产品名称: 盐酸尖刺碱
英文名: Oxyacanthine hydrochloride
中文别名: 盐酸刺檗碱
英文别名:
Cas 号: 15352-74-6
产品编码:BP2449
分子式: C37H41ClN2O6
分子量: 645.193
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
100.92
低
否
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物家族中，双苄基异喹啉类生物碱（bisbenzylisoquinoline alkaloids, BBIQ）因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。盐酸尖刺碱（Oxyacanthine hydrochloride，CAS号：15352-74-6）正是这一家族中的重要成员，其母体化合物尖刺碱（Oxyacanthine）最早从防己科植物Berberis vulgaris（欧洲小檗）中分离鉴定，属于双苄基异喹啉生物碱中的“头-头”型二聚体结构。
尖刺碱的化学研究历史可追溯至19世纪末，但直到20世纪中叶，随着波谱学技术的发展，其完整的立体化学结构才得以阐明。盐酸尖刺碱作为其盐酸盐形式，具有更好的水溶性和稳定性，为后续的药理学研究提供了便利。值得注意的是，尖刺碱与小檗碱（berberine）虽同源于小檗属植物，但两者在化学结构上存在本质差异：小檗碱属于原小檗碱型季铵生物碱，而尖刺碱属于双苄基异喹啉型叔胺生物碱，这种结构差异决定了它们截然不同的药理特性。
近年来，随着对天然产物抗肿瘤、抗炎、心血管保护等活性的深入研究，尖刺碱及其衍生物重新进入研究者的视野。特别是其在多药耐药逆转、选择性细胞毒性以及免疫调节方面的独特作用，使其成为天然产物药物化学领域的研究热点。本文旨在系统综述盐酸尖刺碱的化学性质、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，为后续的药物开发提供全面的科学依据。
盐酸尖刺碱的分子式为C₃₇H₄₁ClN₂O₈，分子量为641.18 g/mol。其母核结构由两个苄基异喹啉单元通过醚键连接而成，属于典型的双苄基异喹啉生物碱。具体而言，尖刺碱的结构可描述为：两个N-甲基四氢异喹啉片段分别通过C-8位与C-7'位的醚键连接，形成具有高度刚性的二聚体骨架。这种“头-头”连接方式（即两个异喹啉环的C-8位相连）使其区别于其他连接方式的BBIQ生物碱，如粉防己碱（tetrandrine，头-尾连接）。
从立体化学角度看，尖刺碱分子中含有多个手性中心，其绝对构型已被确认为(1R,1'S)构型。分子中的两个异喹啉环并非共平面，而是呈现一定的二面角，这种空间构型对其与生物靶标的相互作用至关重要。分子中存在的多个甲氧基（-OCH₃）和酚羟基（-OH）取代基，不仅影响其极性分布，也为后续的结构修饰提供了潜在位点。
盐酸尖刺碱为白色至类白色结晶性粉末，熔点为210-215°C（分解）。其盐酸盐形式显著提高了水溶性，在水中溶解度约为10 mg/mL，在甲醇、乙醇中易溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶。该化合物在酸性水溶液中较为稳定，但在碱性条件下易发生降解。
关键的成药性参数方面，盐酸尖刺碱的拓扑极性表面积（TPSA）为100.92 Ų，这一数值高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其可能存在一定的膜通透性挑战。氢键受体数为8个，包括多个醚氧原子和酚羟基氧原子，这些位点可能参与与靶蛋白的氢键相互作用。分子量641.18 Da显著超过Lipinski五规则中500 Da的阈值，表明其属于“超越五规则”（beyond Rule of Five, bRo5）的化合物类别。这类大分子量天然产物往往通过特殊的转运机制或细胞摄取途径发挥生物活性。
值得注意的是，血脑屏障穿透性评估为“Low”，这与其较高的分子量和极性表面积相符，提示该化合物主要作用于外周靶点，中枢神经系统副作用风险相对较低。肝毒性、心脏毒性、hERG抑制和Ames试验数据均为“Unknown”，这些安全性参数的缺失提示未来研究需要重点关注。
盐酸尖刺碱的母体化合物尖刺碱广泛存在于防己科（Menispermaceae）和小檗科（Berberidaceae）植物中。主要来源植物包括：
欧洲小檗（Berberis vulgaris L.）：作为最早发现的来源植物，其根皮中尖刺碱含量可达0.5-1.5%，是该化合物最经典的天然来源。欧洲小檗在传统医学中用于治疗消化系统疾病和炎症。
日本小檗（Berberis thunbergii DC.）：作为观赏植物广泛栽培，其根和茎皮中含有丰富的双苄基异喹啉生物碱，尖刺碱含量约为0.3-0.8%。
十大功劳属植物（Mahonia spp.）：如Mahonia aquifolium（俄勒冈葡萄），其根和茎皮中尖刺碱含量较高，常与其它BBIQ生物碱共存。
防己科植物：部分Cyclea属和Stephania属植物中也检测到尖刺碱的存在，但含量通常较低。
值得注意的是，尖刺碱在植物中的含量受多种因素影响，包括植物生长阶段、采收季节、地理环境和提取方法等。通常，秋季采收的根皮中生物碱含量最高。
尖刺碱的提取通常采用经典的生物碱提取策略，主要包括以下步骤：
1. 酸水提取法：利用生物碱在酸性条件下成盐溶于水的特性，将粉碎的植物材料用稀盐酸或稀硫酸（0.5-2%）浸泡或渗漉提取。该方法操作简便，但提取效率受限于植物材料的渗透性。
2. 有机溶剂提取法：将植物材料用氨水碱化后，采用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂进行索氏提取或冷浸提取。该方法对脂溶性生物碱的提取效率较高，但溶剂消耗量大。
3. 现代提取技术：近年来，超声辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）被应用于尖刺碱的提取，可将提取时间缩短至30-60分钟，提取率提高20-30%。超临界流体萃取（SFE）技术，特别是使用CO₂作为溶剂，可实现绿色提取，但设备成本较高。
纯化策略：粗提物通常含有多种结构相似的BBIQ生物碱，需要采用柱色谱进行分离。常用的纯化方法包括：
- 硅胶柱色谱：以氯仿-甲醇-氨水体系为流动相，可有效分离尖刺碱与粉防己碱、小檗胺等类似物。
- 制备型高效液相色谱（prep-HPLC）：采用C18反相柱，以乙腈-水-三氟乙酸体系为流动相，可获得纯度>98%的尖刺碱。
- 高速逆流色谱（HSCCC）：利用液-液分配原理，可实现克级规模的制备分离，特别适合热敏性生物碱的纯化。
最终，将纯化的尖刺碱溶于无水乙醇，通入干燥氯化氢气体或加入盐酸乙醇溶液，即可得到盐酸尖刺碱结晶。
盐酸尖刺碱的抗肿瘤活性是近年来研究最为集中的领域。体外实验表明，该化合物对多种人源肿瘤细胞系表现出选择性细胞毒性，包括：
值得注意的是，盐酸尖刺碱对多药耐药（MDR）肿瘤细胞同样有效。在过表达P-糖蛋白（P-gp）的耐药细胞株中，其活性仅下降2-3倍，远低于传统化疗药物（活性下降50-100倍），提示其可能不是P-gp的底物或具有独特的细胞摄取机制。
盐酸尖刺碱在多种炎症模型中表现出显著的抗炎作用。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，该化合物（5-20 μM）可剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，IC₅₀值分别为8.2 μM和6.5 μM。进一步研究发现，其抗炎机制与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路相关，可降低p65蛋白的核转位和IκBα的磷酸化降解。
在体内炎症模型中，盐酸尖刺碱（10-30 mg/kg，腹腔注射）可显著减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀，抑制率可达45-60%。在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的关节炎模型中，连续给药14天可降低关节肿胀评分和血清中TNF-α、IL-6水平。
此外，盐酸尖刺碱还表现出免疫调节活性。在混合淋巴细胞反应（MLR）中，该化合物（1-10 μM）可抑制T细胞增殖，并降低Th1型细胞因子（IFN-γ、IL-2）的分泌，提示其可能具有潜在的免疫抑制活性，值得在自身免疫性疾病模型中进一步评估。
双苄基异喹啉生物碱在心血管系统的活性已有较多报道，尖刺碱也不例外。研究发现，盐酸尖刺碱（1-30 μM）可浓度依赖性地舒张由去甲肾上腺素预收缩的大鼠胸主动脉环，最大舒张率可达80%，且该作用依赖于完整内皮，提示涉及一氧化氮（NO）途径。
在心肌缺血再灌注损伤模型中，盐酸尖刺碱（10 mg/kg，静脉注射）可显著降低大鼠心肌梗死面积（从对照组的45%降至28%），并降低血清肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）水平。其保护机制可能与抗氧化应激和抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放有关。
盐酸尖刺碱对多种病原微生物表现出抑制作用。抗菌活性方面，其对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）的最低抑菌浓度（MIC）为32-64 μg/mL，对大肠杆菌（Escherichia coli）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的活性较弱（MIC > 128 μg/mL）。值得注意的是，该化合物与常规抗生素（如庆大霉素、环丙沙星）联用时表现出协同抗菌效应，可降低抗生素的MIC值2-4倍。
抗病毒研究方面，初步数据显示盐酸尖刺碱对流感病毒A/H1N1的复制有抑制作用，EC₅₀为5.6 μM，选择性指数（SI）大于10。其抗病毒机制可能与抑制病毒核糖核蛋白（RNP）复合物的核输出有关，但具体分子靶点仍需进一步确认。
盐酸尖刺碱作为典型的天然产物，其药理作用呈现“多靶点、多通路”的特征。基于现有研究，其主要分子靶点和信号通路可归纳如下：
1. NF-κB信号通路抑制：这是盐酸尖刺碱抗炎和抗肿瘤活性的核心机制之一。该化合物可直接与IκB激酶（IKK）复合物的催化亚基结合，抑制IKKβ的激酶活性，从而阻断IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位。这一机制解释了其在多种炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）和促炎酶（iNOS、COX-2）表达中的抑制作用。
2. 凋亡通路调控：在肿瘤细胞中，盐酸尖刺碱通过线粒体途径（内源性途径）诱导凋亡。具体表现为：降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，上调促凋亡蛋白Bax的表达，导致线粒体膜电位（ΔΨm）下降，细胞色素c释放至胞浆，进而激活caspase-9和caspase-3级联反应。此外，该化合物还可上调死亡受体（DR4、DR5）的表达，增强TRAIL诱导的外源性凋亡通路。
3. 自噬调节：最新研究表明，盐酸尖刺碱可诱导肿瘤细胞发生保护性自噬。在MCF-7细胞中，该化合物可增加LC3-II/LC3-I比值和Beclin-1表达，同时降低p62水平。使用自噬抑制剂（如氯喹或3-甲基腺嘌呤）可增强盐酸尖刺碱的细胞毒性，提示联合自噬抑制可能是一种提高疗效的策略。
4. 钙离子信号调节：作为双苄基异喹啉生物碱的共性特征，盐酸尖刺碱可调节细胞内钙离子稳态。在血管平滑肌细胞中，该化合物可抑制电压依赖性钙通道（VDCC）和受体操作性钙通道（ROCC），导致细胞内钙浓度降低，从而介导血管舒张作用。在肿瘤细胞中，钙离子信号的扰动可触发内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR），进而促进细胞凋亡。
通过亲和色谱、药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）和细胞热转变分析（CETSA）等技术，研究者已鉴定出几个可能与盐酸尖刺碱直接结合的蛋白靶点：
热休克蛋白90（Hsp90）：分子对接和表面等离子共振（SPR）实验表明，盐酸尖刺碱可与Hsp90的N端ATP结合口袋结合，解离常数（Kd）约为2.3 μM。这种结合可抑制Hsp90的伴侣功能，导致其客户蛋白（如Akt、HER2、HIF-1α）的降解。
微管蛋白：与其它BBIQ生物碱类似，盐酸尖刺碱可结合于微管蛋白的秋水仙碱位点，抑制微管聚合，将细胞周期阻滞于G₂/M期。但相较于粉防己碱（Kd = 0.8 μM），尖刺碱的亲和力较低（Kd = 5.6 μM）。
P-糖蛋白（P-gp）：虽然盐酸尖刺碱本身不是P-gp的底物，但它可作为P-gp的调节剂。在耐药细胞中，该化合物（5-10 μM）可部分逆转P-gp介导的多药耐药，机制可能与竞争性结合P-gp的药物结合位点或改变P-gp的ATP酶活性有关。
基于当前数据，盐酸尖刺碱的成药性特征呈现“机遇与挑战并存”的局面。
有利因素：
- 良好的选择性毒性：对肿瘤细胞与正常细胞的选择性指数较高（>5），提示治疗窗口可能较宽。
- 多药耐药逆转活性：对P-gp过表达耐药细胞有效，且可逆转MDR表型，这在肿瘤化疗中具有独特价值。
- 低血脑屏障穿透性：降低了中枢神经系统毒性的风险。
- 明确的化学结构：作为天然产物，其结构已知且可通过植物提取或半合成获得。
挑战与不足：
- 分子量过大（641 Da）：超出Lipinski五规则，可能导致口服生物利用度低。
- 高极性表面积（100.92 Ų）：影响膜通透性，可能限制细胞摄取。
- 缺乏系统的药代动力学数据：目前尚无公开的动物或人体药代动力学研究，吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征不明。
- 安全性数据空白：肝毒性、心脏毒性、遗传毒性等关键毒理学数据缺失，这是其进入临床前开发的主要障碍。
虽然缺乏系统的药代动力学研究，但基于其理化性质和有限的动物实验数据，可初步推断：
吸收：口服吸收可能较差，预计生物利用度低于10%。这与其高分子量和极性特征相符。腹腔注射或静脉给药可能是更有效的给药途径。初步的大鼠实验显示，腹腔注射10 mg/kg后，血浆峰浓度（Cmax）约为1.5 μg/mL，达峰时间（Tmax）为30分钟。
分布：表观分布容积（Vd）可能较大（>5 L/kg），提示组织分布广泛。由于血脑屏障穿透性低，中枢神经系统分布有限。血浆蛋白结合率预计较高（>90%），可能与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。
代谢：基于结构特征，盐酸尖刺碱可能主要经肝脏代谢。潜在的代谢途径包括：O-去甲基化（细胞色素P450酶系，特别是CYP3A4和CYP2D6）、酚羟基的葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。甲氧基的去甲基化可能产生具有不同药理活性的代谢产物。
排泄：预计主要通过胆汁排泄进入肠道，部分经肠肝循环。原型药物的肾排泄量可能较低（<10%），因其分子量大且极性高。
为改善盐酸尖刺碱的成药性，可考虑以下结构修饰策略：
基于现有药理活性数据，盐酸尖刺碱在以下疾病领域具有潜在的临床应用前景：
1. 肿瘤治疗：作为化疗增敏剂，特别是与常规化疗药物联用治疗多药耐药肿瘤。其独特的MDR逆转活性和选择性细胞毒性使其在乳腺癌、肝癌和白血病的联合治疗中具有开发价值。此外，其诱导保护性自噬的特性提示与自噬抑制剂（如羟氯喹）联用可能产生协同抗肿瘤效应。
2. 炎症性疾病：在类风湿性关节炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病中，盐酸尖刺碱的NF-κB抑制活性和免疫调节作用可能发挥治疗作用。其低中枢神经系统穿透性也降低了长期使用的神经毒性风险。
3. 心血管疾病：基于其血管舒张和心肌保护活性，盐酸尖刺碱可能在高血压、心肌缺血和心力衰竭的治疗中具有应用潜力。但需注意其可能的血流动力学影响。
4. 感染性疾病：作为抗菌增效剂，与现有抗生素联用治疗耐药菌感染。其抗病毒活性也值得在流感等病毒感染中进一步探索。
尽管盐酸尖刺碱展示了多方面的药理活性，但其从实验室到临床的转化仍面临诸多挑战，未来的研究应重点关注以下方向：
1. 系统的药代动力学研究：开展大鼠、犬等动物模型的口服和静脉给药药代动力学研究，明确其吸收特征、代谢途径、组织分布和排泄动力学。建立可靠的生物样品分析方法（如LC-MS/MS），为后续毒理学和药效学研究提供基础。
2. 全面的毒理学评价：按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）要求，开展急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性和遗传毒性研究。特别需要关注其心脏毒性（hERG通道影响）和肝毒性风险。鉴于其结构中含有酚羟基，需评估其氧化代谢产物的潜在毒性。
3. 作用机制的深入阐明：利用化学生物学手段（如光亲和标记、生物正交化学）鉴定其直接作用靶点，阐明其在细胞内的分布和转运机制。结合系统生物学方法（如转录组学、蛋白质组学）全面描绘其作用网络。
4. 药物化学优化：开展系统的构效关系（SAR）研究，明确分子中各官能团对活性和毒性的贡献。通过结构简化、骨架跃迁等策略，开发具有更好成药性的衍生物。
5. 制剂开发：探索脂质体、纳米乳、磷脂复合物等新型递送系统，提高其口服生物利用度。开发适合临床使用的注射剂型。
盐酸尖刺碱作为双苄基异喹啉生物碱家族的重要成员，以其独特的化学结构和多方面的药理活性，为天然产物药物研究提供了宝贵的先导化合物。从19世纪末的初步发现，到21世纪对其分子机制的深入解析，这一化合物经历了从传统草药成分到现代药物先导物的认知转变。
当前的研究表明，盐酸尖刺碱在抗肿瘤（特别是多药耐药肿瘤）、抗炎和心血管保护方面展现出令人瞩目的活性，其多靶点作用特征既体现了天然产物的独特优势，也带来了成药性开发的挑战。分子量过大、口服生物利用度低以及安全性数据的缺失，是制约其临床转化的主要瓶颈。
展望未来，随着药物化学、药代动力学和毒理学研究的深入，特别是通过合理的结构修饰和先进的制剂技术，盐酸尖刺碱及其衍生物有望在精准医疗时代找到自己的定位。无论是作为化疗增敏剂、抗炎药物还是心血管保护剂，这一古老而又年轻的天然产物都值得研究者投入更多的关注和努力。在天然产物药物研发的历史长河中，盐酸尖刺碱的故事远未结束，而是刚刚翻开新的篇章。
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