英文名: Morin
中文别名: 桑黄素
英文别名: 2',3,4',5,7-Pentahydroxyflavone
Cas 号: 480-16-0
产品编码：BP0959
分子式: C₁₅H₁₀O₇
分子量: 302.238


纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装；可以按客户需求包装。
 

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

桑色素（Morin）：从天然黄酮到多靶点药理活性的系统综述

引言/概述

天然产物一直是药物发现的重要源泉，其中黄酮类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。桑色素（Morin），化学名为3,5,7,2',4'-五羟基黄酮，是一种天然存在的黄酮类化合物，广泛分布于桑科（Moraceae）、漆树科（Anacardiaceae）等多种植物中。自19世纪首次从黄桑（Maclura pomifera）中分离以来，桑色素因其独特的化学结构和多样的药理活性，逐渐成为天然产物化学和药理学领域的研究热点。

桑色素分子式为C₁₅H₁₀O₇，分子量302.24 Da，其结构特征在于B环上2',4'-二羟基取代模式，这一独特的羟基排列方式使其区别于其他常见的黄酮类化合物如槲皮素（quercetin）和山奈酚（kaempferol）。正是这种结构特异性赋予了桑色素独特的生物活性谱。近年来，大量研究揭示了桑色素在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病、神经保护以及心血管保护等方面的显著功效，使其成为治疗多种慢性疾病的潜在候选分子。

值得注意的是，桑色素具有口服活性，能够通过调节多个信号通路发挥其药理作用。特别是，它能够抑制活性氧（ROS）的生成，诱导细胞凋亡，并通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B，IC₅₀=15 μM）来激活胰岛素受体，从而在糖尿病及其并发症的治疗中展现出巨大潜力。此外，桑色素在白血病、结肠癌、宫颈癌、帕金森病和高血压等疾病模型中也表现出积极的治疗效果。

本综述旨在系统梳理桑色素的化学性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，为这一天然黄酮类化合物的深入研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

桑色素属于黄酮类化合物中的黄酮醇亚类，其基本骨架为2-苯基色原酮（2-phenylchromen-4-one）。具体而言，桑色素的化学结构包含以下特征：A环上C-5和C-7位各有一个羟基；C环上C-3位有一个羟基；B环上C-2'和C-4'位各有一个羟基。这种五羟基取代模式使其具有高度的极性和氢键供体/受体能力。

桑色素的IUPAC命名为2-(2,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-色烯-4-酮，CAS登记号为480-16-0。其结构式可表示为：C₆H₅(OH)₂-C₃O(OH)-C₆H₃(OH)₂，其中C₃O代表色原酮的γ-吡喃环部分。

与槲皮素（3,5,7,3',4'-五羟基黄酮）相比，桑色素的B环羟基位于2'和4'位而非3'和4'位，这一差异导致了两者在平面性、分子间相互作用以及生物活性上的显著不同。桑色素的非平面构象使其与某些蛋白质靶点的结合模式发生改变，从而表现出选择性的药理活性。

理化性质参数

桑色素为黄色针状结晶（甲醇-水重结晶），熔点约285-290°C（分解）。其理化性质参数如下：

• 分子量：302.2380 g/mol
• 脂水分配系数（LogP）：1.8858，表明桑色素具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运
• 拓扑极性表面积（TPSA）：131.36 Ų，较高的TPSA值反映了其丰富的羟基基团，这有助于氢键形成和水溶性
• 水溶性：0.1513 mg/mL，属于微溶范畴，限制了其口服生物利用度
• pKa值：由于多个酚羟基的存在，桑色素呈现弱酸性，pKa值约7.0-9.5

光谱特征方面，桑色素在紫外-可见光区有特征吸收：λmax（甲醇）约254 nm（带II，A环苯甲酰基系统）和约360 nm（带I，B环肉桂酰基系统）。红外光谱显示羟基（~3400 cm⁻¹）、羰基（~1650 cm⁻¹）和芳环（~1600 cm⁻¹）的特征吸收。核磁共振氢谱（¹H NMR）中，A环H-6和H-8呈现间位偶合（J≈2 Hz），B环H-3'、H-5'和H-6'构成ABX系统。

植物来源与提取方法

植物来源

桑色素广泛存在于自然界，主要分布于以下植物科属中：

1. 桑科（Moraceae）：桑属（Morus）植物如白桑（Morus alba）、黑桑（Morus nigra）的叶、根皮和果实；橙桑属（Maclura）植物如黄桑（Maclura pomifera）的心材和树皮。

2. 漆树科（Anacardiaceae）：黄栌属（Cotinus）植物如黄栌（Cotinus coggygria）的叶和枝；芒果属（Mangifera）植物如芒果（Mangifera indica）的果皮和叶。

3. 豆科（Fabaceae）：槐属（Sophora）植物如苦参（Sophora flavescens）的根。

4. 桃金娘科（Myrtaceae）：桉属（Eucalyptus）植物的叶。

5. 其他来源：洋葱（Allium cepa）的外皮、茶（Camellia sinensis）的叶、某些药用真菌等。

其中，黄桑的心材是桑色素最丰富的来源之一，含量可达干重的2-5%。桑树的根皮（桑白皮）也是传统中药中桑色素的重要来源，含量约为0.1-0.5%。

提取方法

桑色素的提取通常采用溶剂提取法，辅以现代提取技术以提高效率和纯度。

传统提取方法：
- 乙醇回流提取：将干燥粉碎的植物材料用50-80%乙醇在60-80°C下回流提取2-3次，每次1-2小时。合并提取液，减压浓缩后，用石油醚、乙酸乙酯等溶剂进行液-液萃取，富集黄酮类成分。
- 甲醇冷浸提取：室温下用甲醇浸泡植物粉末24-48小时，过滤后重复提取2-3次。此法适用于热敏性成分的提取。

现代提取技术：
- 超声辅助提取（UAE）：利用超声波的空化效应破坏细胞壁，加速溶剂渗透。优化条件为：60%乙醇，料液比1:20，超声功率300W，温度50°C，时间30分钟。提取率可比传统方法提高30-50%。
- 微波辅助提取（MAE）：利用微波的介电加热效应，快速提取目标成分。优化条件为：70%乙醇，料液比1:15，微波功率400W，温度60°C，时间10分钟。
- 超临界流体提取（SFE）：使用CO₂作为溶剂，加入乙醇作为夹带剂（5-10%），在压力30-40 MPa、温度50-60°C条件下提取。此法可获得无溶剂残留的高品质提取物。

纯化方法：
粗提物通常需要经过柱色谱纯化。常用的方法包括：硅胶柱色谱（氯仿-甲醇梯度洗脱）、聚酰胺柱色谱（乙醇-水梯度洗脱）、Sephadex LH-20凝胶柱色谱（甲醇洗脱）以及制备型高效液相色谱（HPLC）。最终产物可通过重结晶（甲醇-水）获得高纯度桑色素（>98%）。

药理活性研究

抗氧化与细胞保护活性

桑色素是一种强效的天然抗氧化剂，其抗氧化机制包括直接清除自由基、螯合过渡金属离子以及激活内源性抗氧化防御系统。

自由基清除能力：桑色素能够有效清除多种自由基，包括羟基自由基（•OH）、超氧阴离子（O₂⁻•）、过氧亚硝酸根（ONOO⁻）和DPPH自由基。其清除能力主要归因于B环的邻二酚羟基（2',4'-二羟基）结构，该结构能够提供氢原子或电子，将自由基转化为稳定的半醌自由基中间体。研究表明，桑色素对DPPH自由基的清除活性（IC₅₀约15-25 μM）与槲皮素相当。

金属螯合作用：桑色素的3-羟基-4-羰基和5-羟基-4-羰基结构单元能够螯合Fe²⁺、Cu²⁺等过渡金属离子，从而抑制Fenton反应和Haber-Weiss反应，减少•OH的生成。这一特性在铁过载相关疾病（如血色病）中具有潜在治疗价值。

激活抗氧化酶系统：桑色素通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调一系列抗氧化酶的表达，包括超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）和血红素加氧酶1（HMOX1）。在氧化应激模型中，桑色素预处理可显著降低细胞内ROS水平，保护线粒体功能，减少脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成。

抗炎活性

桑色素在多种炎症模型中表现出显著的抗炎作用。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中，桑色素（10-50 μM）能够抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎介质的产生。其机制涉及抑制核因子-κB（NF-κB）的活化，减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。

在动物模型中，桑色素（口服50-100 mg/kg）可减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀、乙酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加以及葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎。组织病理学分析显示，桑色素治疗组炎症细胞浸润减少，组织损伤减轻。

抗肿瘤活性

桑色素对多种癌细胞系具有细胞毒性作用，包括白血病（HL-60、K562）、结肠癌（HT-29、HCT-116）、宫颈癌（HeLa）、乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（HepG2）和肺癌（A549）等。

诱导凋亡：桑色素通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条途径诱导癌细胞凋亡。在线粒体途径中，桑色素促进Bax/Bak寡聚化，导致线粒体膜电位（ΔΨm）丧失，细胞色素c释放，进而激活caspase-9和caspase-3。同时，桑色素下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达，上调促凋亡蛋白Bax和Bad的表达。在外源性途径中，桑色素增加死亡受体Fas和TRAIL-R1/R2的表达，激活caspase-8。

细胞周期阻滞：桑色素能够将癌细胞阻滞在G₁期或G₂/M期，其机制涉及下调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期蛋白E（cyclin E）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK2、CDK4、CDK6）的表达，同时上调CDK抑制剂p21和p27的表达。

抑制转移：桑色素通过抑制基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的活性，减少癌细胞的侵袭和迁移。此外，它还能抑制上皮-间充质转化（EMT），下调Snail、Twist和ZEB1等转录因子的表达。

抗糖尿病活性

桑色素在糖尿病及其并发症的治疗中展现出多方面的有益作用。

抑制PTP1B与激活胰岛素信号：蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素信号通路的负调控因子，去磷酸化胰岛素受体（IR）和胰岛素受体底物（IRS）。桑色素以IC₅₀=15 μM的活性抑制PTP1B，从而延长胰岛素受体的磷酸化状态，增强胰岛素信号传导。分子对接研究显示，桑色素的羟基与PTP1B活性位点的关键氨基酸残基（如Cys215、Ser216、Ala217）形成氢键，稳定酶-抑制剂复合物。

改善胰岛素抵抗：在3T3-L1脂肪细胞和L6肌管细胞中，桑色素（10-30 μM）能够逆转TNF-α或高糖诱导的胰岛素抵抗，增加葡萄糖摄取，促进GLUT4转位至细胞膜。

保护胰岛β细胞：桑色素通过抗氧化和抗炎机制保护胰岛β细胞免受链脲佐菌素（STZ）或细胞因子诱导的损伤，维持胰岛素的分泌功能。

抑制α-葡萄糖苷酶：桑色素能够抑制小肠α-葡萄糖苷酶活性，延缓碳水化合物的消化吸收，降低餐后血糖峰值。

神经保护活性

桑色素在帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和脑缺血等神经退行性疾病模型中显示出保护作用。

抗帕金森病活性：在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD小鼠模型中，桑色素（口服50-100 mg/kg）能够减轻多巴胺能神经元的丢失，改善运动功能障碍。其机制包括：抑制MPTP诱导的ROS生成和线粒体功能障碍；激活Nrf2/ARE通路，上调抗氧化酶表达；抑制α-突触核蛋白的聚集；调节自噬-溶酶体途径。

抗阿尔茨海默病活性：桑色素能够抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集和纤维形成，减少Aβ诱导的神经毒性。在APP/PS1转基因小鼠中，桑色素长期给药可改善认知功能，减少Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化。

抗脑缺血活性：在大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中，桑色素（静脉注射10-30 mg/kg）能够减小脑梗死体积，改善神经功能评分。其机制涉及抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，保护血脑屏障完整性。

心血管保护活性

桑色素在高血压、动脉粥样硬化和心肌缺血再灌注损伤等心血管疾病模型中表现出保护作用。

降压作用：在自发性高血压大鼠（SHR）中，桑色素（口服50-100 mg/kg）能够降低收缩压和舒张压，其机制涉及促进血管内皮一氧化氮（NO）的生成，抑制血管紧张素转换酶（ACE）活性，以及改善血管内皮功能。

抗动脉粥样硬化：桑色素能够抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰，减少泡沫细胞的形成，抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。在ApoE⁻/⁻小鼠中，桑色素可减少主动脉粥样硬化斑块的面积，稳定斑块结构。

抗心肌缺血再灌注损伤：桑色素预处理能够减轻心肌缺血再灌注引起的心肌细胞凋亡、氧化应激和炎症反应，改善心功能。其机制涉及激活PI3K/Akt信号通路，抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放。

作用机制与分子靶点

信号通路调控

桑色素的药理活性涉及多个信号通路的调控，主要包括：

1. Nrf2/ARE通路：桑色素通过促进Nrf2与Keap1的解离，使Nrf2核转位增加，与ARE结合，启动下游抗氧化酶基因（SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1、NQO1等）的转录。这一通路是桑色素抗氧化和细胞保护作用的核心机制。

2. NF-κB通路：桑色素抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而下调促炎基因（iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达。

3. PI3K/Akt通路：桑色素激活PI3K/Akt信号通路，促进细胞存活，抑制凋亡。在胰岛素信号传导中，PI3K/Akt通路的激活介导了GLUT4转位和葡萄糖摄取。

4. MAPK通路：桑色素调节ERK、JNK和p38 MAPK的磷酸化水平，其效应具有细胞类型和刺激依赖性。在癌细胞中，桑色素通常激活JNK和p38，诱导凋亡；在正常细胞中，则抑制这些激酶的过度活化，发挥保护作用。

5. Wnt/β-catenin通路：桑色素抑制Wnt/β-catenin信号传导，下调cyclin D1和c-Myc的表达，从而抑制癌细胞增殖。

关键分子靶点

桑色素通过与多种蛋白质靶点直接相互作用发挥其生物活性：

1. PTP1B：桑色素以IC₅₀=15 μM的活性抑制PTP1B，是其主要抗糖尿病靶点。分子模拟显示，桑色素与PTP1B的活性位点结合，占据催化半胱氨酸（Cys215）附近的口袋。

2. NFE2L2（Nrf2）：桑色素直接与Keap1的Kelch结构域结合，竞争性抑制Nrf2与Keap1的相互作用，促进Nrf2的稳定和核转位。

3. SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1：这些抗氧化酶是Nrf2通路的转录靶点，桑色素通过上调它们的表达增强细胞的抗氧化能力。

4. Bcl-2家族蛋白：桑色素直接与Bcl-2和Bcl-xL的BH3结合沟结合，模拟BH3-only蛋白的作用，促进Bax/Bak的激活。

5. α-葡萄糖苷酶：桑色素竞争性抑制α-葡萄糖苷酶活性，延缓碳水化合物消化。

6. ACE：桑色素抑制血管紧张素转换酶活性，发挥降压作用。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则和Veber规则，对桑色素的成药性进行评估：

• 分子量：302.24 Da（<500，符合）
• LogP：1.89（<5，符合）
• 氢键供体：5个（<5，临界值）
• 氢键受体：7个（<10，符合）
• 可旋转键数：1个（<10，符合）
• TPSA：131.36 Ų（<140 Ų，符合）

桑色素满足Lipinski五规则中的四项（氢键供体数处于临界值），表明其具有较好的口服药物潜力。然而，其水溶性较低（0.1513 mg/mL）和较高的TPSA值可能限制其口服吸收。

ADMET预测：
- 血脑屏障穿透：低（BBB score较低），这与其高极性有关，但也意味着中枢神经系统副作用较小
- hERG抑制：否，心脏毒性风险低
- Ames试验：0.6（弱阳性），提示可能存在一定的遗传毒性风险，需要进一步验证
- Caco-2渗透性：中等，口服吸收可能受限
- P-糖蛋白底物：可能是，需实验验证

药代动力学特征

吸收：桑色素在大鼠中的口服生物利用度约为5-15%，较低的原因包括：水溶性差、肠道首过代谢（葡萄糖醛酸化和硫酸化）以及P-糖蛋白外排。口服给药后，血浆达峰时间（Tmax）约为1-2小时。

分布：桑色素与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率较高（>90%），表观分布容积（Vd）较大，提示其在组织中广泛分布。组织分布研究表明，桑色素在肝脏、肾脏、肺和心脏中浓度较高。

代谢：桑色素在体内经历广泛的II相代谢，主要代谢途径包括：葡萄糖醛酸化（UGT1A1、UGT1A9）、硫酸化（SULT1A1、SULT1A3）和甲基化（COMT）。代谢产物主要为桑色素-3-O-葡萄糖醛酸苷、桑色素-7-O-葡萄糖醛酸苷、桑色素-4'-O-硫酸酯等。这些代谢产物可能保留部分生物活性。

排泄：桑色素及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。大鼠口服给药后，约60-70%的剂量在48小时内通过粪便排出，15-25%通过尿液排出。

制剂策略

为改善桑色素的生物利用度，研究者开发了多种制剂策略：

1. 脂质体：桑色素脂质体可提高其水溶性和稳定性，口服生物利用度提高2-3倍。
2. 环糊精包合物：β-环糊精或羟丙基-β-环糊精包合物可显著增加桑色素的水溶性。
3. 固体分散体：与聚乙烯吡咯烷酮（PVP）或聚乙二醇（PEG）制备固体分散体，可提高溶出速率和口服吸收。
4. 纳米乳剂：桑色素纳米乳剂可提高其经皮和口服吸收。
5. 磷脂复合物：桑色素-磷脂复合物可改善其脂溶性和跨膜转运能力。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于现有的药理研究，桑色素在以下疾病领域具有临床应用潜力：

1. 糖尿病及其并发症：桑色素通过抑制PTP1B、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞和抑制α-葡萄糖苷酶等多重机制，有望开发为抗糖尿病药物或功能性食品成分。特别是对于2型糖尿病，桑色素可能作为二甲双胍的辅助治疗。

2. 癌症：桑色素对多种癌细胞的抑制作用，尤其是对白血病、结肠癌和宫颈癌的活性，使其成为潜在的化疗或化疗辅助药物。然而，其低生物利用度是需要克服的主要障碍。

3. 神经退行性疾病：桑色素的抗氧化、抗炎和抗蛋白聚集活性，使其在帕金森病和阿尔茨海默病的治疗中具有潜力。其低BBB穿透性可能限制中枢神经系统的疗效，但可通过纳米制剂改善。

4. 心血管疾病：桑色素的降压、抗动脉粥样硬化和心肌保护作用，提示其在心血管疾病预防和治疗中的应用价值。

5. 炎症性疾病：桑色素的抗炎活性使其在结肠炎、关节炎等炎症性疾病的治疗中具有潜力。

面临的挑战与解决方案

1. 生物利用度低：这是桑色素临床转化的最大障碍。解决方案包括：开发新型给药系统（纳米粒、脂质体、磷脂复合物）；设计前药（如磷酸酯前药）；结构修饰（引入甲基或乙酰基保护羟基）。

2. 代谢稳定性差：桑色素在体内快速代谢为葡萄糖醛酸苷和硫酸酯。解决方案包括：结构修饰阻断代谢位点；与代谢酶抑制剂联合给药。

3. 遗传毒性风险：Ames试验弱阳性结果需要进一步评估。建议进行体内微核试验和彗星试验，明确其遗传毒性风险。

4. 靶点选择性：桑色素作用于多个靶点，可能带来脱靶效应。需要深入研究其靶点选择性和安全性。

未来研究方向

1. 结构优化：基于桑色素的母核结构，通过药物化学手段设计合成具有更高活性、更好药代动力学性质和更低毒性的衍生物。

2. 联合用药：研究桑色素与临床药物的协同作用，如与化疗药（顺铂、5-氟尿嘧啶）、降糖药（二甲双胍）或神经保护药（左旋多巴）的联合应用。

3. 机制深入研究：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）系统揭示桑色素的分子靶点和作用网络；利用CRISPR-Cas9技术验证关键靶点的功能。

4. 临床研究：开展规范的临床试验，评估桑色素在健康志愿者和患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。

5. 新型制剂开发：探索智能响应型纳米递送系统（如pH响应、酶响应纳米粒），实现桑色素的靶向递送和控释。

结语

桑色素作为一种天然黄酮类化合物，以其独特的化学结构和多靶点药理活性，在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病、神经保护和心血管保护等领域展现出广阔的应用前景。其通过调控Nrf2/ARE、NF-κB、PI3K/Akt等多个信号通路，作用于PTP1B、Bcl-2家族蛋白、α-葡萄糖苷酶等关键分子靶点，发挥综合性的药理效应。

然而，桑色素的临床转化仍面临生物利用度低、代谢不稳定等挑战。未来的研究应聚焦于结构优化、新型制剂开发和深入的机制研究，以充分发挥这一天然产物的治疗潜力。随着纳米技术和药物化学的发展，桑色素及其衍生物有望成为治疗糖尿病、癌症和神经退行性疾病的新型候选药物。

从天然产物到临床药物，桑色素的研发之路充满机遇与挑战。我们期待在不久的将来，这一古老的天然黄酮能够焕发新的生机，为人类健康做出贡献。