二氢丹参酮I

产品名称: 二氢丹参酮 I
英文名: 15,16-Dihydrotanshinone I
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 87205-99-0
产品编码:BP0027
分子式: C₁₈H₁₄O₃
分子量: 278.307
来源: Salvia miltiorrhiza
物理性状: Red powder
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

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      中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室李萍、郝海平、杨华合作发现丹参活性成分二氢丹参酮I（DT）可以通过诱导瞬时ROS产生、PKM2的谷胱甘肽化修饰及核转位发挥心肌缺血预适应作用。相关研究成果发表在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2023年1期。李萍教授、郝海平教授、杨华教授是论文通讯作者，博士生吴循循是第一作者。

      前期研究发现二氢丹参酮I具有显著的心肌保护作用，且可以诱导瞬时ROS的产生。本文采用异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌梗死模型证明，二氢丹参酮I发挥心肌缺血预适应作用依赖于瞬时ROS释放。采用细胞核蛋白质组学技术筛选出二氢丹参酮I可以促进丙酮酸激酶M2（PKM2）入核，而ROS清除剂可几乎抵消DT作用；同时发现，低剂量的ROS诱导剂也可以促进PKM2的入核。进一步采用氨基酸定点突变方法，发现PKM2的423/424位半胱氨酸的谷胱甘肽化修饰及寡聚化变化是PKM2入核的关键机制。在左前降支结扎诱导的心肌梗死模型中发现，在AAV9心脏特异性敲降及C423/424突变体小鼠模型中，DT的心脏保护作用几乎丧失。进一步证实了二氢丹参酮Ⅰ可以通过诱导瞬时ROS的产生及谷胱甘肽化修饰发挥心脏保护作用的分子机制。

二氢丹参酮I的HPLC图谱

二氢丹参酮I的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其中萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。二氢丹参酮I（15,16-Dihydrotanshinone I， CAS号：87205-99-0）作为一种松香烷二萜类化合物，主要来源于传统中药丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）。丹参在中医临床中广泛应用于心血管疾病的治疗，其脂溶性活性成分——丹参酮类化合物，是发挥药理作用的关键物质之一。二氢丹参酮I作为丹参酮家族的重要成员，早期研究多集中于其心血管保护作用。然而，随着研究的深入，其药理活性谱不断扩展，特别是在抗肿瘤、抗炎及抗病毒等领域展现出显著潜力。近年来，其被报道具有抗冠状病毒活性，更为其研究注入了新的动力。此外，其在霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中，通过作用于BLM、MCL1、STAT3等多个关键靶点，显示出多途径抗肿瘤的特性。本文旨在系统综述二氢丹参酮I的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

二氢丹参酮I的化学名称为(6R,7R)-6,7,8,9-四氢-1,6,7-三甲基-菲并[1,2-b]呋喃-10,11-二酮，分子式为C18H14O3，分子量为278.3070。其结构属于松香烷二萜，核心骨架为菲并呋喃二酮。与丹参酮I相比，二氢丹参酮I在其C-15和C-16位（根据松香烷母核编号）被还原，失去了该处的双键，形成了二氢结构，这一细微的结构差异显著影响了其理化性质和生物活性。

在理化性质方面，二氢丹参酮I的脂水分配系数（LogP）为3.8325，表明其具有较好的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）为43.3700 Ų，相对较小。水溶性极低，约为0.0020 mg/mL，这与其高LogP值相符，提示其在生物体内的溶解和吸收可能面临挑战。这些参数共同决定了其成药性基础：高亲脂性有利于其穿透细胞膜，但低水溶性可能影响其制剂开发和口服生物利用度。值得注意的是，其血脑屏障透过性预测为“高”，暗示其具有潜在的中枢神经系统疾病治疗价值。在安全性初步筛选中，其hERG抑制性为“否”，降低了引发心脏QT间期延长的风险；Ames试验值为1.8，提示其致突变风险较低，为其进一步开发提供了初步的安全性依据。

植物来源与提取方法

二氢丹参酮I主要来源于唇形科鼠尾草属植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）的干燥根及根茎。丹参中富含脂溶性的丹参酮类和水溶性的丹酚酸类成分，二氢丹参酮I属于前者。其在丹参中的含量通常低于丹参酮IIA、隐丹参酮等主要丹参酮，属于微量活性成分。

提取方法主要针对丹参酮类脂溶性成分。传统方法包括有机溶剂提取法，常用溶剂如乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。例如，采用乙醇回流提取，再经石油醚、乙酸乙酯等溶剂分段萃取，可初步富集丹参酮类成分。随后，需要借助现代色谱技术进行分离纯化。常规的柱层析技术，如硅胶柱层析、氧化铝柱层析，常以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统进行初步分离。高效液相色谱法（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度二氢丹参酮I的关键步骤，通常使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相进行精细分离。近年来，一些新型提取分离技术如高速逆流色谱（HSCCC）因其无固体吸附剂、样品回收率高、制备量大的优点，也被应用于丹参酮类成分的高效制备。此外，为了克服植物来源的限制，化学合成与生物合成研究也在进行中，但天然提取目前仍是其主要来源。

药理活性研究

二氢丹参酮I展现出多样化的药理活性，其研究已从传统的心血管领域扩展到抗肿瘤、抗病毒、抗炎及神经保护等多个方面。

1. 抗肿瘤活性：这是目前研究最为集中的领域。二氢丹参酮I对多种肿瘤细胞系表现出抑制增殖和诱导凋亡的作用，尤其对血液系统肿瘤和实体瘤均有活性。在霍奇金淋巴瘤的相关研究中，其表现出显著的抗增殖效应。此外，研究还表明其对肝癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌及白血病细胞等均有抑制作用，其作用具有广谱性。

2. 抗病毒活性：近年来的研究热点之一是其抗冠状病毒活性。研究表明，二氢丹参酮I能够抑制冠状病毒（如SARS-CoV-2）的复制，其机制可能涉及干扰病毒进入细胞、抑制病毒蛋白酶活性或调节宿主免疫反应。这为其作为抗病毒先导化合物，特别是应对冠状病毒感染，提供了新的研究方向。

3. 心血管保护活性：作为丹参酮类化合物的一员，二氢丹参酮I继承了对心血管系统的保护作用。研究显示其具有抗氧化、抗炎、抑制血管平滑肌细胞增殖、保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤等作用，这些作用与其防治动脉粥样硬化、心肌肥厚等心血管疾病密切相关。

4. 抗炎与抗氧化活性：二氢丹参酮I能够抑制脂多糖等诱导的炎症因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）的过度表达，并通过调节Nrf2/HO-1等信号通路增强细胞的抗氧化防御能力，从而减轻氧化应激损伤。

5. 神经保护活性：其较高的预测血脑屏障透过性为其神经保护作用提供了基础。研究表明，二氢丹参酮I在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的细胞和动物模型中，能够减轻β-淀粉样蛋白毒性、抑制神经炎症、改善线粒体功能，展现出神经保护潜力。

作用机制与分子靶点

二氢丹参酮I的抗肿瘤作用机制复杂，涉及多靶点、多通路，尤其在霍奇金淋巴瘤的相关研究中，其作用网络已得到初步揭示。根据提供的靶点信息，其作用机制主要体现在以下几个方面：

1. 诱导细胞凋亡与调节Bcl-2家族蛋白：二氢丹参酮I能下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时可能影响促凋亡蛋白，破坏线粒体膜电位，促进细胞色素C释放，从而激活caspase级联反应，最终诱导肿瘤细胞凋亡。MCL1是许多肿瘤细胞赖以生存的关键蛋白，其下调是二氢丹参酮I发挥效力的重要环节。

2. 抑制细胞周期进程：通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的调控因子CDC25A和CDC25B磷酸酶，二氢丹参酮I可以干扰细胞周期的正常检查点调控，导致细胞周期阻滞（通常在G1/S期或G2/M期），抑制细胞增殖。CDC25家族的抑制是经典的抗肿瘤策略。

3. 干扰DNA修复与基因组稳定性：靶向BLM（Bloom综合征蛋白）是一个颇具特色的机制。BLM是一种RecQ解旋酶，在DNA复制、修复和同源重组中起关键作用。抑制BLM可能导致DNA损伤修复缺陷，增加基因组不稳定性，从而选择性杀伤快速增殖且依赖高效DNA修复的肿瘤细胞。

4. 抑制STAT3信号通路：STAT3是重要的致癌转录因子，在霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中持续活化。二氢丹参酮I能够抑制STAT3的磷酸化（激活）及其下游靶基因（如cyclin D1, survivin等）的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖、存活和血管生成。

5. 影响其他信号与代谢途径：

   • PTPN1（蛋白酪氨酸磷酸酶1B）：抑制PTPN1可增强胰岛素和瘦素信号，但其在肿瘤中的作用复杂，可能与代谢重编程和信号反馈调节有关。
   • MAOA（单胺氧化酶A）：抑制MAOA可能影响肿瘤微环境中的单胺类神经递质代谢，与肿瘤进展和转移相关。
   • ESR2（雌激素受体β）：ERβ在部分肿瘤中起抑制生长作用，二氢丹参酮I可能通过调节ERβ信号影响肿瘤生物学行为。
   • ABCB1（P-糖蛋白）：值得注意的是，二氢丹参酮I本身可能是ABCB1（多药耐药蛋白）的底物或调节剂。一方面，其可能被外排导致耐药；另一方面，有研究提示某些丹参酮类成分可抑制ABCB1功能，从而逆转肿瘤的多药耐药性。

此外，其抗冠状病毒机制可能涉及抑制3CL蛋白酶（主蛋白酶）或PL蛋白酶，或干扰病毒与宿主细胞受体的结合。抗炎机制则与抑制NF-κB和MAPK信号通路活化密切相关。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和现有研究，对二氢丹参酮I的成药性进行初步评价：

优势：
1. 分子量适中（<500），结构符合类药五原则的基本要求。
2. 高脂溶性（LogP ~3.83）有利于细胞膜穿透，预测的高血脑屏障透过性拓展了其治疗中枢神经系统疾病的潜力。
3. 初步安全性预警较好：无hERG抑制警示，Ames试验阴性，降低了早期开发的主要风险。

挑战：
1. 极低的水溶性（0.002 mg/mL）：这是其口服给药面临的最大障碍，可能导致溶出速率限制性吸收，生物利用度低下。
2. 潜在的代谢与稳定性问题：作为醌类结构（菲醌），可能在体内经历复杂的还原代谢，其化学和代谢稳定性需深入研究。
3. 药代动力学数据缺乏：目前关于二氢丹参酮I系统的药代动力学研究报道较少。参考同类丹参酮化合物（如丹参酮IIA），其口服吸收可能较差，体内分布广泛，但代谢较快，半衰期较短。

改进策略：
1. 制剂技术：为解决水溶性问题，可采用先进的药物递送系统，如纳米晶、固体分散体、脂质体、胶束、环糊精包合物等，以提高其溶解度和溶出速率，进而改善口服生物利用度。
2. 结构修饰：通过化学合成手段，对其母核进行结构修饰，在保留活性的前提下，引入亲水基团或改善代谢位点，以获得理化性质和药代动力学特征更优的衍生物。
3. 深入PK/PD研究：未来需要开展系统的动物及人体药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性，以及药代动力学/药效学（PK/PD）关系，为剂型设计和给药方案优化提供依据。

临床应用前景与展望

二氢丹参酮I作为一种多靶点作用的天然活性化合物，具有广阔的临床应用开发前景，但也面临诸多挑战。

前景：
1. 抗肿瘤药物开发，尤其是针对霍奇金淋巴瘤：其多靶点作用机制（BLM、MCL1、STAT3等）可能带来协同疗效，并降低单一靶点耐药的风险。针对复发/难治性霍奇金淋巴瘤，二氢丹参酮I或其优化衍生物有望成为新的治疗选择，或与现有化疗、靶向药物联合使用。
2. 抗冠状病毒感染：在新型冠状病毒持续变异的背景下，开发新型、作用机制多样的抗病毒药物至关重要。二氢丹参酮I作为天然来源的抗冠状病毒先导化合物，值得进一步进行深入的体外和体内抗病毒药效评价及机制研究。
3. 神经系统疾病：其预测的高BBB透过性和已观察到的神经保护活性，为开发治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的药物提供了新思路。
4. 心血管疾病：作为丹参活性成分的延伸，其在动脉粥样硬化、心肌纤维化等疾病中的应用价值仍有挖掘空间。

挑战与展望：
1. 活性与选择性优化：需通过构效关系研究，明确其药效团，在增强抗肿瘤/抗病毒活性的同时，尽可能降低对正常细胞的毒性，提高治疗指数。
2. 成药性瓶颈突破：如前所述，低水溶性和可能的药代动力学缺陷是制约其开发的核心问题。必须借助现代药剂学和药物化学手段有效解决。
3. 作用机制深度解析：虽然已发现多个潜在靶点，但哪些是直接作用靶点，哪些是下游效应，其网络调控的具体细节仍需利用化学生物学手段（如亲和垂钓、蛋白质组学）进行精确阐明。
4. 临床前与临床研究：需要完成系统的临床前药效学、毒理学评价，并最终推进至临床试验，验证其安全性和有效性。鉴于其多靶点特性，在临床试验设计中需充分考虑适应症的选择和生物标志物的开发。

未来，二氢丹参酮I的研究应走“深度挖掘机制”与“高效改良成药性”并重的道路。将其作为先导化合物，开发具有自主知识产权、疗效确切、性质优良的创新药物，将是天然产物药学领域的一个重要方向。

结语

二氢丹参酮I是丹参中一种重要的松香烷二萜类活性成分，其药理活性已从传统的心血管保护扩展到抗肿瘤、抗病毒、神经保护等多个前沿领域。特别是在抗肿瘤方面，其通过作用于BLM、MCL1、STAT3、CDC25等关键靶点，展现出多途径抑制霍奇金淋巴瘤等肿瘤生长的巨大潜力。同时，其抗冠状病毒活性的发现，赋予了其新的时代意义。然而，极低的水溶性和尚未完全明确的药代动力学特性是其向药物转化的主要瓶颈。未来研究需聚焦于利用现代科学技术阐明其精确的分子作用网络，并通过结构优化和新型递送系统策略克服其理化缺陷。随着研究的不断深入，二氢丹参酮I有望从一个具有潜力的天然活性分子，成功蜕变为用于治疗肿瘤、病毒感染等重大疾病的临床候选药物，彰显天然产物在创新药物研发中的持续生命力。