白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷

产品名称: 白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷
英文名: Piceatannol 3'-O-glucoside
中文别名: 曲札芪苷；曲札茋苷
英文别名:
Cas 号: 94356-26-0
产品编码:SBP03406
分子式: C₂₀H₂₂O₉
分子量: 406.387
来源:
物理性状:
化合物类型: Phenols

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷的HPLC图谱

白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。多酚类化合物，尤其是二苯乙烯类（Stilbenoids），因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。白藜芦醇（Resveratrol）作为该家族的明星分子，其抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护作用已被广泛研究。然而，自然界中还存在许多结构更为复杂、活性更为特异的二苯乙烯类衍生物，白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷（Piceatannol 3'-O-glucoside，简称P3G）便是其中一颗日益闪耀的新星。

白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷是一种天然存在的多酚二苯乙烯苷类化合物。从结构上看，它是白皮杉醇（Piceatannol，一种白藜芦醇的羟基化衍生物）的3'-羟基与葡萄糖分子结合形成的糖苷。这种糖基化修饰不仅改变了其理化性质，也深刻影响了其生物利用度和药理活性。近年来，随着研究的深入，P3G展现出多方面的药理潜力，尤其是在抗炎、抗癌以及针对特定信号通路的调控方面。研究表明，P3G是一种脾酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase, Syk）的抑制剂，能够有效降低由肿瘤坏死因子（TNF）诱导的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，从而在急性肺损伤（ALI）等炎症性疾病模型中显示出保护作用。此外，P3G在多种肿瘤细胞系，如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和MOLT-4人白血病细胞中，能够诱导细胞凋亡（Apoptosis）和自噬（Autophagy），提示其具有潜在的抗肿瘤价值。

本综述旨在系统梳理白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷的研究现状，从其化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价到临床应用前景，进行全面而深入的探讨，以期为该天然产物的后续研究与开发提供有价值的参考。

化学结构与理化性质

白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷的化学结构是其生物活性的基础。其核心骨架为二苯乙烯，即两个苯环通过一个乙烯桥连接。与白藜芦醇（3,4',5-三羟基二苯乙烯）相比，白皮杉醇（3,3',4',5-四羟基二苯乙烯）在3'位多了一个羟基。而P3G则是在白皮杉醇的3'位羟基上连接了一个β-D-吡喃葡萄糖基，形成氧苷键。其IUPAC名称为3'-β-D-glucopyranosyloxy-3,4',5-trihydroxystilbene，CAS号为94356-26-0。分子式为C₂₀H₂₂O₉，分子量为406.3870 g/mol。

从理化性质来看，P3G具有典型的多酚糖苷特征。其脂水分配系数（LogP）为0.3281，表明其具有一定的亲水性，但并非完全水溶性。计算出的水溶性值为2.8449 mg/mL，属于中等溶解度，这有助于其在生物体液中的传输。拓扑极性表面积（TPSA）高达160.07 Ų，这主要归因于分子中众多的羟基和糖基上的氧原子。高TPSA值通常意味着分子难以被动扩散通过细胞膜，尤其是血脑屏障。事实上，其血脑屏障通透性被评估为“低”，这限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也可能意味着其外周作用更为集中。此外，hERG抑制风险评估为“否”，Ames试验结果为0.0，初步表明其不具有显著的hERG心脏毒性风险和遗传毒性，这为其作为候选药物的安全性提供了有利的早期证据。

糖基化修饰对P3G的性质影响深远。首先，它显著提高了母核白皮杉醇的水溶性，有利于制剂的开发。其次，糖基的存在可能会影响其与生物靶点的相互作用，例如，它可能通过特定的葡萄糖转运体被细胞摄取，或者作为前药，在体内被糖苷酶水解释放出活性苷元白皮杉醇。然而，P3G本身作为Syk抑制剂直接发挥作用的证据，也提示糖苷形式可能具有独特的药理活性，而不仅仅是作为前药。

植物来源与提取方法

白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷并非一种稀有或人工合成的化合物，它在自然界中分布广泛，尤其在可食用植物中含量丰富，这为其作为膳食补充剂或药物先导物的开发提供了可持续的来源。

P3G最主要的来源之一是葡萄（Vitis vinifera）及其制品。在红葡萄酒、葡萄汁和葡萄籽提取物中，P3G是主要的二苯乙烯类成分之一，其含量甚至有时高于白藜芦醇。此外，蓝莓（Vaccinium corymbosum）、蔓越莓（Vaccinium macrocarpon）、树莓（Rubus idaeus）和草莓（Fragaria × ananassa）等浆果类水果也是P3G的重要来源。在大黄（Rheum rhabarbarum）和花生（Arachis hypogaea）的根、茎、叶中也能检测到该化合物。值得注意的是，百香果（Passiflora edulis）的果皮和种子中也被报道含有丰富的P3G。

P3G的提取通常遵循天然产物化学的经典流程。由于P3G是极性较大的多酚糖苷，常用的提取溶剂为甲醇、乙醇或丙酮的水溶液。为了提高提取效率，通常会采用酸化溶剂（如含0.1%甲酸或盐酸）以防止酚羟基的氧化和降解。提取方法包括传统的室温浸渍、加热回流提取，以及更高效的现代技术，如超声波辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）和加压液体萃取（PLE）。其中，UAE因其操作简便、效率高、溶剂用量少而成为实验室和工业生产的常用方法。

提取后的粗提物成分复杂，需要经过一系列的纯化步骤才能获得高纯度的P3G。液-液萃取（如用乙酸乙酯或正丁醇萃取）可以初步富集二苯乙烯类成分。随后，柱色谱是主要的分离手段。常用的固定相包括硅胶、C18反相硅胶、葡聚糖凝胶（如Sephadex LH-20）以及聚酰胺树脂。洗脱体系通常采用甲醇-水或乙腈-水梯度。由于P3G与白藜芦醇、白皮杉醇及其它糖苷（如云杉新苷，Piceid）结构相似，分离难度较大，常需结合高效液相色谱（HPLC）进行半制备或制备级分离。最终，通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）等技术对纯化后的化合物进行结构确证。

药理活性研究

白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷的药理活性研究近年来取得了显著进展，主要集中在抗炎、抗癌和免疫调节等方面。

1. 抗炎活性

P3G最引人注目的药理活性之一是其抗炎作用，尤其是在急性肺损伤（ALI）模型中。研究证实，P3G是一种有效的Syk激酶抑制剂。Syk是一种在多种免疫细胞（如B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）中表达的非受体酪氨酸激酶，参与多条炎症信号通路的传导。在TNF刺激的细胞模型中，P3G能够显著抑制Syk的磷酸化，进而阻断下游NF-κB和MAPK信号通路的激活，最终降低iNOS的表达和一氧化氮（NO）的过量产生。NO的过度生成是ALI等炎症性疾病中组织损伤的关键因素。因此，通过抑制Syk/iNOS轴，P3G在体内外均表现出减轻肺部炎症、降低血管通透性、改善肺功能的作用。此外，P3G还能抑制其他炎症介质，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和前列腺素E2（PGE2）的产生，显示出广谱的抗炎潜力。

2. 抗肿瘤活性

P3G的抗肿瘤活性是其另一研究热点。研究表明，P3G对多种癌细胞具有细胞毒性，而对正常细胞毒性较低，显示出一定的选择性。

• 诱导细胞凋亡：在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系中，P3G能够通过激活内源性线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。具体表现为线粒体膜电位下降，细胞色素c释放，以及Caspase-9和Caspase-3的级联激活。此外，P3G还能下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，上调促凋亡蛋白Bax的表达，从而打破凋亡平衡，促进细胞死亡。
• 诱导自噬性细胞死亡：在MOLT-4人白血病细胞中，P3G的作用更为复杂，它能够同时诱导凋亡和自噬。自噬是一种细胞自我消化的过程，在肿瘤发生发展中具有双重作用。在P3G处理的MOLT-4细胞中，观察到自噬标志物LC3-II的积累和自噬小体的形成。进一步研究发现，抑制自噬可以增强P3G诱导的凋亡，提示P3G诱导的自噬可能是一种保护性机制，癌细胞试图通过自噬来逃避凋亡。因此，联合使用P3G与自噬抑制剂可能是一种更有效的抗白血病策略。
• 其他抗肿瘤机制：除了直接诱导细胞死亡，P3G还可能通过抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、抑制血管生成等途径发挥抗肿瘤作用。例如，通过抑制Syk活性，P3G可能干扰肿瘤微环境中免疫细胞的促炎和促血管生成功能。

3. 其他药理活性

除了抗炎和抗癌，P3G还被报道具有抗氧化活性，能够清除自由基，保护细胞免受氧化应激损伤。此外，基于其Syk抑制活性，P3G在过敏性疾病、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）中的潜在应用也值得探索。Syk是FcεRI受体信号传导的关键激酶，参与肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放，因此P3G可能具有抗过敏作用。

作用机制与分子靶点

白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷的多效性药理活性根植于其与特定分子靶点的相互作用。目前研究最为深入的作用靶点是脾酪氨酸激酶（Syk）。

1. Syk激酶抑制

Syk是一种关键的细胞内信号转导分子，在B细胞受体（BCR）、Fc受体（如FcεRI、FcγR）以及整合素等多种受体的下游信号通路中发挥核心作用。P3G被鉴定为一种Syk抑制剂。分子对接和酶活性实验表明，P3G能够直接与Syk的ATP结合口袋结合，竞争性地抑制其激酶活性。这种抑制效应具有相对的选择性，对其它激酶如Src家族激酶的抑制作用较弱。

Syk的抑制是P3G抗炎和部分抗肿瘤活性的核心机制。在炎症反应中，TNF、LPS等刺激物可通过Syk依赖途径激活NF-κB和MAPK通路。P3G通过抑制Syk，阻断了这些信号通路的传导，从而抑制了iNOS、COX-2、促炎细胞因子等炎症介质的表达。在B细胞恶性肿瘤（如DLBCL）中，BCR信号的持续激活是肿瘤细胞生存和增殖的关键，而Syk是BCR信号通路中的关键节点。P3G对Syk的抑制可以切断BCR的生存信号，诱导淋巴瘤细胞凋亡。

2. 对凋亡与自噬通路的调控

P3G对细胞凋亡和自噬的调控是其抗肿瘤作用的核心。其作用机制涉及多个层面：
* 线粒体途径：P3G通过下调Bcl-2、上调Bax，导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c和Smac/DIABLO等凋亡因子，激活Caspase-9，进而激活执行型Caspase-3/7，最终导致细胞凋亡。
* 自噬途径：P3G诱导的自噬机制尚不完全清楚，可能与抑制Akt/mTOR信号通路有关。mTOR是自噬的负调控因子，P3G可能通过抑制Syk下游的PI3K/Akt通路，导致mTOR活性降低，从而解除对自噬的抑制。此外，P3G也可能通过引起内质网应激（ER stress）来诱导自噬。

3. 其他潜在靶点

虽然Syk是P3G的主要靶点，但作为一种多酚化合物，P3G也可能通过其他方式发挥作用。例如，它可以直接清除活性氧（ROS），发挥抗氧化作用。它还可能通过非特异性方式与某些受体或酶相互作用，影响其功能。然而，与白藜芦醇相比，P3G对Syk的特异性抑制是其区别于其他二苯乙烯类化合物的关键特征，也是其药理活性的主要驱动力。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室推向临床应用，成药性评价是至关重要的一环。基于已有的理化性质和初步的药理数据，可以对P3G的成药性进行初步评估。

1. 成药性参数分析

• 类药性：P3G的分子量（406.39）符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的要求。但其LogP值（0.3281）较低，表明亲水性较强，这可能导致其膜通透性较差。其氢键供体数（酚羟基和糖羟基）和氢键受体数均较高，这可能会影响其口服吸收。总体而言，P3G的类药性中等，存在一定的优化空间。
• 安全性：早期的毒理学评估较为积极。Ames试验阴性表明其无直接致突变性。hERG抑制风险为“否”，降低了心脏毒性的风险。然而，这些仅是初步的体外数据，全面的体内毒理学研究（如急性毒性、长期毒性、生殖毒性等）尚需进行。
• 血脑屏障通透性：P3G的血脑屏障通透性被评估为“低”，这对于治疗外周疾病（如炎症、外周肿瘤）可能是有利的，可以减少中枢神经系统副作用。但若想将其开发为脑部疾病（如神经胶质瘤）的治疗药物，则需要进行结构改造或采用特殊的递药系统。

2. 药代动力学特征

关于P3G的药代动力学（PK）研究目前相对有限，但可以参考其母核白皮杉醇和类似糖苷（如云杉新苷）的PK特征进行推断。
* 吸收：口服给药后，P3G在肠道中的吸收可能较差。其高极性和大分子量限制了其通过被动扩散穿过肠上皮细胞。它可能通过肠道葡萄糖转运体（如SGLT1）被主动转运吸收，但效率可能不高。大部分P3G可能直接进入结肠，被肠道菌群代谢。
* 代谢：P3G的代谢途径主要包括：① 去糖基化：在肠道或肝脏中，β-葡萄糖苷酶可将其水解为苷元白皮杉醇。② Ⅱ相代谢：苷元白皮杉醇及其糖苷本身，其酚羟基会迅速发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，生成水溶性更强的代谢物，随尿液或胆汁排出。③ 肠道菌群代谢：未被吸收的P3G会被肠道菌群降解，生成各种酚酸类小分子代谢物。
* 分布与排泄：由于亲水性强，P3G及其代谢物主要分布在血浆和细胞外液中，组织分布可能有限。其主要排泄途径是通过尿液和胆汁。

3. 成药性挑战与策略

P3G面临的主要成药性挑战是口服生物利用度低。这源于其较差的膜通透性和强烈的首过代谢。为了提高其成药性，可以考虑以下策略：
* 前药设计：对P3G的酚羟基进行修饰，如制备成乙酰化或磷酸化前药，以提高其脂溶性和膜通透性，在体内再水解释放原药。
* 制剂技术：采用纳米脂质体、磷脂复合物、固体分散体等现代制剂技术，提高其溶解度和口服吸收。
* 结构优化：以P3G为先导物，通过药物化学手段，合成一系列结构类似物，筛选出活性更强、PK性质更优的化合物。
* 非口服给药途径：鉴于其口服吸收差，可以考虑开发成注射剂、透皮贴剂或吸入制剂，用于特定疾病（如ALI的吸入治疗）。

临床应用前景与展望

白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷凭借其独特的Syk抑制活性和多效药理作用，在多个疾病领域展现出潜在的临床应用前景。

1. 炎症性疾病

P3G在急性肺损伤（ALI）模型中的显著疗效，使其成为治疗ALI/ARDS（急性呼吸窘迫综合征）的潜在候选药物。ALI/ARDS是临床常见的危重症，目前缺乏特效治疗药物。P3G通过抑制Syk/iNOS轴，减轻肺部过度炎症反应，为ALI的治疗提供了新思路。此外，P3G在类风湿性关节炎、炎症性肠病、过敏性皮炎等其他Syk驱动的炎症性疾病中也具有潜在的应用价值。

2. 肿瘤治疗

P3G对多种血液系统肿瘤（如DLBCL、白血病）和实体瘤（如乳腺癌、结肠癌）的抑制作用，使其成为一个有前景的抗肿瘤先导物。其通过诱导凋亡和自噬的双重机制杀伤肿瘤细胞，可能有助于克服某些肿瘤的耐药性。特别是，作为Syk抑制剂，P3G在Syk异常激活的B细胞淋巴瘤治疗中可能更具优势。未来，P3G可能作为单一疗法或与化疗药物、靶向药物联合使用，以提高疗效并降低毒副作用。

3. 其他潜在应用

• 过敏性疾病：通过抑制肥大细胞中的Syk，P3G可能用于治疗过敏性鼻炎、哮喘和荨麻疹。
• 代谢性疾病：一些研究表明，白皮杉醇具有改善胰岛素抵抗和降血脂的作用，P3G作为其糖苷，也可能具有类似的代谢调节活性。
• 神经保护：尽管血脑屏障通透性低，但P3G的抗氧化和抗炎活性可能对外周神经病变或通过调节“肠-脑轴”间接对中枢神经系统产生保护作用。

展望

尽管前景光明，但P3G的临床转化仍面临诸多挑战。首先，需要更深入、系统的临床前研究，包括在多种动物模型中验证其药效和安全性，并阐明其详细的PK特征。其次，口服生物利用度低是最大的瓶颈，需要开发创新的药物递送系统或进行结构修饰。此外，P3G作为Syk抑制剂，其选择性如何？是否会抑制其他重要的激酶而导致脱靶效应？这些问题都需要通过更广泛的激酶谱筛选和毒理学研究来回答。

未来，对P3G的研究应聚焦于以下几个方面：
1. 深入机制研究：利用基因敲除、蛋白质组学等技术，更全面地揭示P3G的分子靶点和信号网络。
2. 药物化学优化：以P3G为先导，设计合成一系列结构新颖、活性更强、PK性质更优的Syk抑制剂。
3. 制剂开发：重点开发提高P3G口服生物利用度的制剂，如纳米乳、脂质体、磷脂复合物等。
4. 临床转化研究：在完成充分的临床前评价后，谨慎地启动I期临床试验，评估其在人体中的安全性、耐受性和PK特征。

结语

白皮杉醇-3'-O-葡萄糖苷作为一种天然存在的多酚二苯乙烯糖苷，以其独特的化学结构和显著的生物活性，在天然产物药理学领域占据了重要位置。它不仅是传统膳食中一种有益健康的成分，更是现代药物发现中一个极具潜力的先导化合物。通过抑制Syk激酶这一关键靶点，P3G在抗炎、抗肿瘤等方面展现出明确而强大的药理作用，尤其是在急性肺损伤和B细胞淋巴瘤的治疗中显示出独特的价值。

尽管在成药性方面，尤其是口服生物利用度上存在挑战，但通过药物化学优化、制剂技术革新以及对其作用机制的深入理解，这些障碍有望被逐步克服。从天然产物到临床药物，是一条充满挑战但意义非凡的道路。对P3G的持续研究，不仅有望为炎症和肿瘤患者带来新的治疗选择，也将进一步丰富我们对二苯乙烯类化合物结构与活性关系的认识，为天然产物的现代化开发提供宝贵的范例。未来，随着研究的不断深入，这颗天然产物宝库中的明珠必将绽放出更加璀璨的光芒。