
英文名: Hyodeoxycholic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 83-49-8
产品编码:BPF9797
分子式: C₂₄H₄₀O₄
分子量: 392.58
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Steroids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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猪去氧胆酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

胆汁酸作为胆固醇代谢的关键终产物，长期以来被视为促进脂质消化吸收的“去垢剂”。然而，近二十年的研究彻底颠覆了这一传统认知，揭示胆汁酸更是一类具有多重生理功能的信号分子，通过激活特定的核受体和G蛋白偶联受体，在维持机体代谢稳态、调节能量平衡、调控免疫炎症反应等方面发挥着不可或缺的作用。在这一庞大的胆汁酸家族中，猪去氧胆酸（Hyodeoxycholic acid, HDCA）作为一种次级胆汁酸，因其独特的化学结构和日益凸显的药理活性，正逐渐成为天然产物药理学和药物化学领域的研究热点。

猪去氧胆酸，化学名为3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸，是猪胆中特有的主要胆汁酸成分，也少量存在于其他动物胆汁及人体肠道中。与人体内常见的鹅去氧胆酸（CDCA）和去氧胆酸（DCA）不同，HDCA的显著结构特征在于其C-6位上的α-羟基。这一细微的构型差异赋予了HDCA迥异于其他胆汁酸的理化性质和生物学功能。在人体内，HDCA并非肝脏直接合成，而是由肠道菌群对初级胆汁酸（如猪胆酸，HCA）进行7α-脱羟基化等生物转化作用后形成的次级胆汁酸。因此，HDCA的体内水平与肠道微生态的组成和功能密切相关，这使其成为连接宿主代谢与肠道菌群的重要桥梁分子。

近年来，随着对胆汁酸信号网络认识的深化，HDCA的多种药理活性被逐一揭示。最为引人注目的是，HDCA被确认为Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5，亦称GPCR19）的有效激动剂，在CHO细胞中测得其半数有效浓度（EC50）为31.6 µM。TGR5的激活能够促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌、增加能量消耗、改善胰岛素敏感性，并具有抗炎作用。此外，HDCA对法尼醇X受体（FXR）的调节作用也备受关注，尽管其作用模式可能因细胞环境而异。这些发现使得HDCA在治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病）、炎症性肠病以及消化系统疾病方面展现出巨大的潜力。本文旨在系统综述猪去氧胆酸的化学结构、来源、药理活性、作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

猪去氧胆酸的化学结构是其生物学功能的基础。其系统命名为3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸，分子式为C24H40O4，分子量为392.58 g/mol。从结构上看，HDCA属于C24类固醇家族，具有典型的甾体骨架，即由三个六元环（A、B、C环）和一个五元环（D环）构成的环戊烷多氢菲母核。其核心结构特征包括：A/B环为顺式构型（5β-H），使得整个分子呈现出一定的弯曲构象；在A环的C-3位和B环的C-6位各有一个α-取向的羟基（-OH）；而侧链末端的C-24位则为一个羧基（-COOH）。

这一独特的羟基取代模式是HDCA区别于其他常见胆汁酸的关键。例如，人体内最丰富的鹅去氧胆酸（CDCA）为3α,7α-二羟基，而去氧胆酸（DCA）为3α,12α-二羟基。C-6位羟基的存在显著改变了HDCA的极性、亲水-亲脂平衡以及与其他分子（如受体蛋白）的相互作用模式。从理化性质来看，HDCA是一种白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦。其熔点在197-200°C之间。在溶解性方面，HDCA在乙醇、乙醚、丙酮和冰醋酸中易溶，在氯仿中微溶，在水中几乎不溶。其水溶性（0.0478 mg/mL）较低，这与其甾体骨架的疏水性有关。然而，C-6和C-3位的两个羟基以及C-24位的羧基又赋予了它一定的亲水性，使其能够形成胶束，并具有一定的表面活性。

在成药性相关的参数中，HDCA的脂水分配系数（LogP）为4.1961，表明其具有较强的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水相环境中的分布和转运。其拓扑极性表面积（TPSA）为77.76 Ų，这一数值低于口服药物通常建议的140 Ų上限，提示其具有良好的口服吸收潜力。值得注意的是，HDCA的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但同时也可能减少中枢相关的副作用。此外，关键的毒理学预测指标显示，HDCA对hERG钾离子通道无抑制作用（hERG抑制：否），且在Ames试验中结果为阴性（0.0），表明其不具有直接的基因毒性。这些初步的成药性评价为HDCA的进一步药物开发提供了有利的安全窗口。

植物来源与提取方法

尽管猪去氧胆酸的名字中带有“猪”字，且其主要来源于动物胆汁，但作为一篇天然产物综述，有必要提及它在自然界中的分布。实际上，HDCA主要存在于猪科动物的胆汁中，是猪胆汁酸的主要成分，含量可高达总胆汁酸的40%以上。此外，在熊、牛、羊等其他哺乳动物的胆汁中也有少量发现。在植物界中，HDCA并非普遍存在的次生代谢产物，但已有研究从某些植物中检测到其存在，例如，在部分蕨类植物和某些传统药用植物（如牛黄解毒片的相关成分分析）中偶有报道，但其含量极低，不具备工业提取价值。因此，目前HDCA的工业化生产几乎完全依赖于从猪胆汁中提取。

从猪胆汁中提取HDCA的经典方法主要基于其化学性质和溶解度差异。传统工艺通常包括以下几个核心步骤：

1. 胆汁预处理与皂化：新鲜或冷冻的猪胆汁经过滤去除杂质后，加入氢氧化钠（NaOH）溶液进行皂化反应。在加热条件下，胆汁中的结合型胆汁酸（如与牛磺酸或甘氨酸结合的HDCA）被水解，释放出游离的HDCA。同时，胆汁中的胆固醇、脂肪酸等杂质也被皂化或乳化。

2. 酸化与沉淀：皂化液冷却后，加入盐酸或硫酸等无机酸进行酸化，调节pH值至酸性范围（通常为pH 2-4）。此时，游离的HDCA因其羧基质子化而溶解度急剧下降，从溶液中析出形成粗沉淀。此沉淀即为粗胆汁酸混合物，其中HDCA是主要成分，但也混杂有猪胆酸（HCA）、鹅去氧胆酸（CDCA）等其他胆汁酸。

3. 萃取与结晶：将粗沉淀物用有机溶剂（如乙酸乙酯、乙醇或丙酮）进行萃取，利用不同胆汁酸在溶剂中的溶解度差异进行初步分离。随后，通过浓缩、冷却结晶或加入非极性溶剂（如石油醚）诱导结晶，得到HDCA的粗结晶。为了提高纯度，通常需要进行多次重结晶，常用的溶剂体系包括乙醇-水、乙酸乙酯-石油醚等。

4. 现代分离纯化技术：随着分离科学的发展，更高效、环保的提取纯化方法被引入。例如，利用大孔吸附树脂（如AB-8、D101型）对皂化液中的胆汁酸进行吸附，再通过不同浓度的乙醇溶液梯度洗脱，可以高效地富集和分离HDCA。此外，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）技术也被用于HDCA的高纯度制备，尤其适用于实验室规模的精细分离和标准品制备。这些现代技术不仅提高了产品纯度（可达98%以上），也减少了有机溶剂的使用量，更加符合绿色化学的理念。

药理活性研究

猪去氧胆酸的药理活性研究已从传统的利胆、溶石作用扩展至代谢调节、抗炎、抗凋亡等多个领域，展现出多效性的药理特征。

1. 消化系统调节作用
这是HDCA最经典的应用领域。作为胆汁酸的一种，HDCA能够促进胆汁分泌，增加胆汁流量，从而发挥利胆作用。它还能降低胆汁中胆固醇的饱和度，促进胆固醇结石的溶解，因此曾被用于胆结石的辅助治疗。此外，HDCA能够乳化脂肪，促进脂类物质的消化吸收，并调节肠道蠕动。近年来研究发现，HDCA对肠道屏障功能具有保护作用，能够减轻由炎症或化学损伤引起的肠黏膜通透性增加。

2. 代谢调节作用
HDCA在代谢性疾病中的潜力是当前研究的热点。作为TGR5的激动剂，HDCA能够激活肠道L细胞上的TGR5，促进GLP-1的分泌。GLP-1是一种重要的肠促胰岛素激素，能够刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空，从而有效降低血糖水平。动物实验表明，口服HDCA能够改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的糖耐量异常和胰岛素抵抗。此外，TGR5的激活还能促进棕色脂肪组织和骨骼肌的能量消耗，增加产热，对抗肥胖。HDCA对FXR的调节作用也参与了其代谢调节功能，可能通过影响胆汁酸合成、脂质代谢和糖异生等途径发挥综合效应。

3. 抗炎与免疫调节作用
HDCA展现出显著的抗炎活性。在多种炎症模型中，HDCA能够抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生，并促进抗炎细胞因子（如IL-10）的表达。其机制部分依赖于TGR5的激活，TGR5在巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞上表达，其激活可通过cAMP/PKA通路抑制NF-κB的转录活性，从而发挥抗炎效应。此外，HDCA还能调节肠道免疫稳态，通过影响调节性T细胞（Treg）的分化和功能，在炎症性肠病（如溃疡性结肠炎和克罗恩病）模型中显示出治疗潜力。

4. 肝脏保护作用
鉴于胆汁酸在肝脏生理和病理中的核心地位，HDCA对肝脏的保护作用备受关注。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，HDCA能够减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。其机制涉及改善肝脏胰岛素抵抗、调节脂质代谢相关基因表达、以及通过TGR5和FXR信号通路抑制肝脏炎症反应。此外，HDCA还能减轻胆汁淤积性肝损伤，通过诱导解毒酶和转运蛋白的表达，促进有毒胆汁酸的排泄。

5. 其他药理活性
除了上述主要作用，HDCA还被报道具有抗氧化、抗凋亡、保护心血管（如改善动脉粥样硬化）以及抑制某些肿瘤细胞增殖的活性。例如，有研究表明HDCA能够通过调节线粒体功能，抑制氧化应激诱导的细胞凋亡，对心肌细胞和神经细胞发挥保护作用。这些发现进一步拓展了HDCA的潜在应用范围。

作用机制与分子靶点

猪去氧胆酸的多效性药理活性根植于其与多个分子靶点的复杂相互作用。其中，核受体FXR和膜受体TGR5是其发挥生物学功能的核心靶点。

1. TGR5（GPCR19）介导的信号通路
TGR5是一种G蛋白偶联受体，广泛表达于肠道、胆囊、棕色脂肪组织、肌肉、免疫细胞等。HDCA被证实是TGR5的直接激动剂，在CHO细胞中EC50为31.6 µM。HDCA与TGR5结合后，激活偶联的Gs蛋白，导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平升高。cAMP作为第二信使，进而激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）等下游信号分子。
- 代谢效应：在肠道L细胞中，TGR5-cAMP-PKA通路的激活促进GLP-1的分泌。在棕色脂肪和骨骼肌中，该通路激活2型碘化甲状腺原氨酸脱碘酶（DIO2），将无活性的T4转化为有活性的T3，从而增加线粒体解偶联蛋白1（UCP1）的表达，促进产热和能量消耗。
- 抗炎效应：在巨噬细胞中，TGR5激活后，cAMP水平升高，抑制了脂多糖（LPS）诱导的NF-κB核转位和转录活性，从而减少TNF-α、IL-1β等促炎因子的产生。这一机制是HDCA发挥抗炎作用的核心。

2. FXR介导的信号通路
FXR是一种胆汁酸激活的核受体，主要在肝脏和肠道中高表达。HDCA对FXR的调节作用较为复杂，通常被认为是FXR的弱激动剂或部分激动剂，在某些细胞环境中甚至表现出拮抗作用。这种差异可能源于HDCA独特的6α-羟基结构影响了其与FXR配体结合域的结合模式。
- 胆汁酸稳态调节：FXR是胆汁酸合成与转运的主调控者。HDCA通过激活FXR，可以诱导小肠上皮细胞中成纤维细胞生长因子19（FGF19，小鼠为FGF15）的表达，FGF19随血液循环至肝脏，与FGFR4受体结合，抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而负反馈抑制胆汁酸的合成。同时，FXR激活还能上调胆汁酸盐输出泵（BSEP）的表达，促进胆汁酸从肝细胞向胆小管的排泄，并下调钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）和顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT）的表达，减少胆汁酸的肠道重吸收和肝脏摄取，共同维持胆汁酸稳态。
- 脂质与糖代谢：FXR的激活还能改善肝脏脂质代谢，抑制脂肪酸合成，促进脂肪酸氧化，从而减轻肝脏脂肪变性。在糖代谢方面，FXR可通过抑制糖异生关键酶的表达来降低血糖。

3. 其他靶点与机制
除了TGR5和FXR，HDCA还可能通过其他机制发挥作用。例如，它可以直接与细胞膜相互作用，改变膜的流动性和通透性，影响信号转导。此外，HDCA能够激活孕烷X受体（PXR）和组成型雄烷受体（CAR），诱导药物代谢酶和转运蛋白的表达，参与机体解毒过程。HDCA对线粒体功能的调节，如抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，是其发挥抗凋亡作用的重要机制之一。

成药性评价与药代动力学

将猪去氧胆酸从天然产物转化为临床药物，需要对其成药性进行系统评估，其中药代动力学特性是关键环节。

1. 吸收与分布
如前所述，HDCA的LogP为4.1961，TPSA为77.76 Ų，这些参数预示其具有良好的口服吸收潜力。口服给药后，HDCA主要在小肠通过被动扩散和载体介导的转运（可能涉及ASBT）被吸收。由于HDCA是内源性物质，其吸收过程相对高效。吸收后，HDCA主要与血浆蛋白（尤其是白蛋白）结合，分布到肝脏、肠道、肾脏等组织。其表观分布容积（Vd）通常较小，表明其主要分布在血浆和细胞外液。值得注意的是，HDCA穿透血脑屏障的能力较低，这限制了其中枢神经系统暴露，但也减少了潜在的神经毒性。

2. 代谢与排泄
HDCA的代谢主要发生在肝脏。与所有胆汁酸一样，HDCA在肝细胞内会与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型HDCA（如甘氨猪去氧胆酸和牛磺猪去氧胆酸），这些结合型胆汁酸水溶性更高，更易通过胆汁排泄。此外，HDCA还可能经历硫酸化或葡萄糖醛酸化等II相代谢反应。HDCA及其代谢产物主要通过胆汁排泄进入肠道，在肠道菌群的作用下，部分结合型HDCA可被去结合，重新生成游离HDCA，并可能被重吸收，形成肠肝循环。这一循环过程使得HDCA在体内的半衰期相对较长，并维持了其在胆汁和肠道中的较高浓度。最终，少量HDCA及其代谢产物通过粪便和尿液排出体外。

3. 安全性评价
初步的毒理学评估为HDCA的安全性提供了积极证据。Ames试验结果为阴性，表明其无致突变性。hERG抑制试验阴性，提示其引起心脏QT间期延长的风险较低。然而，作为胆汁酸家族的一员，HDCA在极高剂量下也可能表现出一定的细胞毒性，尤其是对肝细胞。长期高剂量使用可能导致胆汁酸淤积或肝损伤。此外，HDCA可能引起胃肠道不适，如腹泻，这是胆汁酸类药物的常见副作用。因此，在临床应用前，需要进行更全面的长期毒性研究和生殖毒性评价。

4. 药物相互作用
鉴于HDCA通过肠肝循环代谢，并可能影响FXR、PXR等核受体，它存在与其他药物发生相互作用的潜在风险。例如，与考来烯胺等胆汁酸螯合剂合用时，会减少HDCA的吸收。与影响肠道菌群的抗生素合用时，可能改变HDCA的代谢和肠肝循环。此外，HDCA可能通过诱导或抑制药物代谢酶（如CYP3A4）而影响其他药物的代谢。因此，在临床联合用药时需谨慎评估。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理活性和初步的安全性数据，猪去氧胆酸在多个治疗领域展现出广阔的临床应用前景。

1. 代谢性疾病
HDCA作为TGR5激动剂，在治疗2型糖尿病和肥胖方面具有巨大潜力。通过促进GLP-1分泌和增加能量消耗，HDCA有望成为一种新型的口服抗糖尿病和抗肥胖药物。目前，已有一些基于胆汁酸骨架的TGR5激动剂进入临床前或早期临床研究，而HDCA作为天然内源性配体，其开发风险相对较低。未来研究应聚焦于提高其TGR5激动活性和选择性，同时优化其药代动力学特性，以实现更好的临床疗效。

2. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
NAFLD/NASH是当前全球面临的重大健康挑战，而HDCA通过改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，显示出治疗NASH的潜力。其多靶点作用（TGR5、FXR、抗炎、抗氧化）使其在治疗这种复杂疾病方面具有独特优势。临床前研究已取得积极结果，未来需要开展更多高质量的随机对照临床试验来验证其在NASH患者中的疗效和安全性。

3. 炎症性肠病（IBD）
HDCA的抗炎和肠道屏障保护作用使其成为治疗IBD（如溃疡性结肠炎和克罗恩病）的候选药物。通过局部作用于肠道，HDCA能够调节肠道免疫微环境，减轻炎症反应。其口服后主要在肠道局部起效的特点，有利于减少全身性副作用。开发HDCA的口服结肠靶向制剂，可能是提高其在IBD治疗中疗效的有效策略。

4. 消化系统疾病
HDCA传统的利胆和溶石作用在临床上仍有应用价值。对于胆固醇性胆结石患者，特别是那些不适合手术的患者，HDCA或其类似物可能是一种有效的保守治疗选择。此外，HDCA还可用于改善胆汁淤积相关疾病的症状。

展望与挑战
尽管前景光明，但HDCA的临床转化仍面临诸多挑战。首先，其作为TGR5激动剂的活性（EC50=31.6 µM）相对较弱，需要较高剂量才能达到有效浓度，这可能导致胃肠道副作用。因此，通过结构修饰开发活性更强、选择性更高的HDCA衍生物是重要的研究方向。其次，HDCA对FXR的复杂调节作用需要进一步阐明，以避免潜在的脱靶效应。此外，长期用药的安全性，特别是对肝脏和肠道的影响，需要在大规模临床试验中进行严格评估。最后，如何利用现代制剂技术（如纳米粒、脂质体、前药设计）提高HDCA的生物利用度和靶向性，也是未来研究的重点。

结语

猪去氧胆酸，这一源自猪胆的传统天然产物，正经历着从“利胆溶石”的经典药物向“代谢调节剂”和“免疫调节剂”的现代转型。其独特的6α-羟基结构赋予了它区别于其他胆汁酸的生物学特性，使其成为TGR5的有效激动剂，并能够多维度地调节FXR信号通路。日益丰富的药理研究揭示了HDCA在治疗2型糖尿病、NASH、IBD等重大代谢性和炎症性疾病中的巨大潜力。初步的成药性评价也为其安全性提供了积极支持。然而，从实验室研究到临床应用，HDCA仍面临活性优化、机制深化和安全性验证等挑战。未来，通过结构化学、药理学、药剂学等多学科的交叉融合，深入挖掘HDCA的药用价值，开发其高效、低毒的衍生物或新制剂，有望为人类健康带来新的治疗选择。猪去氧胆酸的研究历程，也生动诠释了古老天然产物在现代药物发现中焕发新生的无限可能。