桑黄酮

产品名称: 桑黄酮
英文名: Mulberrin
中文别名:
英文别名: Mulberrin
Cas 号: 62949-79-5
产品编码:SBP01988
分子式: C₂₅H₂₆O₆
分子量: 422.477
来源:
物理性状:
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演了不可或缺的角色。从经典的阿司匹林、紫杉醇到近年来备受瞩目的青蒿素，自然界中蕴藏的化学多样性为现代药物研发提供了无尽的灵感与先导化合物。在众多天然产物中，黄酮类化合物因其广泛的生物活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等，一直是药理学研究的热点领域。桑黄酮（Mulberrin），作为一种源自桑属（Morus）植物的异戊烯基黄酮类化合物，近年来因其独特的药理活性和潜在的药用价值，逐渐进入研究者的视野。

桑黄酮的化学名为2-(2,4-二羟基苯基)-5-羟基-8,8-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H,8H-苯并[1,2-b:3,4-b']二吡喃-4-酮，其独特的分子骨架包含一个异戊烯基侧链和一个吡喃环结构。这种结构特征赋予了它不同于普通黄酮的理化性质和生物活性。早期研究主要关注桑黄酮的抗氧化和抗炎作用，但近年来，其抗肿瘤活性以及作为有机阴离子转运多肽（OATP）抑制剂的潜力引起了广泛关注。特别是，研究发现桑黄酮能够有效抑制有机阴离子转运多肽2B1（OATP2B1）介导的雌酮-3-硫酸盐（E3S）摄取，其IC50值低至1.8±1.5 μM，这一发现不仅揭示了桑黄酮在调控内源性物质及药物转运方面的潜在作用，也为其在肿瘤治疗、代谢性疾病等领域的应用提供了新的科学依据。

本文旨在对桑黄酮（Mulberrin）进行系统性的专业综述。文章将首先介绍其化学结构与理化性质，随后阐述其植物来源与提取方法，重点梳理其在抗肿瘤、抗炎、抗氧化等方面的药理活性研究进展，并深入探讨其作用机制与分子靶点。在此基础上，结合成药性参数，对其药代动力学特性及临床应用前景进行评价与展望，以期为桑黄酮的后续研究与开发提供全面、深入的参考。

化学结构与理化性质

桑黄酮（Mulberrin）属于异戊烯基黄酮类化合物，其化学结构具有典型的黄酮母核（C6-C3-C6），并在A环和C环上分别连接有异戊烯基和吡喃环。具体而言，其结构特征在于：A环的C-5位和C-7位分别被羟基和异戊烯基取代，且C-8位与C-7位的羟基形成吡喃环；B环为2,4-二羟基苯基；C环为4-羰基-2,3-双键结构。这种独特的取代模式，特别是异戊烯基的引入，显著增强了其亲脂性和与生物大分子（如蛋白质、脂质膜）的相互作用能力，从而可能影响其生物活性和药代动力学行为。

从理化性质来看，桑黄酮的分子式为C₂₅H₂₆O₆，分子量为422.4770 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为5.0657，表明该化合物具有较强的亲脂性，易于穿透生物膜，但也可能导致其在水性环境中的溶解度较低。事实上，其水溶性（Water Solubility）仅为0.0411 mg/mL，属于难溶性化合物。这一特性在药物开发中既是挑战也是机遇：低水溶性可能限制其口服生物利用度，但高亲脂性则有利于其与细胞膜上的靶点（如转运蛋白、受体）结合。拓扑极性表面积（TPSA）为111.1300 Ų，这一数值较高，通常意味着化合物不易穿透血脑屏障（BBB）。根据预测，桑黄酮的血脑屏障穿透能力为“低”，这与高TPSA值一致，提示其在中枢神经系统疾病治疗方面的潜力有限，但同时也降低了中枢神经毒性的风险。

此外，关于其安全性，初步的计算机模拟预测显示，桑黄酮对hERG（人ether-à-go-go相关基因）钾离子通道无抑制作用（hERG抑制：否），这降低了其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险。Ames试验结果（0.6）表明其致突变性风险较低。综合来看，桑黄酮具有较好的初步安全性特征，但其水溶性差是制约其成药性的关键因素之一，需要通过制剂技术（如纳米粒、脂质体、环糊精包合物等）或结构修饰来改善。

植物来源与提取方法

桑黄酮（Mulberrin）主要来源于桑科（Moraceae）桑属（Morus）植物，如桑树（Morus alba L.）、鸡桑（Morus australis Poir.）、蒙桑（Morus mongolica Schneid.）等。桑树在中国有着悠久的栽培历史，其根皮（桑白皮）、叶（桑叶）、果实（桑椹）均被传统医学广泛使用。桑黄酮在桑树的不同部位中均有分布，但含量差异显著。研究表明，桑黄酮在桑根皮（桑白皮）中含量较高，是其主要活性成分之一；在桑叶和桑枝中也有检出，但含量相对较低。此外，某些桑属植物的愈伤组织或细胞培养物也可作为生产桑黄酮的潜在来源。

提取桑黄酮的方法通常遵循天然产物化学的经典流程，核心在于利用其“中等极性”的特性。由于桑黄酮具有多个酚羟基和异戊烯基，其极性介于强极性（如糖苷）和非极性（如蜡质）之间。因此，常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯及其混合溶剂。具体而言，以下方法较为常见：

1. 溶剂提取法：这是最基础的方法。通常将干燥的桑白皮粉末用一定浓度的乙醇（如70%-95%）或甲醇在室温或加热条件下浸泡或渗漉提取。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。该方法操作简单，但选择性较差，提取物中含有大量杂质。

2. 超声辅助提取：利用超声波的空化作用破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和有效成分溶出。该方法可显著缩短提取时间，提高提取效率，且对热不稳定成分破坏较小，是目前实验室和工业中常用的高效提取方法。

3. 微波辅助提取：利用微波的穿透性和选择性加热，使细胞内部温度迅速升高，压力增大，导致细胞破裂，有效成分快速释放。该方法同样具有高效、省时的优点，但设备成本较高。

4. 超临界流体萃取：以超临界CO₂为萃取剂，通过调节压力和温度，可选择性地萃取不同极性的成分。该方法绿色环保，无溶剂残留，特别适合提取热敏性和易氧化成分。但由于桑黄酮极性相对较高，通常需要加入夹带剂（如乙醇）来改善萃取效率。

粗提物中桑黄酮的分离纯化通常需要结合多种色谱技术。常用的方法包括：硅胶柱色谱（以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯系统梯度洗脱）、聚酰胺柱色谱（利用酚羟基与酰胺基团的氢键吸附作用）、Sephadex LH-20凝胶柱色谱（根据分子大小进行分离）以及制备型高效液相色谱（HPLC）。通过上述方法的组合使用，可以获得高纯度的桑黄酮单体，用于后续的药理活性研究和结构确证。

药理活性研究

桑黄酮（Mulberrin）的药理活性研究已涵盖多个领域，其中抗肿瘤活性是其最受关注的方向之一。此外，其在抗炎、抗氧化、神经保护、代谢调节等方面的作用也陆续被报道。

1. 抗肿瘤活性

大量体外和体内研究表明，桑黄酮对多种肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。

• 乳腺癌：桑黄酮能够抑制雌激素受体阳性（ER⁺）和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的增殖。其机制涉及多个层面，包括下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，抑制STAT3信号通路的磷酸化，以及下调基质金属蛋白酶MMP2的表达，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。此外，桑黄酮还能通过抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性，降低雌激素的合成，对ER⁺乳腺癌显示出内分泌治疗潜力。
• 前列腺癌：研究表明，桑黄酮可抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞的生长，并诱导其凋亡。其作用靶点可能包括抑制拓扑异构酶TOP1和TOP2A的活性，干扰DNA复制和转录，从而引发DNA损伤和细胞周期阻滞。
• 结直肠癌：桑黄酮可通过激活MAPK信号通路（如p38和JNK）来诱导结直肠癌细胞的凋亡。同时，它还能抑制HIF1A的表达，降低肿瘤细胞在缺氧条件下的生存能力，并抑制血管生成。
• 肝癌：桑黄酮对肝癌细胞HepG2等具有细胞毒性，其机制可能与诱导氧化应激、激活caspase级联反应以及抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。

2. 抗炎与抗氧化活性

桑黄酮作为黄酮类化合物，具有经典的抗氧化活性。它能有效清除多种自由基（如DPPH、ABTS⁺、羟基自由基），并螯合金属离子（如Fe²⁺），从而抑制脂质过氧化。在细胞模型中，桑黄酮可通过抑制NF-κB信号通路的活化，降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）和炎症介质（如COX-2、iNOS）的表达，发挥抗炎作用。这种抗氧化和抗炎活性是其抗肿瘤、心血管保护等作用的重要基础之一。

3. 对转运蛋白的抑制作用

近年来，桑黄酮作为有机阴离子转运多肽（OATP）抑制剂的作用引起了极大关注。OATP2B1是一种重要的摄取型转运蛋白，广泛表达于小肠、肝脏、肾脏和肿瘤组织中，负责转运多种内源性物质（如E3S、甲状腺激素）和药物（如他汀类、抗病毒药、抗肿瘤药）。研究发现，桑黄酮能够强效抑制OATP2B1介导的E3S摄取，IC50值为1.8±1.5 μM。这一发现具有多重意义：
* 药物-药物相互作用：桑黄酮可能通过抑制肠道OATP2B1，影响同服药物的吸收，导致其血药浓度降低，疗效减弱。反之，也可能通过抑制肝脏OATP2B1，减少药物的肝脏摄取和清除，导致血药浓度升高，增加毒性风险。
* 肿瘤治疗：由于OATP2B1在某些肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌）中高表达，并参与肿瘤细胞的营养摄取和激素信号传导，抑制OATP2B1可能成为一种新的抗肿瘤策略。桑黄酮作为OATP2B1抑制剂，可能通过阻断肿瘤细胞对E3S等促生长因子的摄取，抑制肿瘤生长。此外，它还可能通过抑制肿瘤细胞对化疗药物的摄取，产生耐药性，但同时也可能通过抑制肝脏摄取，提高化疗药物的全身暴露量，增强疗效。这其中的复杂关系需要进一步研究。

作用机制与分子靶点

桑黄酮（Mulberrin）的药理活性是多靶点、多通路协同作用的结果。其作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 调控细胞凋亡与存活信号通路

桑黄酮通过直接或间接作用于多个关键蛋白，打破肿瘤细胞中促存活与促凋亡信号的平衡。
* 靶向BCL-2家族蛋白：桑黄酮能够下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白BAX的表达，从而改变线粒体外膜的通透性，促进细胞色素c释放，激活caspase-9和caspase-3，最终诱导细胞凋亡。
* 抑制STAT3信号通路：STAT3是一个关键的转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。桑黄酮可抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其二聚化和核转位，从而下调其下游靶基因（如MCL1、BCL2、CCND1、VEGF）的表达。
* 调节MAPK信号通路：桑黄酮可激活MAPK家族中的p38和JNK，同时可能抑制ERK1/2的磷酸化。p38和JNK的激活通常与应激反应和凋亡相关，而ERK的抑制则削弱了促增殖信号。

2. 抑制肿瘤侵袭与转移

• 下调MMP2表达：基质金属蛋白酶MMP2是降解细胞外基质的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起核心作用。桑黄酮可通过抑制NF-κB或AP-1等转录因子的活性，下调MMP2的mRNA和蛋白水平，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

3. 干扰DNA拓扑结构与复制

• 抑制拓扑异构酶：桑黄酮被证实能够抑制拓扑异构酶TOP1和TOP2A的活性。TOP1和TOP2A是DNA复制和转录过程中不可或缺的酶，它们通过切割和重新连接DNA链来缓解超螺旋张力。抑制这些酶会导致DNA损伤积累，引发S期或G2/M期细胞周期阻滞，最终诱导凋亡。这与许多临床抗肿瘤药物（如喜树碱、依托泊苷）的作用机制类似。

4. 调节激素信号与代谢

• 抑制芳香化酶（CYP19A1）：芳香化酶是雌激素生物合成中的关键限速酶，将雄激素转化为雌激素。桑黄酮作为CYP19A1的抑制剂，可降低体内雌激素水平，从而抑制雌激素依赖性肿瘤（如ER⁺乳腺癌）的生长。这使其具有成为芳香化酶抑制剂类药物的潜力。
• 抑制雌激素受体（ESR1）信号：桑黄酮可能通过竞争性结合或下调ESR1的表达，直接拮抗雌激素的促增殖作用。
• 抑制HIF1A：在缺氧条件下，HIF1A被稳定并激活，促进血管生成和糖酵解等适应性反应。桑黄酮可抑制HIF1A的蛋白表达或转录活性，从而抑制肿瘤血管生成和能量代谢重编程。

5. 抑制有机阴离子转运多肽（OATP2B1）

如前所述，桑黄酮是OATP2B1的有效抑制剂。其机制可能是通过直接结合OATP2B1的底物结合位点或变构位点，竞争性或非竞争性地抑制其转运功能。这一作用不仅影响内源性物质（如E3S）的体内分布，也可能影响多种药物的药代动力学。

成药性评价与药代动力学

基于前述的理化性质和药理活性，对桑黄酮的成药性进行综合评价至关重要。

优势：
* 明确的药理活性：在抗肿瘤、抗炎、OATP抑制等方面表现出强效活性，IC50值在微摩尔级别，具有先导化合物的潜力。
* 多靶点作用：其作用机制涉及多个与肿瘤发生发展密切相关的靶点，有利于克服单靶点药物易产生耐药性的问题。
* 初步安全性良好：hERG抑制风险低，Ames试验阴性，提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低。

挑战：
* 水溶性差：LogP高（5.0657），水溶性极低（0.0411 mg/mL），这严重限制了其口服吸收和生物利用度。这是其成药性面临的最大障碍。
* 代谢稳定性：作为黄酮类化合物，桑黄酮在体内易被II相代谢酶（如UGTs、SULTs）快速葡萄糖醛酸化或硫酸化，导致其半衰期短，系统暴露量低。此外，异戊烯基侧链也可能被CYP450酶氧化代谢。
* 药物-药物相互作用风险：作为OATP2B1抑制剂，桑黄酮在联合用药时可能引发显著的药物-药物相互作用，影响其他药物的疗效和安全性。这既是其潜在的应用方向（如作为增敏剂），也是其开发中需要谨慎评估的风险。
* 血脑屏障穿透性低：限制了其在脑部肿瘤或中枢神经系统疾病中的应用。

药代动力学特征（预测与初步研究）：
目前关于桑黄酮体内药代动力学的系统研究报道较少。基于其理化性质和同类化合物的研究，可以推测：
* 吸收：口服吸收差，绝对生物利用度可能很低。可能需要开发特殊的给药系统（如脂质体、自微乳、磷脂复合物）来提高其口服生物利用度。
* 分布：由于其高亲脂性，可能广泛分布于组织中，尤其是肝脏、肺、脂肪组织等。血浆蛋白结合率可能很高。
* 代谢：主要代谢途径可能包括：① 酚羟基的葡萄糖醛酸化和硫酸化；② 异戊烯基侧链的环氧化、羟基化或脱氢；③ 黄酮母核的C环开环等。代谢物可能失去或保留部分活性。
* 排泄：代谢物可能主要通过胆汁和粪便排泄，少量通过尿液排泄。

临床应用前景与展望

桑黄酮（Mulberrin）作为一种具有独特结构和多靶点活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

潜在应用方向：

1. 抗肿瘤药物：基于其对MCL1、BCL2、STAT3、TOP1/2A、CYP19A1等多个肿瘤相关靶点的抑制作用，桑黄酮有潜力开发为一种新型的抗肿瘤药物，特别是针对乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等。其多靶点特性可能有助于克服单靶点药物的耐药性。未来可探索将其作为化疗增敏剂，与常规化疗药物（如紫杉醇、顺铂）联用，以增强疗效、降低毒副作用。

2. OATP2B1抑制剂：鉴于其对OATP2B1的强效抑制作用，桑黄酮可作为工具药用于研究OATP2B1的生理功能和药物相互作用机制。更重要的是，它可能被开发为一种“药物-药物相互作用调节剂”。例如，在服用某些经OATP2B1吸收的他汀类药物（如瑞舒伐他汀）时，同时服用桑黄酮可能会降低他汀的吸收，从而减少其肌肉毒性风险。反之，在肿瘤治疗中，抑制肝脏OATP2B1可能会提高某些抗肿瘤药物（如甲氨蝶呤）的血药浓度，增强疗效。然而，这种策略需要极其精确的剂量控制和给药时机设计，以避免不可预测的毒性。

3. 内分泌治疗辅助剂：作为CYP19A1抑制剂，桑黄酮可作为芳香化酶抑制剂的先导化合物，用于治疗雌激素依赖性乳腺癌。与现有药物（如来曲唑、阿那曲唑）相比，其独特的结构可能带来不同的选择性、效力和安全性特征。

4. 抗炎与抗氧化保健品/药物：其经典的抗氧化和抗炎活性，使其有潜力开发为膳食补充剂或辅助治疗药物，用于预防或改善与氧化应激和慢性炎症相关的疾病，如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等。

未来研究方向：

1. 结构修饰与构效关系研究：针对水溶性差和代谢不稳定的问题，对桑黄酮进行系统的结构修饰至关重要。例如，在酚羟基上引入磷酸基团、氨基酸或糖基，制成前药；或者对异戊烯基侧链进行改造，以提高代谢稳定性。通过系统的构效关系研究，可以找到活性更强、药代性质更优的衍生物。

2. 新型给药系统开发：利用纳米技术（如脂质纳米粒、聚合物胶束、介孔二氧化硅纳米粒）或磷脂复合物技术，包载桑黄酮，以显著提高其水溶性、口服生物利用度和靶向性。

3. 深入的药代动力学和毒理学研究：开展系统的体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征，鉴定主要代谢物及其活性。同时，进行全面的毒理学评价，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性等，为其进入临床前研究奠定基础。

4. 联合用药策略研究：系统研究桑黄酮与临床常用抗肿瘤药物、心血管药物等的联合用药效果和相互作用机制，探索最优的联合用药方案，并评估其临床转化潜力。

5. 靶点确证与作用机制深化：利用基因敲除/敲入、蛋白质组学、化学生物学等技术，进一步确证桑黄酮的直接作用靶点，并阐明其在复杂信号网络中的精确调控机制。

结语

桑黄酮（Mulberrin）作为桑属植物中一种重要的异戊烯基黄酮，凭借其独特的化学结构和多靶点的药理活性，特别是其在抗肿瘤和抑制OATP2B1方面的突出表现，已成为天然产物药理学领域一个引人注目的研究对象。它通过调控MCL1、BCL2、STAT3、TOP1/2A、CYP19A1、OATP2B1等多个与肿瘤发生发展及药物处置密切相关的靶点，展现了作为新型抗肿瘤药物或药物相互作用调节剂的巨大潜力。

然而，从天然产物到临床药物，桑黄酮的转化之路依然充满挑战。其极差的水溶性和潜在的代谢不稳定性是制约其成药性的核心瓶颈。未来的研究重点应聚焦于通过结构修饰、新型制剂技术等手段克服这些障碍，并深入开展药代动力学、毒理学及作用机制的精细化研究。我们有理由相信，随着研究的不断深入，桑黄酮及其衍生物有望在未来为肿瘤、代谢性疾病等重大疾病的治疗提供新的策略和候选药物，最终实现从古老桑树到现代药房的华丽转身。