产品名称: 商陆皂苷S
英文名: Esculentoside S
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 156031-83-3
产品编码:BP5458
分子式: C₄₂H₆₆O₁₆
分子量: 826.974
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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商陆皂苷S的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

商陆皂苷S（Esculentoside S）：从天然产物到潜在治疗药物的系统评述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史中扮演着不可替代的角色。皂苷类化合物作为一类广泛存在于植物界的次生代谢产物，因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。商陆皂苷S（Esculentoside S，简称ES-S）是从商陆科植物商陆（Phytolacca acinosa Roxb.）及美洲商陆（Phytolacca americana L.）中分离得到的一种三萜皂苷类化合物，其CAS号为156031-83-3。自20世纪90年代首次被报道以来，ES-S因其独特的化学结构和广泛的药理活性，逐渐成为天然产物化学和药理学研究的热点分子。

商陆作为传统中药材，具有逐水消肿、通利二便、解毒散结的功效，在中医临床中用于治疗水肿、腹水、痈肿疮毒等病症。现代药理学研究表明，商陆提取物具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性。随着分离纯化技术的进步和活性导向分离策略的应用，研究者从商陆中陆续鉴定出数十种皂苷类成分，其中ES-S因其显著的抗炎活性和相对较低的细胞毒性而脱颖而出。

近年来，围绕ES-S的研究已从最初的化学表征逐步深入到分子机制层面。研究发现，ES-S通过调控多种信号通路发挥抗炎、免疫抑制、抗肿瘤及器官保护作用，尤其在急性肺损伤、肾小球肾炎、类风湿关节炎等炎症相关疾病模型中展现出良好的治疗潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对ES-S的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发和转化应用提供参考。

化学结构与理化性质

商陆皂苷S属于齐墩果烷型五环三萜皂苷，其苷元为商陆酸（Phytolaccagenic acid）。从结构特征来看，ES-S的母核结构包含一个五环三萜骨架，其中A环和B环为六元环，C环为五元环，D环和E环分别为六元环和五元环，这种骨架结构赋予了分子一定的刚性。在C-3位和C-28位分别连接有糖链，形成双糖链皂苷的典型结构特征。具体而言，C-3位的糖链由葡萄糖和木糖组成，而C-28位的糖链则包含葡萄糖、鼠李糖和阿拉伯糖等单糖单元。这种复杂的糖基化模式不仅增加了分子的亲水性，也对其生物活性和药代动力学行为产生重要影响。

从理化性质来看，ES-S的分子式为C₄₂H₆₆O₁₇，分子量为826.96 Da，属于中等分子量的天然产物。其拓扑极性表面积（TPSA）为269.83 Ų，这一数值显著高于口服药物的常规阈值（通常认为TPSA<140 Ų有利于口服吸收），提示ES-S可能具有较差的膜通透性和口服生物利用度。ES-S为白色或类白色无定形粉末，可溶于甲醇、乙醇、二甲基亚砜等极性有机溶剂，微溶于水，但在热水或碱性水溶液中溶解度有所改善。其化学性质相对稳定，但在强酸或强碱条件下可能发生糖苷键水解，导致糖链断裂而失去活性。

值得注意的是，ES-S的糖链结构对其生物活性至关重要。研究表明，完全脱糖的苷元（商陆酸）虽然保留了部分活性，但其抗炎效果显著低于完整的ES-S分子，提示糖链在分子与靶点相互作用中发挥关键作用。此外，ES-S分子中存在多个羟基和羧基官能团，这些基团不仅参与氢键形成，还可能通过酯化、糖基化等衍生化反应进行结构修饰，为药物化学家提供了优化其药理学性质的化学空间。

植物来源与提取方法

ES-S主要来源于商陆科植物，其中以商陆（Phytolacca acinosa Roxb.）和美洲商陆（Phytolacca americana L.）的根茎中含量最为丰富。商陆原产于中国、日本、印度等亚洲国家，而美洲商陆则原产于北美，现已广泛引种至世界各地。两种植物在化学成分上具有较高的相似性，但ES-S在商陆中的含量通常略高于美洲商陆。此外，在商陆属其他物种如Phytolacca dodecandra、Phytolacca rivinoides中也检测到ES-S的存在，但含量较低。

从植物部位来看，ES-S主要富集于根茎中，其次是茎和叶，果实中含量极低。这种分布特征与商陆的传统药用部位（根）高度一致。值得注意的是，ES-S的含量受多种因素影响，包括植物生长年限、采收季节、产地环境等。研究表明，三年生商陆根中ES-S含量最高，秋季采收的样品含量优于春季，这可能与植物次生代谢的季节性变化有关。

在提取方法方面，传统的溶剂提取法仍是获取ES-S的主要手段。由于ES-S具有中等极性，通常采用甲醇或乙醇作为提取溶剂，辅以加热回流或超声辅助以提高提取效率。典型的提取流程为：将干燥的商陆根粉碎后，用70%-80%乙醇在60-70℃下回流提取2-3次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩后得到粗提物。粗提物经石油醚脱脂后，用水饱和正丁醇萃取，得到总皂苷富集组分。

进一步的分离纯化通常采用多种色谱技术联用的策略。大孔吸附树脂（如D101、AB-8型）是初分离的常用手段，通过梯度乙醇洗脱可去除大部分糖类、色素等杂质，获得皂苷粗品。随后，硅胶柱色谱以氯仿-甲醇-水（65:35:10，下层）为流动相进行分离，可得到多个皂苷组分。对于ES-S的精细纯化，反相高效液相色谱（RP-HPLC）是最有效的手段，通常采用C18色谱柱，以乙腈-水（含0.1%甲酸）为流动相进行等度或梯度洗脱，可获得纯度达98%以上的ES-S纯品。

近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型液相色谱技术也被应用于ES-S的分离，这些方法具有样品回收率高、分离速度快等优点，尤其适合大规模制备。此外，分子印迹技术和超临界流体萃取等新型分离技术也在探索中，有望进一步提高ES-S的提取效率和纯度。

药理活性研究

抗炎活性

ES-S最受关注的药理活性是其抗炎作用。大量体内外实验证实，ES-S能够显著抑制多种炎症模型中的炎症反应。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，ES-S（1-10 μM）剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的产生。在动物模型中，ES-S（5-20 mg/kg，腹腔注射）可显著减轻角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀、醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加以及二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀。

特别值得关注的是，ES-S在急性肺损伤（ALI）模型中展现出显著的保护作用。LPS诱导的ALI小鼠经ES-S（10 mg/kg，腹腔注射）预处理后，支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞浸润、蛋白渗出以及促炎因子水平均显著降低，肺组织病理学损伤明显减轻。此外，在肾小球肾炎模型中，ES-S能够减少蛋白尿、降低血清肌酐和尿素氮水平，抑制肾小球系膜细胞增生和基质沉积，提示其在肾脏炎症性疾病中的治疗潜力。

免疫调节活性

ES-S对免疫系统具有双向调节作用。一方面，在过度活化的免疫反应中，ES-S表现出免疫抑制作用。在T细胞活化模型中，ES-S（5-20 μM）抑制抗CD3/CD28抗体诱导的T细胞增殖和IL-2产生，并诱导活化T细胞的凋亡。在自身免疫性疾病模型中，ES-S可减轻胶原诱导关节炎（CIA）小鼠的关节肿胀和骨破坏，降低血清中抗胶原抗体水平。另一方面，在免疫低下状态下，ES-S又能增强免疫功能。研究表明，ES-S可促进小鼠脾淋巴细胞的增殖，增强自然杀伤（NK）细胞的杀伤活性，并提高环磷酰胺诱导免疫抑制小鼠的抗体生成水平。

抗肿瘤活性

ES-S对多种肿瘤细胞株具有抑制增殖和诱导凋亡的作用。体外实验显示，ES-S对肝癌细胞（HepG2、SMMC-7721）、肺癌细胞（A549）、乳腺癌细胞（MCF-7）、结肠癌细胞（HT-29）等均表现出不同程度的细胞毒性，IC₅₀值通常在10-50 μM范围内。值得注意的是，ES-S对正常细胞（如人肝细胞L02、人胚肾细胞HEK293）的毒性明显低于肿瘤细胞，表现出一定的选择性。机制研究表明，ES-S通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡，包括线粒体膜电位下降、细胞色素c释放、caspase-3/9活化等。此外，ES-S还能阻滞细胞周期于G₀/G₁期，抑制肿瘤细胞迁移和侵袭能力。

器官保护作用

除上述活性外，ES-S在肝保护、肾保护和心肌保护方面也显示出潜力。在四氯化碳诱导的急性肝损伤模型中，ES-S预处理可降低血清转氨酶水平，减轻肝细胞坏死和脂肪变性，其机制与抗氧化和抗炎作用相关。在缺血再灌注损伤模型中，ES-S能够减少心肌梗死面积，抑制心肌细胞凋亡，改善心功能。这些发现提示ES-S可能具有多器官保护作用，值得进一步研究。

作用机制与分子靶点

炎症信号通路的调控

ES-S抗炎作用的分子机制涉及多条信号通路的调控。其中，核因子-κB（NF-κB）信号通路是最关键的靶点之一。研究表明，ES-S能够抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB p65亚基的核转位，减少其与DNA的结合活性，最终下调下游促炎基因的表达。此外，ES-S还能抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，包括p38、JNK和ERK的磷酸化，这些激酶的活化与炎症因子的产生密切相关。

Toll样受体4（TLR4）信号轴的干预

TLR4是识别LPS的关键模式识别受体，在LPS诱导的炎症反应中起核心作用。ES-S被发现能够直接与TLR4的胞外结构域结合，阻断LPS与TLR4/MD2复合物的相互作用，从而抑制下游MyD88依赖性和TRIF依赖性信号转导。分子对接和表面等离子体共振实验证实，ES-S与TLR4的结合位点位于LPS结合口袋附近，通过氢键和疏水相互作用稳定结合，这种直接靶向作用为ES-S的抗炎活性提供了分子基础。

氧化应激与Nrf2/ARE通路

氧化应激与炎症反应密切相关，ES-S在抗氧化方面也发挥重要作用。研究发现，ES-S能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，促进Nrf2的核转位，增强抗氧化反应元件（ARE）驱动的下游基因表达，包括血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等。这些抗氧化酶的上调有助于清除活性氧（ROS），减轻氧化应激损伤，从而间接抑制炎症反应。

细胞凋亡与自噬的调控

在抗肿瘤机制方面，ES-S通过多种途径诱导肿瘤细胞死亡。除经典的线粒体凋亡途径外，ES-S还能激活内质网应激反应，上调CHOP、GRP78等蛋白表达，导致细胞凋亡。此外，ES-S对自噬的调控作用也受到关注。在肝癌细胞中，ES-S能够诱导自噬流增强，而抑制自噬可增强ES-S的细胞毒性，提示自噬可能作为一种保护机制被激活。这些发现为联合用药策略提供了理论依据。

表观遗传调控

近年来的研究揭示了ES-S在表观遗传层面的调控作用。ES-S被发现能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，特别是HDAC1和HDAC3，从而改变染色质结构，影响炎症相关基因的表达。此外，ES-S还能调控microRNA的表达谱，如上调miR-146a、miR-155等抗炎miRNA，这些非编码RNA在炎症反应的精细调控中发挥重要作用。

成药性评价与药代动力学

理化性质与类药性分析

基于Lipinski五规则和Veber规则对ES-S进行类药性评价，其分子量（826.96 Da）远超500 Da的阈值，TPSA（269.83 Ų）也显著高于140 Ų的推荐上限，氢键供体数（约12个）和受体数（约17个）均超出常规范围。这些参数提示ES-S的口服生物利用度可能较差，属于典型的“非类药”分子。然而，天然产物中许多活性成分并不完全符合类药性规则，通过适当的制剂技术或结构修饰仍可能实现有效的药物递送。

药代动力学特征

目前关于ES-S药代动力学的系统研究相对有限，但已有研究提供了初步信息。在大鼠体内，ES-S经腹腔注射给药后，血浆浓度-时间曲线符合二室模型，分布半衰期（t₁/₂α）约为0.5小时，消除半衰期（t₁/₂β）约为4-6小时，表明其在体内消除较快。口服给药后，ES-S的绝对生物利用度极低（<5%），这与理化性质预测一致。组织分布研究表明，ES-S主要分布于肝脏、肾脏和肺脏，这与这些器官的丰富血流灌注和ES-S的靶向作用部位相符。

代谢方面，ES-S在肝脏中主要发生糖苷键水解和葡萄糖醛酸结合反应。肠道菌群在ES-S的代谢中同样发挥重要作用，可将其转化为次级苷或苷元，这些代谢产物可能具有不同的生物活性。排泄途径以胆汁排泄为主，少量通过肾脏排出。

制剂策略与结构修饰

为改善ES-S的药代动力学特性，研究者探索了多种制剂策略。脂质体包封可显著提高ES-S的溶解度和生物利用度，聚乙二醇化脂质体还能延长其体内循环时间。纳米乳剂和固体分散体技术也被应用于ES-S的口服递送，初步结果显示可将其口服生物利用度提高3-5倍。此外，磷脂复合物的形成可增强ES-S的脂溶性，改善其跨膜转运能力。

在结构修饰方面，对ES-S糖链的改造是最直接的策略。通过选择性水解部分糖基，可获得活性保持但分子量降低的衍生物。前药设计也是一种可行思路，如将羧基酯化或羟基磷酸化，可提高膜通透性，在体内经酶解释放原药。然而，结构修饰需谨慎进行，以避免破坏关键的药效基团。

安全性评价

初步毒性研究表明，ES-S在治疗剂量范围内（5-20 mg/kg，腹腔注射）具有良好的安全性。小鼠急性毒性实验显示，ES-S的半数致死剂量（LD₅₀）约为200 mg/kg（腹腔注射），安全窗口较宽。亚急性毒性实验中，连续给药28天未观察到明显的肝肾功能损伤和血液学异常。然而，高剂量（>50 mg/kg）可引起胃肠道刺激症状，可能与皂苷类化合物的表面活性作用有关。长期毒性、生殖毒性和遗传毒性研究尚待完善。

临床应用前景与展望

炎症性疾病的治疗潜力

基于ES-S显著的抗炎活性和对TLR4信号通路的靶向作用，其在炎症性疾病中的应用前景最为广阔。急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等危重症目前缺乏特效治疗药物，ES-S通过抑制过度炎症反应和保护肺上皮屏障功能，有望成为这些疾病的候选治疗药物。此外，在类风湿关节炎、肾小球肾炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病中，ES-S的免疫调节作用也显示出治疗潜力。

肿瘤辅助治疗的可能性

ES-S对多种肿瘤细胞的抑制作用及其相对较低的正常细胞毒性，使其成为肿瘤辅助治疗的潜在候选分子。与化疗药物联合使用，ES-S可能通过增强化疗敏感性、减轻化疗引起的炎症反应和器官损伤而发挥协同作用。例如，ES-S与顺铂联用在肺癌模型中显示出协同抗肿瘤效应，同时减轻了顺铂的肾毒性。此外，ES-S对肿瘤微环境的调控作用，如抑制肿瘤相关巨噬细胞的M2型极化，也值得进一步探索。

自身免疫性疾病的干预

ES-S对T细胞活化的抑制作用和对Th1/Th2平衡的调节，使其在自身免疫性疾病中具有应用前景。在系统性红斑狼疮、多发性硬化症等疾病模型中，ES-S的治疗效果正在被评估。值得注意的是，ES-S的免疫抑制活性相对温和，可能避免传统免疫抑制剂引起的严重感染风险，这为其临床应用提供了安全性优势。

挑战与未来方向

尽管ES-S展现出多方面的药理活性，但从实验室研究到临床转化仍面临诸多挑战。首先，口服生物利用度低是最大的瓶颈，需要开发高效的递送系统或设计生物活性更好的衍生物。其次，ES-S的作用机制尚未完全阐明，特别是其在体内的直接靶点仍需通过化学生物学手段进一步确认。第三，目前的研究多局限于细胞和动物水平，缺乏系统的临床前药理学和毒理学评价。最后，ES-S的规模化制备工艺有待优化，以满足后续研究和开发的需求。

未来的研究应聚焦于以下几个方向：（1）利用药物化学手段对ES-S进行结构优化，提高其成药性；（2）开发新型纳米递送系统，改善其药代动力学特性；（3）通过组学技术和化学生物学方法，系统阐明其分子靶点和作用网络；（4）开展系统的临床前安全性评价，为临床试验奠定基础；（5）探索ES-S与其他药物的协同作用，开发联合治疗方案。

结语

商陆皂苷S作为商陆中的代表性活性成分，以其独特的化学结构和广泛的药理活性，在天然产物研究领域占据重要地位。从抗炎、免疫调节到抗肿瘤和器官保护，ES-S展现出多靶点、多途径的作用特征，这与传统中药“多成分、多靶点”的作用特点相契合。尽管在成药性方面存在固有缺陷，但通过现代药物化学和药剂学手段的干预，这些障碍有望被逐步克服。

随着对ES-S作用机制认识的不断深入和制剂技术的持续进步，我们有理由相信，这一天然产物有望从实验室走向临床，为炎症性疾病、肿瘤和自身免疫性疾病的治疗提供新的选择。同时，ES-S的研究也为其他皂苷类天然产物的开发提供了可借鉴的思路和方法，推动了天然产物药物发现领域的发展。在“回归自然”的全球药物研发趋势下，商陆皂苷S的研究价值和应用前景值得持续关注。