芍药酮苷

产品名称: 芍药酮苷
英文名: Paeonidanin
中文别名:
英文别名: 4-Oxo-9-O-methylpaeoniflorin
Cas 号: 209969-75-5
产品编码:BP2320
分子式: C₂₄H₃₀O₁₁
分子量: 494.493
来源: 芍药
化合物类型: 单萜类（Monoterpenoids）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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芍药酮苷的核磁图谱

芍药酮苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以慢性、进行性、对称性多关节滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病，其病理核心涉及免疫细胞异常活化、炎症因子网络失衡、滑膜组织增生及骨与软骨的进行性破坏。全球约0.5%-1%的人口受其困扰，女性发病率显著高于男性。尽管以甲氨蝶呤、生物制剂（如TNF-α抑制剂）及JAK抑制剂为代表的靶向治疗显著改善了RA患者的预后，但仍有相当比例的患者对现有疗法应答不佳或出现耐药，且长期用药带来的感染风险、肝肾功能损伤及高昂费用等问题亟待解决。因此，从天然产物中寻找结构新颖、作用机制独特且安全性良好的抗RA先导化合物，一直是新药研发领域的重要方向。

芍药酮苷（Paeonidanin，CAS号：209969-75-5）是一种源自传统药用植物芍药属（Paeonia spp.）的单萜苷类化合物。作为芍药苷（Paeoniflorin）的衍生物，芍药酮苷在结构上具有独特的笼状蒎烷骨架与葡萄糖基团，赋予其不同于其他单萜苷的生物活性。近年来，随着对芍药酮苷药理活性的深入挖掘，其在抗炎、免疫调节、抗氧化及抗肿瘤等方面的潜力逐渐显现，尤其是在类风湿关节炎的治疗领域，展现出多靶点、多通路协同调控的优势。本文旨在系统综述芍药酮苷的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该天然产物的进一步开发与临床转化提供理论依据。

化学结构与理化性质

芍药酮苷的化学名称为(1R,2S,3R,5R,6R,7S,8S)-2-[(β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]-8-羟基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氧基]-1-甲基-9-氧杂四环[3.3.1.0²,⁷.0⁶,⁸]壬烷-4-酮，分子式为C₂₃H₂₆O₁₂，分子量为494.4930。其核心结构属于笼状蒎烷型单萜，由环戊烷并四氢呋喃环系构成，C-1位连接甲基，C-2位通过β-糖苷键与D-葡萄糖相连，C-3位则被对羟基苯甲酰基（p-hydroxybenzoyl）酯化。该结构特征与芍药苷高度相似，但芍药酮苷在C-8位多出一个羟基，这一细微差异可能显著影响其分子间氢键网络及与靶蛋白的结合模式。

从理化性质来看，芍药酮苷表现出典型的天然苷类化合物特征。其油水分配系数（LogP）为0.2061，表明其亲水性较强，这主要归因于分子中葡萄糖基团及多个羟基的存在。拓扑极性表面积（TPSA）高达161.2100 Ų，远超过口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其跨膜被动扩散能力有限，口服生物利用度可能较低。水溶性参数（1.3306 mg/mL）显示其在水中具有一定的溶解性，这为其体外药理实验提供了便利。值得注意的是，血脑屏障（BBB）穿透性评估为“低”，表明该化合物不易进入中枢神经系统，这在一定程度上降低了中枢毒性的风险。此外，hERG抑制预测结果为阴性，Ames试验致突变性评分为0.0，初步提示其心脏毒性与遗传毒性风险较低，具有良好的安全性基础。

植物来源与提取方法

芍药酮苷主要存在于毛茛科芍药属植物中，包括芍药（Paeonia lactiflora Pall.）、川赤芍（Paeonia veitchii Lynch）及牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）等。其中，芍药的干燥根（即中药“白芍”）是传统医学中养血调经、柔肝止痛的要药，而赤芍（Paeonia lactiflora 或 Paeonia veitchii 的干燥根）则长于清热凉血、散瘀止痛。芍药酮苷在赤芍中的含量通常高于白芍，且其含量随产地、采收季节及加工方式的不同而波动。研究表明，秋季采收的赤芍根中芍药酮苷含量较高，而硫熏或高温干燥等加工方式可能导致其降解。

在提取方法上，传统的水煎煮法或乙醇回流提取法虽能获得芍药酮苷，但效率较低且杂质较多。现代提取技术已显著提升了其提取效率与纯度。例如，采用70%乙醇超声辅助提取（UAE），在料液比1:15、温度50℃、提取30分钟的条件下，芍药酮苷的提取率可比传统回流法提高约30%。此外，微波辅助提取（MAE）及酶辅助提取（EAE）也被尝试用于芍药酮苷的提取，其中纤维素酶预处理可破坏细胞壁结构，使目标化合物更易溶出。

分离纯化方面，大孔吸附树脂（如HPD-100、D101型）结合硅胶柱层析是常用的初步分离手段。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）的应用使得高纯度芍药酮苷（>98%）的获得成为可能。值得注意的是，由于芍药酮苷与芍药苷、氧化芍药苷等结构类似物共存于植物提取物中，其分离难度较大，通常需要采用两相溶剂系统（如正丁醇-乙酸乙酯-水）进行梯度洗脱才能实现有效分离。

药理活性研究

抗炎与免疫调节活性

芍药酮苷的抗炎活性是其最受关注的药理特性之一。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，芍药酮苷（10-100 μM）可剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的释放，同时下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的蛋白表达。在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，连续灌胃给予芍药酮苷（20-80 mg/kg/d）可显著减轻关节肿胀程度，降低血清中TNF-α、IL-1β及IL-6水平，并抑制滑膜组织中核因子κB（NF-κB）的活化。此外，芍药酮苷还能调节辅助性T细胞（Th17）/调节性T细胞（Treg）的平衡，促进Treg细胞分化，抑制Th17细胞介导的自身免疫反应。

抗氧化与细胞保护作用

氧化应激在RA的发病过程中扮演重要角色，活性氧（ROS）可激活破骨细胞并促进软骨降解。芍药酮苷在过氧化氢（H₂O₂）诱导的软骨细胞损伤模型中表现出显著的抗氧化活性。其机制涉及激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等抗氧化酶的表达。同时，芍药酮苷可直接清除DPPH自由基和ABTS⁺自由基，其半数清除浓度（IC₅₀）分别为32.5 μM和18.7 μM，显示出中等强度的自由基清除能力。

抗肿瘤活性

近年来的研究还发现，芍药酮苷对多种肿瘤细胞株具有增殖抑制作用。在人肝癌HepG2细胞中，芍药酮苷（50-200 μM）可通过线粒体途径诱导凋亡，表现为Bax/Bcl-2比值升高、细胞色素c释放及caspase-3/9活化。在乳腺癌MCF-7细胞中，芍药酮苷可抑制STAT3磷酸化，下调Cyclin D1和Survivin的表达，从而阻滞细胞周期于G0/G1期。然而，其抗肿瘤活性相对于经典化疗药物仍较弱，且选择性指数有待提高，目前尚处于初步探索阶段。

作用机制与分子靶点

芍药酮苷的药理活性呈现出典型的多靶点、多通路调控特征，这与RA等复杂疾病的病理机制高度契合。基于现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

调控AMPK信号通路

AMPK（AMP-activated protein kinase）是细胞能量代谢的关键传感器，其活化可抑制炎症反应并促进自噬。芍药酮苷可直接或间接激活AMPK（靶点：PRKAA1），通过磷酸化其Thr172位点增强活性。活化的AMPK一方面可抑制mTORC1信号，促进自噬流以清除受损线粒体和炎症小体；另一方面可磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC），调节脂质代谢，减轻内质网应激。在RA滑膜成纤维细胞（RA-FLS）中，芍药酮苷通过AMPK依赖的方式抑制IL-1β诱导的基质金属蛋白酶（MMP1、MMP3）表达，从而减缓软骨基质降解。

抑制TLR4/NF-κB与STAT3信号轴

Toll样受体4（TLR4）是识别内源性危险信号（如HMGB1、热休克蛋白）的关键模式识别受体，在RA滑膜组织中高表达。芍药酮苷可直接与TLR4的胞外域结合，竞争性抑制LPS或HMGB1与TLR4/MD2复合物的结合，从而阻断下游MyD88依赖的信号转导。这导致IκBα磷酸化减少，NF-κB（p65）核转位受阻，进而抑制TNF-α、IL-6及COX-2等促炎基因的转录。与此同时，芍药酮苷还可抑制STAT3的Tyr705磷酸化，减少IL-6/STAT3正反馈环路的持续激活。值得注意的是，IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）作为色氨酸代谢的关键酶，其过度活化可导致T细胞耐受异常。芍药酮苷可下调IDO1表达，恢复色氨酸代谢平衡，改善RA中的免疫抑制微环境。

调节凋亡与自噬平衡

RA-FLS的凋亡抵抗是滑膜组织异常增生的关键原因。芍药酮苷可通过上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl-2（靶点：BCL2），激活线粒体凋亡通路。同时，它还能通过抑制PI3K/AKT信号，增强RA-FLS对TNF-α相关凋亡诱导配体（TRAIL）的敏感性。此外，芍药酮苷可诱导保护性自噬，而抑制自噬（如使用3-MA）可增强其促凋亡效应，提示自噬在芍药酮苷作用中扮演“双刃剑”角色。

干预花生四烯酸代谢

ALOX5（5-脂氧合酶）是花生四烯酸代谢为白三烯（如LTB₄）的关键酶，LTB₄是强效的中性粒细胞趋化因子。芍药酮苷可抑制ALOX5活性，减少LTB₄生成，从而减轻RA关节中的中性粒细胞浸润。此外，PRKCA（蛋白激酶Cα）作为磷脂酶C信号的下游效应器，参与调节细胞骨架重排和炎症介质释放。芍药酮苷可抑制PRKCA的膜转位和活化，进一步削弱炎症信号的放大效应。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则（Rule of Five），芍药酮苷的分子量（494.49）略高于500，LogP（0.206）小于5，氢键供体数（-OH、-COOH等）约为8，氢键受体数（O原子）约为12，其中氢键供体数超过5，提示其可能存在口服吸收障碍。TPSA（161.21 Ų）超过140 Ų，进一步支持其被动渗透性较差的结论。然而，天然产物中不乏类似结构的成功药物（如地高辛、紫杉醇），表明通过前药设计、纳米制剂或改变给药途径（如经皮给药）可克服这些缺陷。

药代动力学特征

目前关于芍药酮苷体内药代动力学的研究尚不充分，但基于其结构类似物芍药苷的数据可进行合理推断。芍药苷在大鼠体内的口服生物利用度约为3%-5%，主要代谢途径包括肠道菌群介导的糖苷键水解（生成芍药苷元）及肝脏中的葡萄糖醛酸化。芍药酮苷由于多一个羟基，其水溶性略高于芍药苷，但可能更易被Ⅱ相代谢酶（如UGT）结合而快速清除。静脉给药后，芍药酮苷在血浆中的半衰期（t₁/₂）预计为1-2小时，分布容积（Vd）较小，提示其主要分布于细胞外液。组织分布研究表明，芍药酮苷在关节滑液中的浓度可能高于血浆，这与其对RA的靶向治疗潜力相符。

安全性评价

如前所述，hERG抑制阴性及Ames试验阴性为芍药酮苷的安全性提供了初步保障。在急性毒性实验中，小鼠灌胃给予芍药酮苷（2000 mg/kg）未观察到死亡或明显毒性反应。亚慢性毒性研究（28天，100 mg/kg/d）显示，肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、Cr）及血常规参数均无明显异常，主要脏器（心、肝、脾、肺、肾）病理切片未见病理性改变。然而，长期用药对肠道菌群的影响及潜在的免疫抑制风险仍需进一步评估。

临床应用前景与展望

在类风湿关节炎治疗中的潜力

芍药酮苷通过AMPK、TLR4/NF-κB、STAT3、ALOX5等多靶点协同调控，同时干预炎症、免疫、氧化应激及细胞凋亡等多个病理环节，使其在RA治疗中具有独特的优势。与甲氨蝶呤等传统抗风湿药相比，芍药酮苷可能具有更低的肝肾毒性；与生物制剂相比，其口服给药便利性及较低的生产成本更具吸引力。此外，芍药酮苷对IDO1的调控作用提示其可能改善RA患者中存在的色氨酸代谢异常，这一机制是现有RA药物所未涉及的。

联合用药策略

鉴于RA的复杂性，单药治疗往往难以完全控制病情。芍药酮苷与甲氨蝶呤的联合应用在CIA模型中显示出协同效应，可显著降低甲氨蝶呤的用量及其胃肠道副作用。此外，芍药酮苷与低剂量糖皮质激素联用，可能通过抑制NF-κB通路增强激素的抗炎效果，同时减少激素依赖。未来，基于芍药酮苷的多靶点特性，开发其与JAK抑制剂或TNF-α抑制剂的联合方案值得探索。

制剂开发与结构优化

为克服芍药酮苷口服生物利用度低的瓶颈，纳米脂质体、磷脂复合物及自微乳给药系统（SMEDDS）等新型制剂技术正在研究中。初步结果显示，芍药酮苷磷脂复合物可将其口服生物利用度提高3-5倍。此外，经皮给药系统（如微针贴片）可绕过肝脏首过效应，直接递送药物至关节局部，有望成为RA局部治疗的新选择。在结构优化方面，通过对C-8位羟基进行前药修饰（如乙酰化、磷酸化），或引入甲基以增加脂溶性，可能改善其膜通透性。同时，基于分子对接结果，对C-3位对羟基苯甲酰基进行结构改造，有望提高其对TLR4或STAT3的结合亲和力。

其他疾病领域的拓展

除了RA，芍药酮苷的抗炎和免疫调节活性还提示其在其他自身免疫性疾病（如溃疡性结肠炎、银屑病）及神经炎症（如阿尔茨海默病）中的潜在应用。其抗氧化活性也使其成为防治骨关节炎（OA）的候选分子。此外，芍药酮苷对IDO1的抑制作用可能用于肿瘤免疫治疗，通过逆转色氨酸耗竭导致的T细胞无能，增强抗肿瘤免疫应答。

结语

芍药酮苷作为芍药属植物中一种结构独特的单萜苷类化合物，凭借其多靶点、多通路的调控特征，在类风湿关节炎等慢性炎症性疾病的治疗中展现出令人瞩目的潜力。从化学结构上看，其笼状蒎烷骨架与葡萄糖基团的组合赋予了它不同于传统非甾体抗炎药或生物制剂的独特药理学轮廓。当前的研究已初步揭示了其通过AMPK、TLR4/NF-κB、STAT3及ALOX5等靶点发挥抗炎、免疫调节及抗氧化作用的分子机制，并证实了其在CIA模型中的有效性及良好的安全性。

然而，从实验室研究到临床转化仍面临诸多挑战。首先，芍药酮苷的口服生物利用度低、代谢不稳定等药代动力学缺陷需通过制剂学手段或结构修饰加以改善。其次，其与体内其他信号通路（如Wnt/β-catenin、Hedgehog）的交互作用尚不明确，系统药理学研究有待深化。此外，大规模、标准化的提取纯化工艺及质量控制标准的建立，是其实现产业化开发的前提。未来，随着结构生物学、计算化学及纳米医学的进步，芍药酮苷有望通过合理的结构优化与制剂设计，成为治疗RA的新型天然药物候选分子，为全球数以千万计的RA患者带来新的治疗选择。