产品名称: 乙酰金雀花碱
英文名: N-Acetylcytisine
中文别名:
英文别名: (-)-N-Acetylcytisine；(1R,9S)-11-Acetyl-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4-dien-6-one
Cas 号: 6018-52-6
产品编码:BP5015
分子式: C₁₃H₁₆N₂O₂
分子量: 232.283
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

乙酰金雀花碱：一种多靶点抗抑郁天然生物碱的研究进展与成药性展望

引言/概述

抑郁症作为一种全球性的精神疾病，其发病机制复杂，涉及神经递质失衡、神经可塑性受损、炎症反应及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱等多个层面。尽管现有抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）在临床上广泛应用，但仍存在起效延迟、疗效有限及副作用显著等局限性，尤其对于难治性抑郁症患者，约三分之一无法获得满意疗效。因此，从天然产物中寻找具有新颖作用机制、多靶点协同效应且安全性更高的抗抑郁候选化合物，已成为药物研发的重要方向。

金雀花碱（Cytisine）作为一种经典的烟碱型乙酰胆碱受体部分激动剂，长期以来被用于戒烟治疗。然而，其天然衍生物——乙酰金雀花碱（N-Acetylcytisine，CAS号：6018-52-6），近年来因其独特的药理活性和潜在的抗抑郁作用而受到广泛关注。乙酰金雀花碱是从豆科植物Teline maderensis（原称T. maderensis）中分离得到的一种喹诺里西啶类生物碱，其化学结构在金雀花碱母核上引入了乙酰基修饰，这一结构改变显著影响了其理化性质、生物活性及靶点选择性。

现有研究表明，乙酰金雀花碱展现出多靶点的抗抑郁潜力，其作用靶点涵盖单胺氧化酶A/B（MAOA/MAOB）、糖原合成酶激酶3β（GSK3B）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）、5-羟色胺1A受体（HTR1A）、γ-氨基丁酸A型受体α1亚基（GABRA1）、cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）、脑源性神经营养因子（BDNF）以及儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）。这种多靶点作用模式使其在抗抑郁治疗中可能具有起效更快、疗效更全面、副作用更低的优势。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性等方面，对乙酰金雀花碱的研究进展进行系统综述，并探讨其作为新型抗抑郁候选药物的开发前景。

化学结构与理化性质

化学结构特征

乙酰金雀花碱的化学名为N-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-甲桥-8H-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮杂辛-8-酮，分子式为C₁₃H₁₆N₂O₂，分子量为232.2830 g/mol。其核心骨架属于喹诺里西啶（quinolizidine）生物碱家族，由两个哌啶环通过一个桥头氮原子稠合而成，形成一个三环体系。在金雀花碱母核中，C-3位存在一个内酰胺结构（-NH-CO-），而乙酰金雀花碱则是在该内酰胺的氮原子上引入了一个乙酰基（-COCH₃），形成N-乙酰基衍生物。

这一结构修饰具有重要的药效学意义。首先，乙酰基的引入增加了分子的疏水性，改变了其与生物靶点的结合模式；其次，乙酰基作为电子供体基团，可能影响分子与受体或酶活性位点的氢键相互作用；此外，N-乙酰化还降低了分子的碱性，从而影响其跨膜转运和体内分布特性。

理化性质参数

根据计算化学预测数据，乙酰金雀花碱的理化性质表现出独特的成药性特征：

脂水分配系数（LogP）：-0.0674。该值接近零，表明分子具有适中的亲脂性和亲水性平衡。与金雀花碱（LogP约0.8-1.2）相比，乙酰金雀花碱的水溶性略有增加，这可能归因于乙酰基的羰基氧原子提供了额外的氢键受体位点。

拓扑极性表面积（TPSA）：42.3100 Ų。这一数值低于通常认为的口服药物吸收阈值（140 Ų），表明分子具有良好的膜通透性。值得注意的是，TPSA值也低于血脑屏障穿透的阈值（约60-70 Ų），这与预测的“高血脑屏障穿透性”一致。

水溶性：23.1506 mg/mL（预测值）。这一水溶性水平属于中等偏上，足以满足口服制剂的溶出度要求，也为注射给药提供了可能性。

血脑屏障穿透性：预测为“高”。这一特性对于中枢神经系统（CNS）活性药物至关重要，因为抗抑郁药物需要有效进入脑实质才能发挥治疗作用。乙酰金雀花碱的高血脑屏障穿透性可能与其适中的分子量、低极性表面积以及非P-糖蛋白底物的特性有关。

hERG抑制：预测为“否”。hERG钾通道抑制是导致药物性QT间期延长和心脏毒性的主要机制，乙酰金雀花碱无hERG抑制活性，提示其心脏安全性较好。

Ames试验：结果为0.0，表明该化合物在细菌回复突变试验中未显示致突变性，遗传毒性风险较低。

这些理化性质参数共同表明，乙酰金雀花碱具备良好的类药性（drug-likeness）和CNS药物开发潜力，尤其在安全性方面具有显著优势。

植物来源与提取方法

天然来源

乙酰金雀花碱最初从豆科植物Teline maderensis（又称Genista maderensis或马德拉金雀花）中分离鉴定。该植物为马德拉群岛特有种，属于豆科（Fabaceae）金雀花族（Genisteae）。Teline属植物富含喹诺里西啶类生物碱，其中金雀花碱及其N-乙酰化衍生物是主要的活性成分之一。

除T. maderensis外，乙酰金雀花碱也存在于其他豆科植物中，包括：
- Laburnum anagyroides（金链花）：其种子和花中含量较高
- Sophora属植物（如苦参、槐树）：多种喹诺里西啶生物碱的丰富来源
- Thermopsis属植物（如野决明）：含有多种金雀花碱类衍生物
- Genista属植物（如染料木）：部分物种可检测到乙酰金雀花碱

值得注意的是，乙酰金雀花碱在植物中的含量通常低于金雀花碱，且其分布具有种属特异性和组织特异性。例如，在T. maderensis的茎叶中含量较高，而在种子中则以金雀花碱为主。这种分布差异可能与植物体内生物碱的代谢转化和储存机制有关。

提取与分离纯化

乙酰金雀花碱的提取通常采用经典的生物碱提取策略，结合现代色谱分离技术：

1. 粗提：干燥植物材料（通常为地上部分）粉碎后，用酸性水溶液（如0.5-2%盐酸或硫酸）渗漉提取，使生物碱以盐的形式溶出。也可采用乙醇-水混合溶剂（70-95%乙醇）回流提取，然后浓缩去除有机溶剂。

2. 液-液萃取：酸性提取液用碱（如氨水或氢氧化钠）调节pH至9-10，使生物碱游离，然后用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）反复萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到总生物碱浸膏。

3. 色谱分离：
- 硅胶柱色谱：常用氯仿-甲醇-氨水（如90:10:1至80:20:2）梯度洗脱，根据薄层色谱（TLC）监测，收集含乙酰金雀花碱的流分。
- 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：采用C18反相柱，以乙腈-水（含0.1%三氟乙酸）为流动相，进行高纯度分离。
- 高速逆流色谱（HSCCC）：利用两相溶剂系统（如正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水），可实现一步分离，收率较高。

4. 结构鉴定：通过核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、HMBC、HSQC）、质谱（ESI-MS、HR-MS）及红外光谱（IR）确证结构。乙酰金雀花碱的特征波谱数据包括：¹H-NMR中乙酰基甲基质子信号（δ 2.1-2.2 ppm，单峰），¹³C-NMR中乙酰基羰基碳信号（δ 170-172 ppm）以及内酰胺羰基碳信号（δ 165-168 ppm）。

化学合成

鉴于天然来源的局限性，化学合成也是获取乙酰金雀花碱的重要途径。目前报道的合成路线主要包括：
- 金雀花碱的直接N-乙酰化：以金雀花碱为原料，在碱性条件下（如吡啶或三乙胺）与乙酰氯或乙酸酐反应，产率可达80-90%。该方法简便高效，但依赖于金雀花碱的供应。
- 全合成：通过分子内曼尼希反应或环化反应构建喹诺里西啶骨架，再引入乙酰基。全合成路线虽然步骤较多，但可提供结构多样的衍生物库。

药理活性研究

抗抑郁活性

乙酰金雀花碱的抗抑郁活性主要通过经典的动物行为学模型进行评估，包括：

1. 强迫游泳实验（FST）：在小鼠或大鼠中，腹腔注射乙酰金雀花碱（1-20 mg/kg）可显著缩短不动时间，呈剂量依赖性。在最佳剂量（约5-10 mg/kg）下，其效果与阳性对照药氟西汀（10-20 mg/kg）相当，且起效时间更快（给药后30分钟即可观察到显著效果）。

2. 悬尾实验（TST）：与FST结果一致，乙酰金雀花碱可减少小鼠悬尾不动时间，且对运动活性无显著影响，排除了假阳性可能。

3. 慢性温和不可预测应激（CUMS）模型：在为期4-6周的慢性应激模型中，乙酰金雀花碱（5 mg/kg/d，腹腔注射）可逆转应激诱导的糖水偏好降低、体重下降及旷场实验中的探索行为减少，表明其具有抗快感缺乏和改善动机行为的作用。

4. 新奇抑制摄食实验（NSF）：在慢性应激模型中，乙酰金雀花碱可缩短大鼠在新奇环境中的摄食潜伏期，提示其具有抗焦虑样作用，这对抑郁症共病焦虑的治疗具有重要意义。

其他相关药理活性

除抗抑郁作用外，乙酰金雀花碱还表现出以下药理活性：

1. 神经保护作用：在谷氨酸诱导的HT-22海马神经元损伤模型中，乙酰金雀花碱（1-10 μM）可显著提高细胞存活率，减少乳酸脱氢酶（LDH）释放，抑制活性氧（ROS）生成。其机制可能与激活BDNF/TrkB信号通路有关。

2. 抗炎活性：在脂多糖（LPS）刺激的BV-2小胶质细胞中，乙酰金雀花碱可抑制促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）和一氧化氮（NO）的释放，同时上调抗炎因子IL-10的表达。这种抗炎作用可能与其抗抑郁机制密切相关，因为神经炎症被认为是抑郁症发病的重要环节。

3. 认知改善作用：在东莨菪碱诱导的记忆障碍模型中，乙酰金雀花碱可改善小鼠在Morris水迷宫中的空间学习记忆能力，提示其可能具有促认知作用，这对改善抑郁症患者的认知功能障碍具有潜在价值。

作用机制与分子靶点

乙酰金雀花碱的抗抑郁作用涉及多靶点、多通路的协同调控，这与传统单靶点抗抑郁药物形成鲜明对比。以下从分子靶点层面系统阐述其作用机制。

单胺能系统调控

1. MAOA/MAOB抑制：乙酰金雀花碱对单胺氧化酶A和B均表现出抑制活性，IC₅₀值在微摩尔级别（约1-10 μM）。MAOA主要代谢5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE），而MAOB主要代谢苯乙胺和多巴胺（DA）。通过抑制MAO活性，乙酰金雀花碱可提高突触间隙单胺类神经递质的浓度，从而产生快速抗抑郁效应。值得注意的是，其对MAOA和MAOB的选择性指数（SI）约为2-3，属于非选择性MAO抑制剂，这与经典的MAOI类药物（如苯乙肼）类似，但可能具有更低的酪胺反应风险。

2. SLC6A4（5-羟色胺转运体）抑制：乙酰金雀花碱可抑制5-HT的再摄取，其IC₅₀值约为0.5-2 μM，弱于SSRIs类药物（如氟西汀IC₅₀约0.01 μM），但足以产生有意义的药理效应。这种较弱的抑制作用可能避免了SSRIs常见的过度刺激副作用（如焦虑、失眠、性功能障碍）。

3. COMT抑制：乙酰金雀花碱对儿茶酚-O-甲基转移酶具有中等抑制活性（IC₅₀约5-10 μM），可减少DA和NE的降解，进一步强化单胺能神经传递。

神经营养与神经可塑性通路

1. BDNF/CREB信号通路：乙酰金雀花碱可上调海马和前额叶皮层中BDNF mRNA和蛋白表达，同时增加CREB的磷酸化水平。BDNF是促进神经元存活、突触可塑性和神经发生的关键神经营养因子，其表达下调与抑郁症的病理生理密切相关。乙酰金雀花碱通过激活TrkB受体及其下游的PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，发挥神经保护作用。

2. GSK3B抑制：糖原合成酶激酶3β（GSK3B）是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶，其过度活性与抑郁症、双相情感障碍及神经退行性疾病相关。乙酰金雀花碱可抑制GSK3B活性（IC₅₀约1-5 μM），导致β-连环蛋白积累，进而激活Wnt信号通路，促进神经发生和突触形成。GSK3B抑制也是锂盐和某些新型抗抑郁药（如氯胺酮）的共同作用机制。

神经递质受体调节

1. HTR1A（5-HT1A受体）部分激动：乙酰金雀花碱对5-HT1A受体具有中等亲和力（Ki约50-100 nM），并表现出部分激动活性。5-HT1A受体是抗抑郁治疗的重要靶点，其突触前自身受体激活可抑制5-HT释放（负反馈），而突触后受体激活则促进神经可塑性。部分激动剂（如丁螺环酮）可平衡这种双重作用，产生抗焦虑和抗抑郁效应。

2. GABRA1（GABAA受体α1亚基）正向调节：乙酰金雀花碱可增强GABA对GABAA受体的反应，表现为正变构调节作用。GABA能系统功能低下与抑郁症的焦虑症状和睡眠障碍密切相关。通过增强GABA能传递，乙酰金雀花碱可能产生抗焦虑和镇静作用，改善抑郁症的共病症状。

多靶点协同机制

乙酰金雀花碱的多靶点作用模式可概括为“三重调控”：
- 快速起效机制：通过MAO抑制和SLC6A4抑制，快速提高突触间隙单胺水平，产生即时情绪改善效应。
- 持久疗效机制：通过BDNF/CREB通路上调和GSK3B抑制，促进神经可塑性和神经发生，产生持久的抗抑郁效应。
- 症状谱覆盖机制：通过HTR1A部分激动和GABRA1正向调节，改善焦虑、失眠和认知功能障碍等共病症状。

这种多靶点协同作用模式可能解释为何乙酰金雀花碱在动物模型中表现出起效快、疗效全面且副作用低的特性。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算预测和初步实验数据，乙酰金雀花碱的成药性特征如下：

1. 类药性（Lipinski规则）：分子量232.28（<500），LogP -0.0674（<5），氢键供体数1（<5），氢键受体数3（<10），完全符合Lipinski五规则，提示其具有良好的口服生物利用度潜力。

2. 中枢神经系统药物特性：TPSA 42.31 Ų（<70 Ų），LogP适中，无P-糖蛋白底物特征，预测具有高血脑屏障穿透性。这些特性符合CNS药物的理想参数范围。

3. 安全性参数：hERG抑制阴性，Ames试验阴性，提示心脏毒性和遗传毒性风险较低。此外，作为天然生物碱，其代谢产物通常具有较好的安全性特征。

药代动力学特征

目前关于乙酰金雀花碱的系统药代动力学研究尚不充分，但基于结构类似物金雀花碱的数据可进行合理推测：

1. 吸收：口服给药后，乙酰金雀花碱预计在胃肠道快速吸收，生物利用度可能高于金雀花碱（约30-40%），因为N-乙酰化降低了首过代谢。达峰时间（Tmax）约为1-2小时。

2. 分布：由于高血脑屏障穿透性，乙酰金雀花碱在脑组织中的分布浓度可能达到血浆浓度的50-80%，这对其CNS活性至关重要。表观分布容积（Vd）预计在1-3 L/kg，提示组织分布广泛。

3. 代谢：主要代谢途径包括：
- 去乙酰化：在肝脏和血浆酯酶作用下，水解为金雀花碱，后者进一步代谢为N-氧化物和羟基化产物。
- 氧化代谢：CYP450酶系（特别是CYP2D6和CYP3A4）可能参与其氧化代谢，生成多种羟基化代谢物。
- 结合反应：代谢物可能通过葡萄糖醛酸化和硫酸化途径排泄。

4. 排泄：主要经肾脏排泄，原型药物和代谢物的肾清除率较高。半衰期（t₁/₂）预计为4-8小时，支持每日2-3次给药方案。

安全性评价

1. 急性毒性：小鼠腹腔注射的LD₅₀约为100-200 mg/kg，口服LD₅₀更高（>500 mg/kg），治疗指数（TI）约为20-40，安全性窗口较宽。

2. 亚慢性毒性：在为期28天的大鼠重复给药毒性实验中，5-20 mg/kg/d剂量下未观察到明显毒性反应，包括体重变化、血液学指标、肝肾功能及组织病理学改变。

3. 特殊毒性：
- 心脏毒性：hERG抑制阴性，心电图监测未发现QT间期延长。
- 神经毒性：高剂量（>50 mg/kg）可能引起短暂性震颤和流涎，但可自行恢复。
- 遗传毒性：Ames试验、微核试验和染色体畸变试验均为阴性。

临床应用前景与展望

作为抗抑郁药物的开发潜力

乙酰金雀花碱的多靶点作用模式使其在抗抑郁治疗中具有以下独特优势：

1. 快速起效：传统SSRIs需要2-4周才能发挥临床疗效，而乙酰金雀花碱通过MAO抑制和单胺再摄取抑制的双重机制，可能在数天内产生情绪改善效应，这对于伴有自杀风险的严重抑郁症患者尤为重要。

2. 全面症状覆盖：抑郁症常伴有焦虑、失眠、认知障碍和躯体症状。乙酰金雀花碱通过GABAA受体调节和HTR1A部分激动作用，可同时改善这些共病症状，实现“一药多效”。

3. 低副作用潜力：与SSRIs相比，乙酰金雀花碱的5-HT再摄取抑制作用较弱，可能避免性功能障碍、体重增加和情感迟钝等常见副作用。同时，其非选择性MAO抑制作用虽然存在酪胺反应风险，但通过合理饮食控制可有效管理。

4. 神经保护作用：通过BDNF上调和GSK3B抑制，乙酰金雀花碱可能具有疾病修饰作用，延缓或逆转抑郁症相关的神经退行性改变，这为长期治疗提供了新思路。

适应症拓展

除抑郁症外，乙酰金雀花碱在以下精神疾病中可能具有治疗潜力：

1. 双相情感障碍：GSK3B抑制是锂盐和某些抗惊厥药（如丙戊酸）的共同作用机制，乙酰金雀花碱可能具有心境稳定作用，尤其适用于双相抑郁发作。

2. 焦虑障碍：通过GABAA受体正向调节和5-HT1A受体部分激动，乙酰金雀花碱可能对广泛性焦虑症、社交焦虑症和惊恐障碍有效。

3. 神经退行性疾病：BDNF/TrkB信号通路激活和GSK3B抑制使其在阿尔茨海默病和帕金森病中具有神经保护潜力，可能延缓疾病进展。

4. 戒烟辅助治疗：作为金雀花碱的衍生物，乙酰金雀花碱可能保留部分烟碱受体活性，同时具有抗抑郁作用，适用于伴有抑郁症状的戒烟人群。

挑战与未来方向

尽管前景广阔，乙酰金雀花碱的临床开发仍面临以下挑战：

1. 药代动力学优化：半衰期较短（预计4-8小时）可能需每日多次给药，影响患者依从性。开发缓释制剂或前药可能是解决方案。

2. 酪胺反应风险：作为MAO抑制剂，存在与富含酪胺食物（如奶酪、红酒）相互作用导致高血压危象的风险。需要进一步评估其MAO抑制的可逆性和选择性，以降低风险。

3. 临床验证：目前所有数据均来自临床前研究，尚需开展I-III期临床试验验证其人体疗效和安全性。特别是需要确定最佳剂量、给药方案及长期用药的安全性。

4. 结构优化：基于乙酰金雀花碱的母核，可设计合成一系列衍生物，通过构效关系（SAR）研究，寻找活性更强、选择性更高、安全性更好的候选化合物。

结语

乙酰金雀花碱作为一种天然喹诺里西啶类生物碱，以其独特的化学结构和多靶点药理活性，为抗抑郁药物研发提供了新的先导化合物。其作用机制涵盖单胺能系统调控、神经营养信号激活、神经递质受体调节等多个层面，展现出快速起效、全面症状覆盖和良好安全性的潜力。成药性评价表明，该化合物符合CNS药物的理想参数，具有高血脑屏障穿透性和低毒性风险。

然而，从天然产物到临床药物仍是一条漫长而充满挑战的道路。未来的研究应聚焦于：深入阐明其分子机制，特别是多靶点协同作用的网络药理学基础；优化药代动力学特性，提高生物利用度和延长半衰期；开展系统的毒理学评价，特别是心血管和神经毒性；以及推进临床转化研究，验证其在抑郁症患者中的疗效和安全性。

乙酰金雀花碱的研究不仅为抑郁症治疗提供了新的候选药物，也为天然产物源CNS药物的开发提供了成功范例。随着对抑郁症病理机制认识的不断深入和药物研发技术的持续进步，这一古老生物碱有望焕发新的生命力，为全球数以亿计的抑郁症患者带来新的治疗希望。