玫瑰石斛素

产品名称: 玫瑰石斛素
英文名: Crepidatin
中文别名:
英文别名: 2-Methoxy-4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]phenol
Cas 号: 101508-50-3
产品编码:BP5324
分子式: C₁₈H₂₂O₅
分子量: 318.369
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。石斛属（Dendrobium）植物，作为兰科（Orchidaceae）中最大的属之一，在全球范围内约有1500种，其中许多物种在亚洲传统医学体系中，尤其是中医，被用作滋补强壮、益胃生津、滋阴清热的良药。现代药理学研究证实，石斛属植物富含多种结构新颖、活性显著的化学成分，包括联苄类（bibenzyls）、菲类（phenanthrenes）、倍半萜类（sesquiterpenoids）及多糖等，展现出抗肿瘤、抗炎、抗氧化、免疫调节等多方面的生物活性。

在众多石斛化学成分中，联苄类化合物因其独特的二苯乙烷骨架和广泛的药理活性而备受关注。玫瑰石斛素（Crepidatin），作为一种典型的联苄类天然产物，最早从金钗石斛（Dendrobium nobile）等石斛属植物中分离鉴定。其化学名为4,4′-二甲氧基-3,5,3′-三羟基联苄（4,4′-dimethoxy-3,5,3′-trihydroxybibenzyl），CAS号为101508-50-3。该化合物自被发现以来，因其在抗肿瘤领域的显著潜力，逐渐成为天然产物药理学研究的热点分子。初步研究表明，玫瑰石斛素能够通过调控多个与肿瘤发生发展密切相关的信号通路和靶点蛋白，如MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1及CYP19A1等，发挥多靶点、多途径的抗癌效应。这种多靶点作用模式，使其在克服肿瘤异质性和耐药性方面展现出独特的优势。

本文旨在系统综述玫瑰石斛素的研究进展，涵盖其化学结构、理化性质、植物来源、提取工艺、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入开发与利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

玫瑰石斛素属于联苄类化合物，其核心骨架由两个苯环通过一个乙基桥（-CH₂-CH₂-）连接而成。具体而言，其化学结构为：一个苯环（A环）上连有两个甲氧基（-OCH₃）和一个羟基（-OH），另一个苯环（B环）上连有一个甲氧基和两个羟基。精确的取代模式为：A环的3,5位为羟基，4位为甲氧基；B环的3′位为羟基，4′位为甲氧基。因此，其系统命名为4,4′-二甲氧基-3,5,3′-三羟基联苄。这种多酚羟基和甲氧基的取代模式，赋予了玫瑰石斛素独特的化学性质和生物活性。

从理化性质来看，玫瑰石斛素的分子量为318.3690 Da，属于小分子化合物，有利于其在体内的吸收和分布。其脂水分配系数LogP为3.3750，表明该化合物具有适度的亲脂性，能够较好地穿透生物膜，这与其被预测具有高血脑屏障（BBB）穿透能力相一致。高BBB穿透性提示玫瑰石斛素可能具有治疗中枢神经系统肿瘤或相关疾病的潜力。其拓扑极性表面积（TPSA）为57.15 Ų，这一数值低于通常认为的被动扩散上限（约140 Ų），进一步支持了其良好的口服吸收和跨膜转运能力。然而，其水溶性（0.0387 mg/mL）较差，这可能是限制其生物利用度和制剂开发的关键因素之一。此外，计算毒理学预测显示，玫瑰石斛素对hERG钾通道无抑制作用（hERG抑制：否），且Ames试验结果为阴性（0.0），提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，具有良好的初步安全性特征。

植物来源与提取方法

玫瑰石斛素最初是从石斛属植物中分离得到的，其主要来源包括金钗石斛（Dendrobium nobile）、铁皮石斛（Dendrobium officinale）以及玫瑰石斛（Dendrobium crepidatum）等。其中，金钗石斛作为传统名贵中药，是研究最为深入的物种之一，也是玫瑰石斛素的主要植物来源。不同产地、不同采收期的石斛中，玫瑰石斛素的含量存在差异，通常与植物的生长环境、年龄及组织部位（如茎、叶）有关。

针对玫瑰石斛素的提取，研究者们探索了多种方法，旨在提高提取效率和纯度。传统方法多采用有机溶剂浸提法，如使用甲醇、乙醇或乙酸乙酯等极性溶剂对干燥粉碎的石斛原料进行冷浸或热回流提取。由于玫瑰石斛素具有一定的亲脂性，中等极性的溶剂（如乙酸乙酯、氯仿）往往能获得较好的提取效果。提取液经过浓缩后，通常采用液-液萃取（如石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取）进行初步分离，富集目标化合物所在的部位（通常为乙酸乙酯或氯仿部位）。

为进一步纯化，现代色谱技术被广泛应用。硅胶柱色谱是最常用的分离手段，通过梯度洗脱（如石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇体系）可实现玫瑰石斛素与其他联苄类及菲类化合物的分离。此外，Sephadex LH-20凝胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（ODS）以及高效液相色谱（HPLC）也被用于精细纯化。近年来，一些绿色、高效的提取技术也开始应用于石斛活性成分的提取，如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取等。这些技术能够通过破坏细胞壁、加速溶剂渗透，在较短时间内获得更高的提取率，同时减少有机溶剂的使用量，符合绿色化学的理念。例如，超声辅助提取结合响应面法优化，已被证明能有效提高金钗石斛中包括玫瑰石斛素在内的联苄类化合物的提取效率。

药理活性研究

玫瑰石斛素的药理活性研究主要集中在抗肿瘤方面，同时也有部分研究涉及其抗炎、抗氧化等作用。

抗肿瘤活性：大量体外实验表明，玫瑰石斛素对多种人类肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制作用。其作用谱广泛，涵盖乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、肺癌（如A549）、肝癌（如HepG2）、前列腺癌（如PC-3）、结肠癌（如HCT-116）以及白血病（如HL-60）等。半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别（1-20 μM），显示出较强的细胞毒性。值得注意的是，玫瑰石斛素对某些耐药肿瘤细胞株也表现出活性，提示其可能具有克服肿瘤多药耐药的潜力。例如，在乳腺癌细胞中，玫瑰石斛素不仅能抑制雌激素受体阳性（ER⁺）的MCF-7细胞增殖，对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞MDA-MB-231同样有效，表明其作用机制可能不完全依赖于雌激素受体信号通路。此外，体内动物实验（如裸鼠移植瘤模型）也初步证实了玫瑰石斛素的抗肿瘤效果，能够抑制肿瘤生长，且未观察到明显的体重下降等全身毒性反应。

其他药理活性：除了抗肿瘤作用，玫瑰石斛素还显示出一定的抗炎活性，能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。其抗氧化活性主要归因于分子结构中的多个酚羟基，能够有效清除DPPH自由基和ABTS阳离子自由基，并抑制脂质过氧化。这些活性可能与其在抗肿瘤过程中调节肿瘤微环境、减轻氧化应激损伤有关。

作用机制与分子靶点

玫瑰石斛素抗肿瘤作用机制复杂，涉及多个信号通路和分子靶点，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。根据现有研究，其核心机制可归纳为以下几个方面：

1. 诱导细胞凋亡：这是玫瑰石斛素抗肿瘤作用的主要机制之一。它能够通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条途径诱导肿瘤细胞凋亡。

   • 调控BCL-2家族蛋白：玫瑰石斛素可下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达。MCL1和BCL2是线粒体外膜上的关键抗凋亡蛋白，其下调导致线粒体膜电位（ΔΨm）下降，促进细胞色素c（Cytochrome c）释放到胞浆，进而激活Caspase-9和Caspase-3，启动级联凋亡反应。
   • 抑制STAT3信号通路：STAT3是一个重要的转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。玫瑰石斛素能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点）和核转位，从而下调其下游靶基因，包括MCL1、BCL2、Cyclin D1和VEGF等，协同促进凋亡和抑制增殖。

2. 抑制细胞增殖和周期阻滞：玫瑰石斛素可通过干扰细胞周期进程来抑制肿瘤细胞增殖。研究表明，它能将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期。其机制可能与下调细胞周期蛋白（Cyclin D1、Cyclin B1）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4、CDK2）的表达有关。此外，MAPK1（即ERK2）作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键成员，在细胞增殖中起核心作用。玫瑰石斛素可通过抑制MAPK1的磷酸化，阻断该促增殖信号通路的传导。

3. 抑制肿瘤侵袭和转移：肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因。基质金属蛋白酶（MMPs），特别是MMP2和MMP9，在降解细胞外基质、促进肿瘤细胞侵袭和转移中发挥关键作用。玫瑰石斛素能够显著抑制MMP2的活性及表达，从而减弱肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。此外，缺氧诱导因子1α（HIF1A）是肿瘤适应缺氧微环境的关键转录因子，其高表达与肿瘤血管生成、代谢重编程和转移密切相关。玫瑰石斛素可通过抑制HIF1A的蛋白积累和转录活性，下调其下游靶基因如VEGF，进而抑制肿瘤血管生成和转移。

4. 影响DNA拓扑异构酶和激素信号：

   • 抑制拓扑异构酶：DNA拓扑异构酶（TOP1和TOP2A）是重要的抗肿瘤药物靶点。玫瑰石斛素被预测能够与TOP1和TOP2A相互作用，可能通过稳定酶-DNA可裂解复合物，导致DNA损伤，从而发挥细胞毒性作用，类似于经典的拓扑异构酶抑制剂（如喜树碱、依托泊苷）。
   • 调节雌激素信号：对于激素依赖性乳腺癌，玫瑰石斛素显示出对雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的潜在调控作用。它可能作为选择性雌激素受体调节剂（SERM）或芳香化酶抑制剂，通过阻断雌激素信号通路来抑制ER⁺乳腺癌细胞的生长。这与其对MCF-7细胞的有效抑制作用相吻合。

综上所述，玫瑰石斛素通过协同调控凋亡（MCL1, BCL2, STAT3）、增殖（MAPK1）、转移（MMP2, HIF1A）、DNA损伤修复（TOP1, TOP2A）以及激素信号（ESR1, CYP19A1）等多个关键节点，构成了一个复杂的抗肿瘤网络，这为其成为多靶点抗肿瘤候选药物奠定了坚实的分子基础。

成药性评价与药代动力学

将玫瑰石斛素从实验室推向临床应用，必须对其成药性进行系统评价，包括药代动力学（ADME）特性和初步安全性。

成药性参数分析：基于计算预测和初步实验数据，玫瑰石斛素展现出一定的成药性优势，但也面临挑战。
- 优势：分子量小（<500 Da），LogP适中（~3.4），TPSA合理（<140 Ų），符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）的大部分要求，预示其具有较好的口服生物利用度潜力。高BBB穿透性为其治疗脑部肿瘤提供了可能。hERG抑制和Ames试验阴性结果，初步排除了严重的心脏毒性和遗传毒性风险，安全性窗口较好。
- 挑战：最突出的问题是水溶性极差（0.0387 mg/mL）。低水溶性是导致口服吸收不完全、生物利用度低下的主要原因，也是制剂开发的巨大障碍。此外，分子中的多个酚羟基使其在体内可能易于发生II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致首过效应显著，进一步降低系统暴露量。

药代动力学特征：目前关于玫瑰石斛素体内药代动力学的系统研究报道较少。基于其结构特征和同类化合物的研究，可以推测其药代动力学特征：
- 吸收：口服吸收可能不完全且变异较大，受食物和制剂因素的影响。其高LogP值有利于被动扩散通过肠上皮细胞，但低水溶性限制了溶出速率，成为吸收的限速步骤。
- 分布：由于其高脂溶性和小分子量，玫瑰石斛素在体内分布广泛，组织穿透性好，特别是能够通过血脑屏障。血浆蛋白结合率可能较高。
- 代谢：肝脏是主要的代谢器官。代谢途径可能包括：① 酚羟基的葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应；② 甲氧基的O-脱甲基反应；③ 联苄骨架的氧化代谢。这些代谢反应可能导致其生物活性降低或产生新的活性代谢产物。
- 排泄：代谢产物和少量原型药物主要通过胆汁和尿液排泄。

提高成药性的策略：针对其水溶性差和潜在的首过效应，未来的药物化学和药剂学研究可采取以下策略：
1. 前药设计：将分子中的酚羟基进行修饰，如制成磷酸酯、氨基酸酯或糖苷等前药，提高水溶性，在体内经酶解释放原型药物。
2. 成盐或共晶：利用其酚羟基的弱酸性，与碱性化合物成盐，或与合适的配体形成共晶，改善溶解度和溶出速率。
3. 纳米制剂：开发脂质体、聚合物胶束、纳米粒或固体脂质纳米粒等纳米递送系统，包载玫瑰石斛素，提高其水分散性、生物利用度，并实现靶向递送。
4. 结构优化：在保持核心药效团（联苄骨架和关键羟基）的基础上，引入亲水性基团（如氨基、羧基），或调整甲氧基的位置，以平衡亲脂性和亲水性，改善ADME性质。

临床应用前景与展望

玫瑰石斛素作为一种源自传统中药的天然联苄类化合物，凭借其多靶点抗肿瘤活性、良好的初步安全性特征以及对中枢神经系统的潜在穿透能力，展现出广阔的临床应用前景。

潜在适应症：
1. 多类型肿瘤：鉴于其对多种肿瘤细胞系的广谱活性，尤其是对三阴性乳腺癌、耐药性肿瘤的抑制作用，玫瑰石斛素有望开发为针对难治性肿瘤的新型治疗药物。其对ESR1和CYP19A1的调控作用，使其在激素依赖性乳腺癌的治疗中具有双重优势。
2. 脑部肿瘤：其高BBB穿透性是最大的亮点之一。这使得玫瑰石斛素在治疗原发性脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）或乳腺癌、肺癌等脑转移瘤方面具有独特的开发价值，而目前临床上很多有效的抗肿瘤药物因无法通过BBB而受限。
3. 与其他疗法联用：玫瑰石斛素的多靶点机制使其成为联合用药的理想候选。例如，与常规化疗药（如紫杉醇、顺铂）联用，可能通过抑制MCL1/BCL2等抗凋亡蛋白来增强化疗敏感性，克服耐药。与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，其抑制STAT3和HIF1A的作用可能有助于改善肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗效果。

未来研究方向：
1. 深入的机制研究：尽管已发现多个靶点，但各靶点之间的主次关系、协同效应以及具体的结合模式（如与TOP1/TOP2A的结合方式）仍需通过分子对接、表面等离子体共振（SPR）、细胞热转变分析（CETSA）等技术进一步阐明。
2. 系统的药代动力学研究：迫切需要开展体内药代动力学实验，明确其在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄全过程，鉴定主要代谢产物及其活性，为临床给药方案设计提供依据。
3. 药物化学与制剂学优化：这是推动玫瑰石斛素走向临床的关键。需要合成一系列结构类似物进行构效关系（SAR）研究，寻找活性更强、水溶性更好、代谢更稳定的先导化合物。同时，开发高效的纳米递送系统，解决其水溶性差和生物利用度低的问题。
4. 体内药效与安全性评价：在多种动物肿瘤模型（包括原位瘤和转移瘤模型）中系统评价其抗肿瘤疗效。进行长期毒性、生殖毒性及免疫毒性等全面的临床前安全性评价。
5. 资源可持续性：玫瑰石斛素主要来源于石斛属植物，而许多石斛物种属于濒危或受保护植物。因此，开发人工栽培技术、利用植物细胞或毛状根培养技术进行生物合成，或探索全化学合成路线，对于保障其未来产业化应用的原料供应至关重要。

结语

玫瑰石斛素（Crepidatin）作为石斛属植物中一种典型的联苄类活性成分，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗肿瘤药物研发领域展现出重要的潜力。它通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、MAPK1、ESR1及CYP19A1等一系列关键靶点，协同诱导凋亡、抑制增殖、阻滞转移，并对激素信号和DNA拓扑结构产生影响。其良好的初步安全性（低hERG和Ames毒性风险）和高血脑屏障穿透能力，进一步凸显了其开发价值，尤其是在治疗脑部肿瘤和难治性肿瘤方面。

然而，玫瑰石斛素的开发也面临水溶性差、生物利用度低等严峻挑战。未来的研究重点应聚焦于通过药物化学修饰和先进制剂技术克服这些障碍，并深入开展系统的药代动力学、药效学和毒理学研究。随着对石斛属植物化学和药理学研究的不断深入，以及现代药物研发技术的进步，玫瑰石斛素及其衍生物有望从实验室走向临床，为人类攻克癌症，特别是为那些缺乏有效治疗手段的肿瘤类型，提供新的、源自天然的解决方案。这一过程不仅是对传统中药宝库的现代诠释，更是天然产物创新药物开发的生动实践。