刺五加苷E

英文名: Eleutheroside E
中文别名: 丁香树脂醇双葡萄糖苷
英文别名: Acanthoside D; Syringaresinol-di-O-glucoside; Related CAS No: 19046-36-7 96038-87-8 66791-77-3
Cas 号: 39432-56-9
产品编码：BP0527
分子式: C₃₄H₄₆O₁₈
分子量: 742.724
来源: 五加科植物刺五加
药理药效：刺五加苷E就是从五加科植物刺五加的干燥根茎中提取出来的，具有固本强体作用，抗疲劳和提高机体适应能力，改善血液循环，对血压有双向调节作用，可使偏低和偏高的血压正常方向调节。还具有抗炎、镇痛、抗菌、抗血凝以及抑制大鼠眼晶状体的醛糖还原酶等作用。

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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刺五加苷E的HPLC图谱

刺五加苷E的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

刺五加（Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim.）作为一种传统的药用植物，在东亚地区，特别是中国、韩国和俄罗斯的民间医学中有着悠久的应用历史，常被用于抗疲劳、增强机体非特异性抵抗力及延缓衰老。其药理活性被认为源于多种复杂成分的协同作用，其中木脂素苷类化合物是其主要活性成分之一。刺五加苷E（Eleutheroside E），化学名为丁香树脂酚-4’，4’’-双-O-β-D-葡萄糖苷，是刺五加中一种重要的木脂素苷类化合物，CAS号为39432-56-9。近年来，随着现代药理学研究的深入，刺五加苷E的多种生物活性逐渐被揭示，其不仅展现出经典的抗炎与抗氧化特性，更在心血管保护、代谢性疾病改善及神经保护等领域显示出巨大潜力。研究表明，刺五加苷E能够减轻缺氧-再氧化损伤诱导的心肌细胞凋亡，改善2型糖尿病相关代谢紊乱，并对认知障碍具有明确的改善作用。这些发现使其从一个传统的滋补成分，转变为具有明确分子靶点和治疗前景的候选药物分子。本文旨在系统综述刺五加苷E的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

刺五加苷E是一种木脂素苷类化合物，其分子式为C34H46O18，分子量为742.7240。其基本骨架由两个苯丙烷单元（C6-C3）通过β-β‘连接构成木脂素母核——丁香树脂酚（Syringaresinol）。该母核的两个酚羟基（分别在4’和4’’位）各与一个β-D-葡萄糖吡喃糖基通过O-糖苷键相连，形成双糖苷结构。这种结构赋予了刺五加苷E独特的理化性质。

从成药性相关参数分析，刺五加苷E表现出典型的极性分子特征。其计算脂水分配系数（LogP）为-0.4513，表明其亲水性略强于亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）高达254.14 Ų，这主要归因于分子中丰富的醚键、糖环上的羟基以及糖苷键氧原子，这些结构特征使其易于形成氢键。理论计算的水溶性数值为5.8684，提示其在水中有一定的溶解性，这与其糖苷结构相符。然而，较高的极性和TPSA也对其生物膜渗透性构成了挑战。预测模型显示，其血脑屏障透过性为“低”，这意味着在未进行结构修饰或使用递送系统的情况下，其以原形药物进入中枢神经系统的能力有限，这与其报道的神经保护活性看似矛盾，提示其作用可能涉及外周抗炎、抗氧化等间接机制，或需要代谢转化。在安全性初步筛选中，刺五加苷E未显示潜在的hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），这降低了其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险。此外，其Ames试验预测值为0.0，表明在计算机预测模型下，其无致突变性风险，为后续的安全性评价提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

刺五加苷E主要来源于五加科植物刺五加的干燥根及根茎，也可在茎皮中发现，但含量通常低于根部。刺五加苷E的含量受多种因素影响，包括植物产地、采收季节、生长年限及药用部位。因此，标准化种植和采收对于保证原料质量均一性至关重要。

从植物材料中提取刺五加苷E，通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，干燥的刺五加根茎需经过粉碎以增加溶剂接触面积。提取方法主要包括：
1. 溶剂提取法：最常用的方法是采用不同浓度的乙醇（如50%-70%）或甲醇进行加热回流提取或超声辅助提取。乙醇因其安全性、成本效益和较好的提取效率而成为首选。水提法也可行，但可能提取出更多多糖和蛋白质等杂质，增加后续纯化难度。
2. 纯化与分离：粗提物经过滤、浓缩后，通常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8型）进行初步富集，利用树脂对苷类物质的吸附特性，用水和不同浓度乙醇进行梯度洗脱，刺五加苷E通常在30%-50%乙醇洗脱部分富集。进一步的纯化则依赖于色谱技术，包括硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）、以及高效液相色谱（HPLC）制备色谱。通过比较保留时间与标准品，或结合质谱、核磁共振波谱进行结构鉴定，可获得高纯度的刺五加苷E。
3. 现代提取技术：为了提高提取效率和减少溶剂消耗，一些现代技术如微波辅助提取、超临界二氧化碳萃取等也有研究应用，但其规模化生产的成本与效益比仍需评估。

目前，刺五加苷E的定量分析主要依赖于高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）或高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS），这些方法灵敏、准确，可用于药材质量控制、提取工艺优化及药代动力学研究。

药理活性研究

大量体内外药理研究证实，刺五加苷E具有多方面的生物活性，其作用远超出传统的“适应原”概念，具体体现在以下几个核心领域：

1. 心血管保护作用
心肌缺血/再灌注损伤是冠心病等心血管疾病治疗中的关键病理过程。研究表明，刺五加苷E能显著减轻缺氧-再氧化（H/R）诱导的心肌细胞损伤。在细胞模型中，预处理刺五加苷E可提高心肌细胞活力，减少乳酸脱氢酶泄漏，并显著抑制细胞凋亡。在动物缺血/再灌注损伤模型中，刺五加苷E给药能缩小心肌梗死面积，改善心功能。其保护机制与抑制氧化应激和炎症反应密切相关。

2. 抗炎与免疫调节作用
刺五加苷E具有广泛的抗炎活性。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，它能剂量依赖性地抑制一氧化氮、前列腺素E2以及多种促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的产生。在动物模型如急性肺损伤、结肠炎和关节炎中，刺五加苷E也展现出良好的抗炎效果。其免疫调节作用表现为对免疫细胞活化和分化的多靶点调控，不仅抑制过度炎症，似乎也对免疫平衡有调节作用，这与其对Th1/Th2/Th17/Treg等多个免疫细胞亚群相关因子的影响有关。

3. 改善2型糖尿病及相关代谢紊乱
刺五加苷E在2型糖尿病及其并发症防治中显示出潜力。在胰岛素抵抗细胞模型和高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠模型中，刺五加苷E干预能改善葡萄糖耐受，增强胰岛素敏感性，降低空腹血糖。此外，它还能调节脂质代谢，降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平。这些效应与其减轻脂肪组织和肝脏的炎症状态、改善氧化应激密切相关。

4. 神经保护与改善认知障碍
这是刺五加苷E近年来备受关注的活性领域。在阿尔茨海默病模型细胞（如Aβ25-35处理的神经元）中，刺五加苷E能提高细胞存活率，减少凋亡。在动物模型中，包括东莨菪碱诱导的记忆障碍小鼠、Aβ注射模型小鼠以及自然衰老认知衰退小鼠，刺五加苷E长期给药能显著改善其学习记忆能力，如在Morris水迷宫和新物体识别实验中表现更优。其神经保护作用涉及对抗Aβ毒性、抑制tau蛋白过度磷酸化、减轻神经炎症和保护突触功能等多个环节。

5. 抗氧化应激作用
刺五加苷E的抗氧化能力是其众多药理活性的基础。它能直接清除自由基（如DPPH自由基、ABTS自由基），增强细胞内抗氧化防御系统的活性，包括提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，并上调抗氧化蛋白如血红素氧合酶-1的表达。通过维持细胞内氧化还原平衡，它保护细胞免受氧化损伤。

作用机制与分子靶点

刺五加苷E的多重药理活性源于其对细胞内多条信号通路的精密调控。现有研究已初步勾勒出其作用网络，特别是在免疫调节和炎症反应中的核心靶点与通路。

核心作用机制：调控免疫-炎症信号网络
刺五加苷E发挥抗炎和免疫调节作用的关键在于其对固有免疫和适应性免疫反应中关键信号节点的干预。其作用靶点高度集中于Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）和Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）这两条核心炎症信号通路。

• 抑制TLR4/NF-κB通路：TLR4是识别LPS等病原相关分子模式的关键受体，其激活会触发下游髓样分化因子88依赖途径，最终导致转录因子NF-κB（由NFKB1编码的p50亚基等组成）的核转位，启动大量促炎因子基因转录。研究表明，刺五加苷E能直接或间接抑制TLR4的活化或表达，进而阻断NF-κB的激活，这解释了其对TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子产生的强力抑制。

• 调节JAK/STAT通路：该通路是细胞因子信号转导的中心。刺五加苷E对多个STAT家族成员有调节作用。它能够抑制促炎信号如IL-6/gp130激活的STAT3磷酸化，从而抑制巨噬细胞M1极化等促炎反应。同时，它可能通过影响IL-10等抗炎因子信号，正向调节STAT3在某些背景下的抗炎功能。此外，它对STAT4（介导IL-12信号，促进Th1分化）的抑制，以及对STAT5（可能参与Treg功能）的潜在影响，共同调节了Th1/Th2/Treg的平衡。

• 调控关键免疫细胞因子与转录因子：

  • 促炎因子：显著下调IFN-γ（Th1特征因子）、IL-2（T细胞生长因子）等。
  • 抗炎与调节性因子：上调IL-10（重要的抗炎细胞因子）和TGF-β1（具有免疫抑制和促纤维化的双重作用，在调节性T细胞功能中至关重要）。
  • 关键转录因子：促进调节性T细胞（Treg）的特异性转录因子FOXP3的表达，这可能是其诱导免疫耐受、缓解自身免疫反应的重要机制。同时，它也可能影响T细胞共刺激分子CTLA4的表达，进一步调节T细胞应答。

在其他病理模型中的机制延伸
* 在心血管保护中：除了上述抗炎抗氧化机制，还可能通过激活PI3K/Akt、Nrf2/HO-1等细胞存活通路，并抑制线粒体依赖性凋亡通路（如调节Bcl-2/Bax比例，抑制caspase-3激活）来保护心肌细胞。
* 在神经保护中：除了抑制神经炎症（小胶质细胞TLR4/NF-κB激活），还可能通过激活脑源性神经营养因子（BDNF）相关的TrkB/Akt/CREB通路，促进神经元存活和突触可塑性；同时调节与阿尔茨海默病相关的GSK-3β、PP2A等激酶/磷酸酶活性，减少Aβ生成和tau蛋白病理。
* 在改善胰岛素抵抗中：通过抑制脂肪组织和肝脏中IKKβ/NF-κB和JNK等炎症通路，解除其对胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化的促进作用，从而恢复胰岛素信号通路（IRS-1/PI3K/Akt）的正常传导。

成药性评价与药代动力学

尽管刺五加苷E药理活性广泛，但其能否成功开发为药物，很大程度上取决于其成药性，即“类药性”和药代动力学特性。

成药性参数分析：如前所述，刺五加苷E分子量偏大（>500），极性高（TPSA > 140 Ų， LogP < 0），这些特性符合Lipinski“五规则”中的部分不利因素（分子量>500，氢键供体>5，氢键受体>10），预示其口服生物利用度可能较低。其低血脑屏障透过性预测也限制了其直接治疗中枢神经系统疾病的效果。然而，其良好的水溶性和无hERG抑制、无致突变预警是积极的优势。

药代动力学研究现状：目前关于刺五加苷E系统的药代动力学研究相对有限，多为针对刺五加提取物的研究。现有信息提示：
* 吸收：作为极性较大的糖苷类化合物，其口服吸收可能不完全且速率较慢。肠道菌群可能通过水解其糖苷键，将其转化为苷元（丁香树脂酚），后者脂溶性增强，更易被吸收，且可能具有不同的生物活性。这提示刺五加苷E可能是一种“前药”。
* 分布：由于其极性，预测其组织分布主要集中在血液和细胞外液，进入组织深部尤其是大脑的能力有限。这与其低BBB透过性预测一致。
* 代谢：刺五加苷E的主要代谢途径可能包括：1）在肠道被菌群β-葡萄糖苷酶水解为苷元；2）在肝脏发生Phase I（如羟基化）和Phase II代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。苷元及其代谢物的活性值得关注。
* 排泄：原型药物及其代谢物可能主要通过肾脏随尿液排泄。

成药性优化策略：为了提高刺五加苷E的成药性，未来可能采取以下策略：
1. 结构修饰：对其糖基部分或苷元苯环进行化学修饰，合成一系列衍生物，旨在平衡其亲水亲脂性，提高膜渗透性和口服生物利用度，甚至改善其BBB透过性。
2. 新型给药系统：利用纳米技术，如制备脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒或自微乳给药系统，将刺五加苷E包裹其中，可以显著提高其溶解性、保护其免受过早代谢、增强肠道吸收、并可能通过修饰实现靶向递送（如炎症部位或脑部）。
3. 前药策略：设计在体内特定部位（如炎症区域高表达的酶）被激活的前药，提高靶向性和生物利用度。

临床应用前景与展望

刺五加苷E的多靶点、多通路作用特点，使其在治疗复杂性疾病方面具有独特优势，但也带来了挑战。

潜在临床应用方向：
1. 心血管疾病辅助治疗：作为预防或减轻心肌缺血/再灌注损伤的辅助药物，可用于冠心病介入治疗（如经皮冠状动脉介入治疗）的围手术期保护。
2. 代谢性疾病：作为2型糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、神经病变）的潜在辅助治疗剂，尤其适用于伴有慢性低度炎症的糖尿病患者。
3. 神经退行性疾病与认知障碍：尽管BBB透过性低，但其通过外周抗炎、抗氧化产生的间接神经保护作用，以及可能存在的代谢活性产物，使其在阿尔茨海默病、血管性痴呆等疾病的早期干预和预防中具有价值。也可探索用于化疗后认知障碍或术后认知功能障碍。
4. 自身免疫与炎症性疾病：基于其调节Th17/Treg平衡、抑制促炎因子的作用，可能对类风湿关节炎、炎症性肠病等自身免疫性疾病有治疗潜力。
5. 作为免疫佐剂或保健品：其温和的免疫调节作用，可用于调节机体免疫功能，作为肿瘤放化疗后的免疫支持，或用于易感人群的免疫增强。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 深入机制研究：需要更精确地阐明其直接分子靶点（是否为TLR4、STAT3等的直接结合配体？），并利用基因敲除动物等工具，在整体动物水平验证特定通路在其药效中的必要性。
2. 系统药代动力学与代谢研究：必须开展全面的ADME研究，明确其在不同物种体内的吸收、分布、代谢产物谱及主要活性形式，这是剂量设计和临床转化的基础。
3. 成药性优化：积极推进其结构修饰或新型递送系统的研发，以解决其生物利用度低和BBB穿透性差的核心瓶颈。
4. 临床前安全性评价与临床试验：在完成系统的药理毒理学研究（长期毒性、生殖毒性等）后，逐步推进从I期到III期的临床试验，验证其在人体中的安全性和有效性。
5. 复方与协同作用研究：作为中药活性成分，研究其与刺五加中其他成分（如刺五加苷B、异秦皮啶等）的协同作用，或与其他药物的联合用药方案，可能发挥更佳疗效并减少副作用。

结语

刺五加苷E作为传统中药刺五加的核心活性成分之一，已从一种“适应原”模糊概念下的物质，转变为具有明确、多样药理活性和部分清晰分子机制的现代药物候选分子。其在抗炎、抗氧化、心血管保护、改善代谢和神经保护等方面的突出表现，显示了其治疗多种慢性复杂疾病的巨大潜力。其作用机制的核心在于调控TLR4/NF-κB和JAK/STAT等关键的免疫-炎症信号网络，影响从固有免疫到适应性免疫的多个环节。然而，其固有的成药性缺陷，如较高的极性导致的低口服生物利用度和低血脑屏障透过性，是其在向临床药物转化过程中必须面对和解决的科学问题。未来研究应聚焦于通过化学生物学手段深入揭示其直接靶点，通过药物化学和药剂学策略优化其药代动力学性质，并通过规范的临床研究验证其人体疗效。刺五加苷E的研究历程，是现代科学技术诠释和发展传统中药宝贵遗产的一个生动范例，其后续进展值得持续关注。