白当归素

英文名: Byakangelicin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 482-25-7
产品编码：BP0298
分子式: C₁₇H₁₈O₇
分子量: 334.324
来源: 芸香科植物芸香
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
 

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白当归素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，持续为现代医学提供结构新颖、活性多样的先导化合物。其中，香豆素类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。白当归素（Byakangelicin），化学名称为9-羟基-4-甲氧基-7H-呋喃并[3,2-g][1]苯并吡喃-7-酮，是一种典型的线型呋喃香豆素，CAS号为482-25-7。它主要来源于伞形科当归属植物，如当归（Angelica sinensis）和朝鲜当归（Angelica gigas）的根部，这些植物在传统医学中常用于补血活血、调经止痛。

近年来，白当归素因其独特且多样的药理活性而成为天然产物药理学研究的热点。早期研究多集中于其光敏性质，但随着研究的深入，其抗炎、神经保护、调节药物代谢酶及转运体等方面的活性逐渐被揭示。特别值得注意的是，白当归素被发现能够作为孕烷X受体（Pregnane X Receptor, PXR）的调节剂，影响包括多药耐药蛋白1（MDR1/ABCB1）在内的多种药物代谢酶和转运体的表达，从而显著改变其他活性化合物（如补骨脂素、姜黄素、阿霉素等）在体内的药代动力学行为，尤其是在脑组织中的积累，这为克服中枢神经系统疾病的治疗屏障提供了新思路。此外，其在抗炎、抑制性激素相关通路等方面的潜力也预示着其在炎症性疾病及激素依赖性肿瘤治疗中的应用前景。

本文旨在系统综述白当归素的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用潜力，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

白当归素是一种线型呋喃香豆素衍生物，其母核结构由苯环（A环）与α-吡喃酮环（C环）骈合而成，并在C环的6位（香豆素编号系统）或7位（IUPAC命名系统）上骈合一个呋喃环（D环），形成7H-呋喃并[3,2-g][1]苯并吡喃-7-酮的基本骨架。其具体结构特征为：在母核的5位（或9位）存在一个羟基（-OH），在8位（或4‘位）存在一个甲氧基（-OCH3）。这种特定的取代模式对其理化性质和生物活性具有决定性影响。

从成药性角度分析，白当归素的分子量为334.32 g/mol，符合类药五规则（Rule of Five）对口服药物分子量的基本要求。其计算脂水分配系数（LogP）约为1.55，表明该化合物具有适度的亲脂性，既有利于穿透细胞膜，又避免了因脂溶性过高而导致的代谢过快或分布过窄的问题。拓扑极性表面积（TPSA）为102.27 Ų，这一数值提示其分子具有中等程度的极性，可能影响其膜渗透性和口服生物利用度。实验数据显示其水溶性较低，约为0.1823 mg/mL，这与其香豆素母核及芳香环结构相关，是制约其制剂开发的关键因素之一，通常需要通过成盐、形成包合物或纳米制剂等技术进行改善。

在关键的成药性安全参数方面，白当归素表现出良好的潜力。其血脑屏障（BBB）透过性预测为“高”，这与实验研究中观察到的其能调节其他药物脑内积累的现象相吻合，暗示其本身可能具备一定的中枢神经系统渗透能力，或能通过调节血脑屏障上的外排转运体（如P-gp）功能来发挥作用。在心脏毒性方面，其对人ether-à-go-go相关基因（hERG）钾通道无显著抑制作用，降低了诱发获得性长QT综合征和尖端扭转型室性心动过速的心脏毒性风险。此外，其实测的Ames试验结果为0.9（通常认为回复突变菌落数小于对照组的2倍即为阴性），初步表明该化合物在体外无明显的致突变性，为其进一步开发提供了重要的安全性依据。

植物来源与提取方法

白当归素主要存在于伞形科（Apiaceae）当归属（Angelica）及前胡属（Peucedanum）等多种植物中。其中，药用价值高、研究最为广泛的来源是当归（Angelica sinensis (Oliv.) Diels）和朝鲜当归（Angelica gigas Nakai）。这两种植物的根在东亚传统医学中均为重要药材，白当归素是其发挥药理作用的活性成分之一。此外，在欧洲传统药用植物滨海前胡（Peucedanum japonicum）等植物中也有检出。

从植物材料中提取白当归素，通常遵循天然产物化学的常规流程。首先需要对植物根部进行干燥、粉碎，以增加提取溶剂接触的表面积。常用的提取方法包括：
1. 溶剂提取法：最经典的方法。常采用甲醇、乙醇、丙酮等极性有机溶剂进行回流提取或冷浸提取。乙醇因毒性较低、提取效率高且环保，是实验室和工业制备中常用的溶剂。通过调节乙醇浓度（如70%-95%），可以在提取目标香豆素类成分的同时，减少多糖、蛋白质等大极性杂质的溶出。
2. 超声辅助提取法：利用超声波产生的空化效应、机械振动和热效应，加速植物细胞壁的破碎和成分的溶出。此法具有提取时间短、效率高、溶剂用量少、操作温度相对较低（有利于热不稳定成分保存）等优点，是目前天然产物提取领域广泛应用的技术。
3. 超临界流体萃取法：特别是超临界CO₂萃取。该方法利用超临界CO₂（具有类似液体的溶解力和气体的扩散性）作为萃取介质，通过调节压力和温度来选择性萃取目标成分。其优点是无有机溶剂残留、操作温度低、后处理简单，且可通过添加夹带剂（如少量乙醇）来提高对极性成分如白当归素的萃取率。缺点是设备投资和维护成本较高。

粗提物获得后，需要经过系统的分离纯化才能得到高纯度的白当归素。常规的纯化策略是多种色谱技术的联用：
- 初步富集：常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8型）柱色谱，利用其吸附性和分子筛作用，去除大部分糖类、色素和无机盐，富集香豆素类成分。
- 精细分离：常采用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）、葡聚糖凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20）等。硅胶柱色谱基于吸附原理，常用氯仿-甲醇、石油醚-乙酸乙酯等梯度洗脱系统进行分离。反相色谱和凝胶色谱则基于分配和分子大小排阻原理，对结构相似的香豆素同系物有较好的分离效果。
- 最终纯化与鉴定：高效液相色谱（HPLC）和制备型高效液相色谱（prep-HPLC）是获得色谱纯单体的关键手段。通过对比已知标准品的保留时间、紫外光谱，并结合质谱（MS）、核磁共振（NMR，包括¹H-NMR和¹³C-NMR）等波谱学技术，可以最终确定分离得到的化合物即为白当归素，并确认其结构。

药理活性研究

大量的体内外药理学研究揭示了白当归素广泛的生物活性，其核心作用领域集中在抗炎、神经保护/调节以及激素调节等方面。

1. 抗炎活性
抗炎是白当归素最显著且研究最深入的药理活性之一。在多种炎症细胞模型（如脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞RAW264.7、小胶质细胞BV2）和动物模型（如角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀、二甲苯诱导的小鼠耳肿胀）中，白当归素均表现出强大的抗炎效果。其作用体现在：
- 抑制促炎介质产生：能剂量依赖性地抑制LPS诱导的一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）的过量产生。
- 下调促炎细胞因子表达：显著降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）等关键促炎因子的基因和蛋白表达水平。
- 缓解组织病理损伤：在动物模型中，能有效减轻炎症部位的红肿、渗出和组织病理学改变。

2. 对中枢神经系统的影响与神经保护作用
白当归素对中枢神经系统的作用具有双重性，主要体现在调节血脑屏障功能和潜在的神经保护效应。
- 调节血脑屏障功能：这是白当归素一个极具特色的药理活性。研究表明，白当归素本身并非强效的P-gp底物，但它是核受体PXR的有效调节剂。通过激活PXR，它能上调脑毛细血管内皮细胞上P-gp（由MDR1基因编码）等多种外排转运蛋白的表达。有趣的是，这种上调在某些情况下非但没有阻碍，反而“伴随性”地增加了某些与其合用的药物（如补骨脂素、姜黄素、阿霉素）在脑内的浓度。其机制可能涉及复杂的转运体网络调节、改变药物在脑内的分布动力学或抑制其他代谢途径。这一特性为设计联合用药方案，以增强神经活性药物或化疗药物对脑部病灶的靶向递送提供了新策略。
- 神经保护潜力：基于其抗炎活性，白当归素在神经炎症相关疾病模型中显示出保护作用。例如，在LPS诱导的小胶质细胞激活模型中，它能抑制神经炎症反应，而小胶质细胞的过度激活是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的关键病理环节。因此，白当归素可能通过抑制神经炎症，间接发挥神经保护作用。

3. 对激素代谢的影响
研究提示，白当归素可能具有调节性激素代谢的作用。有文献指出，它可能通过诱导肝脏中与性激素（如雌激素、雄激素）分解代谢相关的酶系（如细胞色素P450酶CYP3A4），加速内源性性激素的清除，从而产生“抗性激素”样效应。这一活性暗示了其在治疗激素依赖性疾病，如某些类型的乳腺癌、前列腺癌，或与激素水平失衡相关的妇科疾病方面具有潜在应用价值，但具体机制和效应仍需更深入的研究证实。

4. 其他活性
此外，研究还报道白当归素具有抗氧化、抗过敏、解痉等作用。其呋喃香豆素结构使其在紫外光照射下可能产生光敏反应，这一特性也曾被用于皮肤科疾病（如白癜风、银屑病）的光化学疗法研究。

作用机制与分子靶点

白当归素的多重药理活性源于其与多个关键信号通路和分子靶点的相互作用。目前研究揭示的作用机制网络主要围绕抗炎和药物代谢调节两大核心。

1. 抗炎作用的核心信号通路与靶点
白当归素的抗炎效应主要通过抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等经典炎症信号通路来实现。
- NF-κB信号通路：NF-κB是调控炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常为p65/p50二聚体）与抑制蛋白IκB结合，被滞留在细胞质中。当受到LPS等刺激时，IκB激酶（IKK）复合体被激活，磷酸化IκB，导致其被泛素化降解，从而释放NF-κB。NF-κB随即入核，启动TNF、IL6、IL1B等促炎基因的转录。研究表明，白当归素能够抑制IKK的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位及其下游基因的转录激活。这是其下调TNF-α、IL-6、IL-1β等细胞因子的主要分子基础。
- MAPKs信号通路：MAPKs家族（包括p38、JNK、ERK）在炎症信号的传导和放大中起关键作用。白当归素被证实可以抑制LPS诱导的p38 MAPK和JNK的磷酸化激活，从而减少AP-1等转录因子的活性，协同抑制促炎介质的产生。
- 环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）：COX-2是催化花生四烯酸生成前列腺素（如PGE2）的限速酶，是炎症的关键介质。白当归素能显著抑制COX-2的基因表达和酶活性，这与其减少PGE2生成的作用直接相关。

2. 调节药物代谢与转运的核心靶点：孕烷X受体（PXR）
PXR是一种配体激活的核受体，主要在肝脏和肠道高表达，是外源性物质（包括药物）代谢和清除的“总开关”。白当归素是PXR的有效激动剂。
- 激活PXR：白当归素与PXR配体结合域结合，导致PXR与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体。该二聚体转移至细胞核内，识别并结合在靶基因启动子区的特定DNA序列（如ER6反应元件）上。
- 调控下游基因网络：激活的PXR能广泛上调一系列药物代谢酶（如CYP3A4、CYP2B6）和药物转运体（如MDR1/P-gp、MRPs）的表达。其中，对MDR1基因（编码P-gp蛋白）的上调是其影响其他药物脑内药代动力学行为的关键机制。P-gp是血脑屏障上最重要的外排泵之一，能将许多药物泵回血液，限制其入脑。白当归素通过PXR上调P-gp表达，理论上应减少药物入脑，但实际研究中观察到的“增敏”现象提示存在更复杂的机制，可能涉及P-gp功能状态的调节、其他协同转运体的改变，或对药物代谢途径的抑制占主导地位等，这仍是该领域研究的前沿和争议点。

3. 对性激素代谢的影响机制
其抗性激素作用的可能机制与PXR激活密切相关。PXR激活后，强烈诱导CYP3A4的表达，而CYP3A4是参与睾酮和雌二醇等性激素羟基化代谢的关键酶。因此，白当归素可能通过PXR-CYP3A4轴，加速内源性性激素的分解代谢，降低其生物利用度，从而产生调节效应。

成药性评价与药代动力学

尽管白当归素展现出丰富的药理活性，但其能否成功开发为药物，很大程度上取决于其成药性特征，包括吸收、分布、代谢、排泄（ADME）性质。

1. 吸收与口服生物利用度
白当归素的中等LogP值和较低的TPSA提示其具备一定的膜渗透性，理论上可通过被动扩散被肠道吸收。然而，其较低的水溶性（0.1823 mg/mL）是限制其口服吸收速率和程度的首要瓶颈。在胃肠道液中，低溶解度可能导致溶出速率慢，达不到有效吸收浓度。此外，作为PXR的激动剂，它可能在肠道上皮细胞中诱导首过代谢酶（如CYP3A4）和外排转运体（如P-gp），从而可能加速自身的代谢和外排，进一步降低其口服生物利用度。实际的口服生物利用度数据在公开文献中较为缺乏，需要进一步的体内药代动力学研究来明确。

2. 分布
白当归素预测具有较高的血脑屏障透过性，这与其实验研究中能影响脑内药物分布的现象相符。它可能以被动扩散或通过某些转运体介导的方式进入中枢神经系统。其适中的亲脂性有利于其在各组织中的分布。与血浆蛋白的结合率是影响其分布容积和游离药物浓度的关键参数，目前尚缺乏详细数据。

3. 代谢与排泄
作为香豆素类化合物和PXR的配体，白当归素的代谢预计较为复杂且可能是自我诱导型的。
- 代谢：肝脏是其主要的代谢器官。它很可能通过细胞色素P450酶系（尤其是其自身诱导的CYP3A4）发生氧化、去甲基化等I相代谢反应，生成羟基化或去甲基化产物。随后，这些代谢物可能与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，形成II相结合物。其呋喃环结构可能使其代谢存在特殊性，甚至可能形成具有反应活性的代谢中间体，这需要进行系统的代谢产物鉴定和安全性评估。
- 排泄：代谢产物主要通过肾脏（尿液）和/或胆汁（粪便）排出体外。原型药物经肾脏排泄的比例可能较低。

4. 药代动力学相互作用潜力
这是白当归素成药性评价中至关重要且具有特色的一环。由于其强大的PXR激动活性，它极有可能作为“药代动力学增效剂”或“干扰剂”，与众多合用药发生相互作用。
- 作为增效剂：当与某些主要经CYP3A4代谢或为P-gp底物的治疗脑部疾病的药物合用时，白当归素通过诱导代谢酶和转运体，可能意外地改变这些药物的组织分布（如增加脑内浓度），从而增强疗效或毒性。这需要极其谨慎的评估和设计。
- 作为干扰剂：更常见的情况是，白当归素会加速其他经CYP3A4/P-gp途径消除的药物的代谢和清除，导致后者血药浓度降低，疗效下降。例如，与某些化疗药、免疫抑制剂、抗凝血药等合用时，存在潜在的临床风险。

因此，对白当归素进行全面的临床前药代动力学研究，明确其ADME特性、绝对生物利用度、主要代谢途径、酶诱导/抑制潜力以及与标准药物的相互作用，是推动其走向临床应用不可或缺的步骤。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理活性和作用机制，白当归素在多个治疗领域展现出颇具吸引力的应用前景，同时也面临诸多挑战。

1. 潜在临床应用方向
- 作为抗炎辅助治疗药物：针对类风湿性关节炎、炎症性肠病、神经炎症性疾病（如阿尔茨海默病、多发性硬化症）等慢性炎症性疾病，白当归素可开发为口服或局部给药的抗炎制剂。其多靶点抑制炎症通路的特性可能比单靶点药物更具优势。与现有非甾体抗炎药（NSAIDs）联用，可能减少后者用量及胃肠道副作用。
- 作为中枢神经系统药物递送增效剂：这是最具创新性的方向。利用其调节血脑屏障药物转运的能力，可将白当归素或其结构优化后的衍生物，与难以入脑的神经治疗药物（如抗癌药、神经保护剂、抗抑郁药）制成复方制剂或共载纳米系统，旨在提高主药在脑病灶部位的浓度，从而增强对脑肿瘤、中枢神经系统感染、神经退行性疾病的治疗效果。这需要精准的剂量和时序控制研究，以避免过度诱导P-gp反而产生阻碍作用。
- 激素相关疾病的治疗：在激素依赖性乳腺癌或前列腺癌的辅助治疗中，白当归素可能通过加速内源性促癌激素的代谢，发挥一定的抑制肿瘤生长作用。也可研究用于治疗某些与雌激素水平过高相关的妇科疾病（如子宫肌瘤、子宫内膜异位症）。
- 皮肤科应用：其光敏性质可用于银屑病、白癜风等皮肤病的PUVA（补骨脂素+UVA）光化学疗法的改良研究，或开发新型光动力治疗药物。

2. 面临的挑战与未来研究方向
- 水溶性与生物利用度：低水溶性是制约其制剂开发和临床疗效的首要障碍。未来研究需重点探索先进的药物递送技术，如纳米晶体、脂质体、聚合物胶束、环糊精包合物等，以提高其溶解度和口服生物利用度。
- 作用机制的双刃剑效应：其PXR激动活性导致的广泛药物-药物相互作用（DDI）风险是临床开发的最大挑战之一。必须进行系统、严格的临床前和临床DDI研究，明确其安全合用范围。同时，可开展结构修饰研究，旨在获得保留抗炎等治疗活性但减弱或消除PXR激动活性的新型衍生物，以降低DDI风险。
- 深入的作用机制研究：特别是其“增敏”其他药物入脑的确切机制尚未完全阐明。需要利用转基因动物、特异性抑制剂、活体成像等技术，在完整生物体系中解析PXR激活后对血脑屏障功能、脑内药物分布动力学的复杂影响网络。
- 系统的安全性评价：目前的安全性数据（如hERG、Ames）较为初步。需要完成全面的临床前毒理学研究，包括长期毒性、生殖毒性、致癌性试验等，以评估其长期用药的安全性。对其代谢产物的安全性也需给予关注。
- 临床转化研究：在完成充分的临床前研究基础上，设计合理的临床试验方案，首先在健康志愿者中开展I期临床试验，评估其安全性、耐受性和药代动力学特征，再逐步推进到针对特定适应症的患者群体的疗效验证。

结语

白当归素作为一种从传统药用植物中发现的天然呋喃香豆素化合物，凭借其显著的抗炎活性、独特的调节血脑屏障功能及药物代谢的能力，已成为天然产物药理学领域一个令人瞩目的研究对象。其通过抑制NF-κB、MAPKs等通路发挥抗炎作用，并通过激动PXR核受体广泛影响药物处置过程，构成了其多效性药理作用的分子基础。

尽管在成药性方面面临水溶性差、潜在药物相互作用风险高等挑战，但这些挑战同时也指明了未来研究的方向：通过现代药物化学手段进行结构优化，利用创新药物递送系统改善其理化性质，并通过深入的基础研究厘清其复杂作用机制的本质。随着研究的不断深入，白当归素有望不仅作为一个有潜力的直接治疗药物，更可能作为一个宝贵的工具分子和药物增效剂，为炎症性疾病、中枢神经系统疾病及激素相关疾病的治疗提供新的策略和解决方案。其研发历程充分体现了从传统医学智慧中发掘现代药物价值的巨大潜力，也展现了多学科交叉在天然产物创新药物开发中的重要性。